Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью Российский патент 2019 года по МПК C07D417/12 C07D417/14 A61K31/427 A61P31/10 

Область техники

Изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается новых химических соединений, характеризующихся высокой противогрибковой активностью, которые, в частности, могут использоваться для профилактики и лечения инфекционных заболеваний у субъекта, в частности заболеваний, вызванных кандидозными и филоментозными патогенами.

Уровень техники

Недостаточная эффективность современной противомикробной терапии обусловлена в значительной степени развитием резистентности у возбудителей к имеющимся лекарственным препаратам. Именно поэтому во всем мире проводится интенсивный поиск и разработка новых эффективных лекарственных соединений. Несмотря на все усилия, современный арсенал медицинских средств недостаточен и не позволяет проводить эффективное лечение многих заболеваний, в том числе грибковых инфекций. Имеющиеся в настоящее время противогрибковые препараты - полиены и азолы, влияющие на главный компонент мембраны грибов - эргостерол, не обеспечивают должной избирательности действия. Они весьма токсичны, более того, многие штаммы возбудителей приобретают резистентность к препаратам группы азолов.

Из уровня техники известны соединения, имеющие тиазолидиндионовый фрагмент и характеризующиеся противогрибковой активностью US7105554, WO2002022612 WO2002022612, Thiazolidine and benzylidene thiazolidinedione inhibitors of mannosyltransferease as antifungal agents // Expert Opinion Ther.pat., Patent evaluation, 2002, 12,8, 1285-7. В данных документах описаны замещенные производные 5-бензилиден-2,4-тиазолидин-3 уксусной кислоты в качестве антимикотических средств, активных в отношении многих патогенных грибов. Из уровня техники известны также производные азола, характеризующиеся противогрибковой активностью WO2005006860. Помимо этого описаны способы получения и противогрибковая активность ацильных производных азолов – широко известной группы противогрибковых средств, и, в частности, соединений, полученных путем ацилирования азольных гетероциклов по атому кислорода спиртовой части молекулы (Y.Wahbi et al. Aliphatic ethers and esters of 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(lH-imidazolyl)ethanol: study of antifungal activity against yeasts and hydrophobic character// Eur.J.Med.Chem, 1994, 29, 701-6.; D. De Vita et al. Synthesis and antifungal activity of a new series of 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-phenylethanol derivatives // Eur.J.Med.Chem., 2012, 49, 334-342). Однако, как уже упоминалось выше, основным недостатком препаратов, на основе производных азолов, является растущая резистентность, что может свести на нет все прилагаемые усилия по лечению. Проблема еще усугубляется тем, что развивается перекрестная устойчивость ко всем используемым препаратам азольной группы (J.E.Parker. Resistance to antifungals that target CYP51 // J.Chem.Biol, 2014).

Поэтому сохраняется высокая необходимость в разработке новых эффективных средств против инфекционных заболеваний, в частности противогрибковых средств, для терапии широкого спектра заболеваний, в частности, вызванных грибковыми инфекциями.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых эффективных противомикробных средств, перспективных для применения в клинической практике для терапии и/или профилактики инфекционных заболеваний, в частности для терапии заболеваний, вызванных грибковой инфекцией.

Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих высокой противомикробной активностью, пониженной токсичностью и перспективных для применения в терапии инфекционных заболеваний у субъекта, в частности заболеваний, вызванных грибковыми инфекциями, например, вызванных кандидозными и филаментозными патогенами, в частности для лечения дерматофитии, поверхностного микоза, кандидоза кожи и ногтей, вагинального кандидоза, кандидозного стоматита, эндокардита и других заболеваний человека и животных. Соединения по изобретению используемые с профилактическими целями могут также снижать риск развития серьезных кандидозных инфекций у людей с ослабленным иммунитетом в результате терапии (например, химиотерапии), трансплантации органов или у людей с инфекционными заболеваниями, вызванными другими патогенами (в частности, ВИЧ). Кроме того, соединения по изобретению характеризуются высокой противомикробной активностью в отношении резистентных штаммов грибов.

Активность заявляемых соединений исследована на культурах микробных клеток. Соединения по изобретению в отношении Candida parapsilosis ATCC 22019 во много раз превосходят активность Флуконазола и Амфотерицина В, не уступают или превосходят активность Кетоконазола (например, соединения 9, 10, 11). В отношении С.albicans АТСС 24433 соединения по изобретению (в частности, соединение 24, 29, 41) продемонстрировали преимущества по сравнению с кетоконазолом. В отношении гриба А.niger соединения по изобретению, в частности, соединения 9, 14, 41 были активнее Кетоконазола, и были сопоставимы по активности с Амфотерицином В. Кроме того, соединения по изобретению, в отличие от флуконазола, подавляют рост филаментозных грибов M.canis B-200 и Т.rubrum 2002 и проявляют активность в отношении резистентных к Флуконазолу патогенов. Отмечается высокая активность в отношении Cryptococcus neoformans, превышающая для соединений по изобретению, в частности для соединений 8, 9, 17, 37 активность кетоконазола, флуконазола и итраконазола. Указанные виды патогенных грибов вызывают различные поражения как внутренних органов и слизистых поверхностей, так и наружных покровов кожи и ее придатков. Выявлена высокая антикандидозная активность в отношении как к типичным грибам Candida albinans, так и устойчивым к Флуконазолу штаммов микроорганизмов Candida non-albicans.

Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединений общей формулы (I):

формула (I),

или его стереоизомера или энантиомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где

Z выбирается независимо и представляет собой фрагмент, выбранный из:

, , ,, , ;

причем звездочкой указано место присоединения;

X выбирается независимо и представляет собой O или S;

R¹ выбирается независимо и представляет собой водород или фрагмент, представляющий собой:

, необязательно содержащий 1-3 заместителя R’, который выбираются независимо и представляют собой -С_1-7-алкил, -О-С_1-7-алкил, галоген, -ОН, -С_5-7-циклоалкил, -С_5-7-гетероциклил, содержащий 1-2 атома N, необязательно содержащий заместитель, выбранный из -С_1-7-алкила, -О-С_1-7-алкила, галогена, -ОН;

причем звездочкой указано место присоединения заместителя;

R² выбирается независимо и представляет собой H, -С_1-7-алкил, фенил;

указанный фрагмент R² необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, представляющим собой галоген, -С_1-7-алкил, -C_2-7-алкенил, -О-С_1-7-алкил, -О-C_2-7-алкенил, –C_1-7-алкил-ОН, -C_2-7-алкенил-ОН;

R³ выбирается независимо и представляет собой галоген;

R⁴ выбирается независимо и представляет собой галоген;

n принимают значения от 0 до 3.

Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:

R³ выбирается независимо и представляет собой хлор или фтор;

R⁴ выбирается независимо и представляет собой хлор или фтор.

В частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляющие интерес, могут быть выбраны из следующих соединений общей формулы (I):

2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(3-карбоксиметил-1,3-тиaзолидин-2,4-дион)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ол;

3-(1-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)propyl)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил) тиaзолидин-2,4-дион;

3-(1-2,4- дихлорфенил)-2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-oксиэтил) тиaзолидин-2,4-дион;

2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(3-карбоксиметил-2-тио-1,3-тиaзолидин-4-он)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ол;

2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-(3-карбоксиметил-2-тио-1,3-тиaзолидин-4-он)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ол;

3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)тиазолидин-2,4-дион;

3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2,4-дихлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенилl)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенилl)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-метоксибензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенилl)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-этилбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенилl)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-изопропил-бензилиден)- 3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенилl)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-трет-бутилбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенилl)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(2,4-дихлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенилl)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-тио-1,3-тиазолидин-4-он;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-тио-1,3-тиазолидин-4-он;

3-(2-(4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-тиразол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-метоксибензилиден)-2-тио-1,3-тиазолидин-4-он;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(1-(4-(2-(2,4-дифторфенил-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил) тиазолидин -2,4-дион;

5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил) тиазолидин -2,4-дион;

3-(1-(2,4-дихлорфенил)-2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-фторбензилиден) тиазолидин -2,4-дион;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-(4-метоксибензилиден) тиазолидин -2,4-дион;

5-(2,4-дихлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил) тиазолидин -2,4-дион;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил) тиазолидин -2,4-дион;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил) тиазолидин -2,4-дион;

3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-5-(4-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2,4-дихлорбензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил) тиазолидин-2,4-дион;

5-(3,5-дихлор-2-гидроксибензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил) тиазолидин-2,4-дион;

5-(3,5-дихлорхлор-2-гидроксибензилиден)-3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2,4-дихлорбензилиден)-3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенилl)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион;

3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)-5-(4-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;

N-циклопропил-2-(5-(2,4-дихлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) ацетамид;

N-циклопропил-2-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) ацетамид;

N-циклопропил-2-(5-(4-фторбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) ацетамид;

2-(5-(2,4-дихлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-пропилацетамид;

2-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-пропилацетамид;

2-(5-(4-фторбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-пропилацетамид.

Настоящее изобретение относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, в качестве противомикробного лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, в качестве противогрибкового лекарственного средства.

Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для лечения и/или предотвращения инфекционных заболеваний, в частности вызванных грибковой инфекцией у субъекта. В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека или животных.

Соединения по изобретению проявляют высокую противогрибковую активность, в частности, в отношении грибов рода Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum, Trichophyton и Epidermophyton. Соединения по изобретению проявляют высокую противогрибковую активность, в частности, в отношении грибов видов Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Cryptococcus neoformans , Microsporum canis, Trichophyton rubrum и/или Epidermophyton floccosum.

Изобретение также относится к применению соединений по изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний микробной этиологии. В частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано грибковой инфекцией. В частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание представляет собой заболевание кожи, ногтей или внутренних органов, в частности таких как дерматофития, поверхностный микоз, кандидоз кожи и/или ногтей, вагинальный кандидоз, кандидозный стоматит, эндокардит и других заболеваний человека или животных.

Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения инфекционных заболеваний микробной этиологии, включающие терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения, являющегося предметом изобретения, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах воплощения изобретения вспомогательное вещество может представлять собой носитель, наполнитель и/или растворитель.

В некоторых вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание микробной этиологии вызвано грибковой инфекцией.

В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грибом рода Candida spp, Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum, Trichophyton и/или Epidermophyton. В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грибом вида Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton rubrum или Epidermophyton floccosum.

В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предотвращения заболевания, которое представляет собой заболевание кожи, ногтей или внутренних органов, в частности дерматофития, поверхностный микоз, кандидоз кожи и/или ногтей, вагинальный кандидоз, кандидозный стоматит, эндокардит и других заболеваний человека или животных.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, включающему введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими агентами) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в лечении и/или профилактики таких заболеваний. Термин «введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства, или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, хорошо известные специалистам.

Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I).

Подробное раскрытие изобретения

Определения (термины)

Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.

В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».

Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть, С_1-7 подразумевает от одного до семи атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил.

Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40° C в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.

Если не указано иначе, приведенные в материалах заявки структуры соединений также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%; более предпочтительно, >95% мольной чистоты), так же, как и смесь таких изомеров.

Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например, путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.

Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.

Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.

Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно меченые соединения по настоящему изобретению, в которых один или несколько атомов замещен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²H и ³H, углерода, такие как ¹¹C, ¹³C и ¹⁴C, хлора, такие как ³⁶CI, фтора, такие как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O, фософора, такие как ³²P, и серы, такие как ³⁵S.

Некоторые изотопно меченые соединения формулы (I), например, те, которые включают радиоактивный изотоп, используют в исследованиях распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. В частности, с этой целью используют радиоактивные изотопы, такие как тритий, то есть ³H, и углерод-14, то есть ¹⁴C, ввиду легкости их введения и доступности средств их обнаружения.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, может обеспечить определенные терапевтические эффекты, обусловленные метаболической стабильностью, например, увеличением периода полувыведения in vivo или снижением норм дозирования, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях.

Изотопно меченые соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах способов синтеза, при использовании соответствующих изотопно меченых реагентов вместо немеченого ранее применяемого реагента.

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D₂O, d6-ацетон, d6-ДМСО.

Термин "микроб", в том числе в составе сложных слов (например, антимикробный, противомикробный), в данном документе включает, например, бактерии, грибы, дрожжи и простейших.

Осуществление изобретения

Обзор методов получения соединений изобретения

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций.

Общий способ получения гибридных амидных производных тиазолидин-4-она и триазола

Получение гибридных амидных производных тиазолидин-4-она и триазола осуществляют ацилированием пиперазинильного производного триазола хлорангидридом соответствующей 3-замещенной карбоновой кислоты тиазолидин-4-она в среде органического растворителя и присутствия триэтиламина в качестве акцептора галогеноводорода.

Схема 1. Схема общего способа получения гибридных амидных производных тиазолидин-4-она и триазола, где Hal - галоген

1. Пример получения 2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(3-карбоксиметил-1,3-тиaзолидин-2,4-дион)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ола (1).

2-(2,4-Дифторофенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ол гидрохлорид (300 мг, 0.83 ммоль, 1 экв) суспендировали в хлористом метилене (10 мл), затем добавили триэтиламин (253 мг, 2.50 ммоль, 3 экв). Реакционную массу охладили баней со льдом, затем по каплям добавили раствор хлорангидрида тиазолидин-2,4-дион уксусной кислоты в хлористом метилене (194 мг, 1 ммоль, 1.2 экв). По окончании прибавления хлорангидрида производили контроль рН смеси, он должен быть не меньше 8. Реакционную массу постепенно нагрели до комнатной температуры и перемешивали ночь при комнатной температуре. Затем промывали насыщенным раствором лимонной кислоты до кислой реакции, отделяли органический слой, сушили над сульфатом натрия и отгоняли хлористый метилен на роторном испарителе. Полученный остаток растворили в хлористом метилене и очистили вещество хроматографией на силикагеле, система хлористый метилен – 3%-ный раствор метанола в метилене. Выход 52 % (210 мг), в виде кристаллической темно-коричневой пены.C₂₀H₂₂F₂N₆O₄S. m/z 480,48. Данные ЯМР и LCMS, подтверждающие структуру соединения, приведены в таблице 1

Схема 2. Схема синтеза 2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(3-карбоксиметил-1,3-тиaзолидин-2,4-дион)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ола.

Получение 3-(1-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил) тиaзолидин-2,4-диона (2) .

Получено аналогично (1) из хлорангидрида тиазолидин-2,4-дион 3-пропионовой кислоты. Физико-химические характеристики приведены в таблице 1.

Получение 3-(1-(2,4- дихлорфенил )-2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-oксоэтил)тиaзолидин-2,4-дион (3)

Получено аналогично (1) из хлорангидрида тиазолидин-2,4-дион 3-(2,4-дихлорфенил) уксусной кислоты. Физико-химические характеристики приведены в таблице 1.

1. Пример получения 2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(3-карбоксибутил-1,3-тиaзолидин-2,4-дион)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ола (6).

Гидрохлорид 2-(2,4-дифторфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ола (1 г, 2.78 ммоль, 1 экв) суспендируют в хлористом метилене (30 мл), затем добавляют триэтиламин (844 мг, 8.34 ммоль, 3 экв). Реакционную массу охлаждают льдом, затем при перемешивании прикапывают раствор хлорангидрида (739 мг, 3.34 ммоль, 1.2 экв) в хлористом метилене (30 мл). По окончании прибавления раствора хлорангидрида охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную массу упаривают на роторном растворителе наполовину и промывают насыщенным водным раствором лимонной кислоты до кислой реакции. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и наносят на силикагель. Полученное вещество выделяют посредством флеш-хроматографии на силикагеле, система для элюирования хлористый метилен – 5%-ный раствор метанола в хлористом метилене. В результат выделяют бледно-желтое масло, 970 мг, выход 69%.C₂₂H₂₆F₂N₆O₄S, m/z 508,54.

Данные, подтверждающие структуру соединения, ЯМР и LCMS приведены в таблице 1.

Схема 4. Схема получения 2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(3-карбоксибутил-1,3-тиaзолидин-2,4-дион)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ол.

Аналогичным образом получен 2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(3-карбоксипентил-1,3-тиaзолидин-2,4-дион)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ол (7). Физико-химические характеристики приведены в таблице 1.

2. Пример получения 2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(3-карбоксиметил-2-тио-1,3-тиaзолидин-4-он)пиперазин-3-(1 Н -1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ола (4) .

В хлористом метилене (3 мл) суспендировали роданин-3-уксусную кислоту (80 мг, 0.42 ммоль, 1 экв) и гидрохлорид 2,4-дифторфенил производного триазола (181 мг, 0.50 ммоль, 1,2 экв), затем добавили рассчитанное количество триэтиламина (169 мг, 1.67 ммоль, 4 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут, затем добавили TBTU (161 мг, 0.50 ммоль, 1.2 экв). После рН-контроля (рН должен быть не менее 8) реакционную массу перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Затем органический слой промыли водой, хлористый метилен отделили и высушили над сульфатом натрия. Хлористый метилен упарили на роторном испарителе. Полученное вещество выделяли посредством флеш-хроматографии на силикагеле (система для элюирования этилацетат:гексан 3:1). Получено 41 мг целевого вещества в виде сухой пены, выход 20%. C₂₀H₂₂F₂N₆O₃S₂. m/z 496,55. Данные, подтверждающие структуру, ЯМР и LCMS-спектроскопии приведены в таблице 1.

Схема 3. Схема получения 2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(3-карбоксиметил-2-тио-1,3-тиaзолидин-4-он)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ола.

Аналогичным образом из 2,4-дихлорфенил производного триазола получен 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-(3-карбоксиметил-2-тио-1,3-тиaзолидин-4-он)пиперазин-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ол (5). Физико-химические характеристики этого соединения приведены в таблице 1.

Таблица 1. Физико-химические характеристики гибридных пиперазинил амидных производных тиазолидин-4-она и триазола по изобретению, включая данные, подтверждающие структуру соединений.

Общие способы получения гибридных 5-арилиден амидных производных тиазолидин-4-она и триазола

Вариант А. Получение гибридных 5-арилиден пиперазинил амидных производных тиазолидин-4-она и триазола осуществляют ацилированием пиперазинильного производного триазола хлорангидридом соответствующей 3-замещенной карбоновой кислоты тиазолидин-4-она в среде органического растворителя и присутствия триэтиламина в качестве акцептора галогеноводорода.

Схема 6. Общая схема получения гибридных 5-арилиден амидных производных тиазолидин-4-она и триазола способом согласно варианту А, где Hal – галоген.

Вариант Б.

Получение гибридных 5-арилиден пиперазинил амидных производных тиазолидин-4-она и триазола осуществляют конденсацией 3-пиперазинил амидного производного тиазолидин-4-она и соответствующего галоидного триазолоксирана в среде органического растворителя, в присутствие триэтиламина в качестве акцептора галогеноводорода.

Схема 7. Общая схема получения гибридных 5-арилиден пиперазинил амидных производных тиазолидин-4-она и триазола способом согласно варианту Б, где Hal – галоген.

Вариант В.

Получение гибридных 5-арилиден пиперазинил амидных производных тиазолидин-4-она и триазола осуществляют конденсацией 3-замещенного тиазолидин-4-она по Кневенагелю с ароматическими альдегидами в среде этанола и присутствии пиперидина в качестве катализатора реакции.

Схема 8. Общая схема получения гибридных 5-арилиден пиперазинил амидных производных тиазолидин-4-она и триазола способом согласно варианту В, где Hal – галоген.

Вариант Г.

Получение гибридных 5-арилиден пиперазинил амидных производных тиазолидин-4-она и триазола осуществляют алкилированием калиевой соли 5-замещенного тиазолидин-4-она 3-хлоро-1-(4-(2-(2,4-Hal-фенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)пропан-1-оном в диметилформамиде в присутствии иодида калия.

Схема 9. Общая схема получения гибридных 5-арилиден пиперазинил амидных производных тиазолидин-4-она и триазола способом согласно варианту Г, где Hal – галоген.

Пример получения 3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1 H -1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(2,4-дихлорбензилиден)-тиазолидин-2,4-диона (8), вариант А:

Хлорангидрид 5-(2,4-дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион-3-уксусной кислоты (108 мг, 1 экв.) добавляется при охлаждении на ледяной бане к смеси гидрохлорида замещённого спиртового пиперазина (111 мг, 1 экв.) и триэтиламина (95 мкл, 2.2 экв.) в 1 мл безводного (< 0.01 %) хлористого метилена. На следующий день реакционная масса разбавляется водой, органическая фаза отделяется, промывается водой, сушится над Na₂SO₄ и упаривается. Продукт получен в виде смеси диастереомеров. Выход 132 мг (67%). C₂₇H₂₅ClF₂N₆O₄S, m/z 603.05. Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получены соединения: 5-(4-метоксибензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион (10),

5-(4-этилбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион (11),

5-(4-изопропил-бензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенилl)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион (12),

5-(4-трет-бутилбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион (13)

3. Пример получения 3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1 H -1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-метоксибензилиден)-тиазолидин-2,4-диона (9), вариант Б

Смесь оксирана (386 мг, 1.216 ммоль,1 экв), 5-(4-хлорбензилиден)замещенного амида пиперазинил тиазолидин-2,4-диона в виде гидрохлорида (489 мг, 1.216 моль, 1 экв.) и триэтиламина (185 мг, 1.823 ммоль, 1.5 экв.) кипятится в этаноле ночь. Этанол упаривается, остаток растворяется в хлористом метилене и промывается водным раствором лимонной кислоты до кислой реакции, потом водой. Органическая фаза высушивается над Na₂SO₄ и упаривается. Остаток растворяется в хлористом метилене и вещество очищают посредством флеш-хроматографии на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен – 3%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход целевого вещества 25% (180 г), белый порошок. C₂₇H₂₅ClF₂N₆O₄S, m/z 603,05. Строение целевого соединения подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

3. Пример получения 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1 H -1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-тио-тиазолидин-4-она (14), вариант В :

К раствору производного (2,4-дифторфенил)триазол амида роданин-3-уксусной кислоты (380 мг, 0.77 ммоль, 1 экв) в 5 мл этанола прибавили 4-хлорбензальдегид (118 мг, 0.84 ммоль, 1.1 экв), пиперидин (13 мг, 0.14 ммоль, 0.2 экв) и кипятили 16 часов. Реакционную массу остудили, упарили на роторном испарителе и остаток растворили в хлористом метилене. Полученное вещество очищали посредством флеш-хроматографии на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен – 4%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Получено 98 мг целевого вещества в виде сухой пены, выход 21%. C₂₇H₂₅F₂ClN₆O₃S₂, m/z 619,12.

Строение целевого соединения подтверждено совокупностью данных ЯМР-спектрометрии и метода LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичный образом из подходящих исходных реагентов получены 5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил) -2-тио-тиазолидин-4-он (15), 3-(2-(4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-тиразол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-метоксибензилиден)-2-тио-1,3-тиазолидин-4-он (16). Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

4. Пример получения 5-(4-хлорбензилиден)-3-(1-(4-(2-(2,4-дифторфенил-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил) тиазолидин -2,4-дион (17), вариант А

К суспензии гидрохлорида пиперазина (190 мг, 0.53 ммоль, 1 экв) в хлористом метилене (2 мл) прибавили рассчитанное количество триэтиламина (160 мг, 1.58 ммоль, 3 экв), затем полученный раствор охладили в бане со льдом. К реакционной массе при охлаждении по каплям прибавили раствор хлорангидрида 2-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазалидин-3-ил)пропановой кислоты (209 мг, 0.63 ммоль, 1.2 экв) в хлористом метилене (2 мл). После прибавления хлорангидрида рН реакционной массы должен быть не меньше 8. Полученный раствор перемешивали 16 часов при комнатной температуре, затем промыли водным раствором лимонной кислоты до кислой реакции, метиленовый слой отделили, промыли водой, снова отделили. Хлористый метилен высушили над сульфатом натрия, растворители упарили на роторном испарителе. Полученный остаток растворили в хлористом метилене и очищали целевое соединение посредством флеш-хроматографии на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен – 3%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Выход целевого соединения 71% (231 мг).C₂₈H₂₇ClF₂N₆O₄S, m/z 617,08.

Аналогично из подходящих исходных реагентов получено соединение 5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)тиазолидин-2,4-диона (18), вариант А.

5. Пример получения 3-(1-(2,4-дихлорфенил)-2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (19), вариант А.

Хлорангидрид (550 мг, 1 экв.) добавляется при охлаждении на ледяной бане к смеси пиперазина гидрохлорида (445 мг, 1 экв.) и триэтиламина (207 мкл, 1.2 экв.) в 10 мл хлористого метилена. На следующий день реакционная смесь разбавляется водой, органическая фаза отделяется, сушится над сульфатом натрия и наносится на подушку силикагеля. Очистка целевого соединения проводится с этилацетатом в качестве элюента. Продукт получен в виде смеси диастереоизомеров. Выход 304 мг (33%). C₃₃H₂₇Cl₂F₃N₆O₄S, m/z 731,59. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

6. Пример получения 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (20), вариант Г .

Калиевую соль 5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (220 мг, 0.8 ммоль, 1 экв) суспендируют в ДМФА (4 мл), затем добавляют рассчитанные количества алкилирующего агента 2-(2,4-дифторфенил)-4-(3-хлорэтилкарбонилпиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ола (322 мг, 0.8 ммоль, 1 экв) и иодида калия (134 мг, 0.8 ммоль, 1 экв). Полученную суспензию выдерживают в колбе в течении 12 часов при 80^оС. Затем реакционную массу разбавляют водой (20 мл) и трижды экстрагируют этилацетатом (3×3 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают этилацетат на роторном испарителе. Полученный остаток растворяют в хлористом метилене, и очищают вещество на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен – 5%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Получено 42 мг вещества в виде светло-желтой пены, выход 8.55 %. C₂₉H₃₀F₂N₆O₅S. m/z 612,66. Строение целевого соединения подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-(2,4-дихлорбензилиден) тиазолидин-2,4-дион (21). Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропилl)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин—2,4-дион (22). Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

7. Пример получения 5-(2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1 H -1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)тиазолидин-2,4-диона (23), вариант В.

К раствору замещенного тиазолидин-2,4-диона (166 мг, 0.33 ммоль, 1 экв) в 3 мл этанола прибавили 2-хлоро-6-(4-метилпиперазин)бензальдегид (86 мг, 0.36 ммоль, 1.1 экв), пиперидин (6 мг, 0.07 ммоль, 0.2 экв) и кипятили 16 часов. Реакционную массу остудили, упарили на роторном испарителе и остаток растворили в хлористом метилене. Полученное вещество выделяли посредством флеш-хроматографии на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен – 15%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Получено 109 мг вещества в виде сухой пены, выход 46%.C₃₄H₃₉ClF₂N₈O₄S, m/z 729,25.

Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксопентил)-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (24). Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксибутил)-5-(4-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-диона ( 25).Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксопентил)-5-(2,4-дихлорбензилиден) тиазолидин-2,4-дион (26).Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)тиазолидин-2,4-диона (27). Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

8. Пример получения 3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1 H -1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (28), вариант В.

К раствору замещенного тиазолидин-2,4-диона (176 мг, 0.34 ммоль, 1 экв) в 3 мл этанола прибавили 3,5-дихлорсалициловый альдегид (71 мг, 0.37 ммоль, 1.1 экв), пиперидин (6 мг, 0.07 ммоль, 0.2 экв) и кипятили 16 часов. Реакционную массу остудили, упарили на роторном испарителе и остаток растворили в хлористом метилене. Полученное вещество очищали посредством флеш-хроматографии на силикагеле (система для элюирования хлористый метилен – 15%-ный раствор метанола в хлористом метилене). Получено 131 мг целевого вещества в виде сухой пены. Выход целевого соединения 55.92%. C₃₀H₃₀Cl₂F₂N₆O₅S, m/z 695,58. Строение целевого соединения подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)-5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-дион (29). Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксопентил)-5-(2,4-дихлорбензилиден) тиазолидин-2,4-дион (30).Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 5-(2-хлор-6-(4-метилпиперазил-1-ил)бензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион (31). Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен 3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)-5-(4-фторбензилиден) тиазолидин-2,4-дион (32). Строение подтверждено методом ЯМР- спектроскопии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2

2. Пример получение N-циклопропил-2-(5-(2,4-дихлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) ацетамид (33)

Хлорангидрид 5-(2,4-дихлорбензилиден)-2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)уксусной кислоты (249 мг, 1 экв.) добавляется при охлаждении на ледяной бане к смеси 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-циклопропиламино-2-пропанола (209 мг, 1 экв.) и триэтиламина (119 мкл, 1.2 экв.) в 8 мл безводного ацетонитрила. На следующий день растворитель упаривается, кристаллический остаток растирается с водой, отфильтровывается и промывается водой и эфиром. Выход целевого соединения 234 мг (54%). Строение целевого соединения подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен N-циклопропил-2-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) ацетамид (34). Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен N-циклопропил-2-(5-(4-фторбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) ацетамид (35). Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2

9. Пример получение N-пропил-2-(5-(2,4-дихлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) ацетамид (36)

Хлорангидрид 5-(2,4-дихлорбензилиден)-2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)уксусной кислоты (150 мг, 1 экв.) добавляется при охлаждении на ледяной бане к смеси 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-пропиламино-2-пропанола (127 мг, 1 экв.) и триэтиламина (72 мкл, 1.2 экв.) в 5 мл безводного ацетонитрила. На следующий день растворитель упаривается, остаток распределяется между этилацетатом и водой. Органическая фаза отделяется, упаривается, остаток очищается на силикагеле (система для элюирования 20% гексан в этилацетате). Продукт после упаривания фракций получен в виде сухой пены. Выход целевого соединения 175 мг (67%). Строение целевого соединения подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен N-пропил-2-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) ацетамид (37). Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2.

Аналогичным образом из подходящих исходных реагентов получен N-пропил-2-(5-(4-фторбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил) ацетамид (38). Строение подтверждено методами ЯМР-спектрометрии и методом LC-MS. Физико-химические характеристики приведены в таблице 2

Таблица 2. Физико-химические характеристики гибридных молекул по изобретению, включая данные, подтверждающие структуру соединений.

Примеры получения амидов, содержащих триазольный (1Н-1,2,3-триазол, 39) или пиперидиновый (4-амино-пиперидин, 40, 1-метиламино-пиперидин, 41) фрагменты.

Пример получения 2-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-((1-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)ацетамида (39).

К суспензии 1-(4-(аминометил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (250 мг, 0.75 ммоль, 1 экв) и триэтиламина (226 мг, 2.24 ммоль, 3 экв) в хлористом метилене (4 мл) при охлаждении ледяной баней по каплям прибавили раствор хлорангидрида (283 мг, 0.89 ммоль, 1.2 экв) в хлористом метилене (4 мл). Реакционную массу перемешивали 16 часов при комнатной температуре, затем хлористый метилен промыли лимонной кислотой до кислой реакции. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и очищали флеш-хроматографией на силикагеле (система для элюирования этилацетат:гексан 3:1 – этилацетат – этилацетат : метанол 3:2). Фракции, содержащие целевой продукт, упарили на роторном испарителе, полученное желтоватое кристаллическое вещество промыли этилацетатом (3 мл), отфильтровали и высушили на воздухе. Белые кристаллы, выход целевого соединения 14% (64 мг). C₂₆H₂₁ClF₂N₈O₄S. [M+H]⁺ 616.02.

¹H (DMSO-d₆): 8.77 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.81 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.81 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.25 (m, 2H).

Пример получения 4-(5-(4-хлоробензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(1-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-4-ил)бутанамида (40).

К суспензии гидрохлорида 4-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(пиперидин-4-ил)бутанамида (125 мг, 0.28 ммоль, 1 экв) в этаноле (5 мл) прибавили триэтиламин (114 мг, 1.13 ммоль, 4 экв), затем оксиран метансульфонат (89 мг, 0.28 ммоль, 1 экв). Реакционную массу перемешивали 16 часов при 85 градусах, затем охладили, этанол упарили на роторном испарителе. Полученный остаток залили водой (3 мл), выпавший осадок отфильтровали, высушили на воздухе и почистили хроматографией на силикагеле (система для элюирования этилацетат:гексан 3:1 – этилацетат – этилацетат : метанол 3:2). Выход целевого соединения 31% (57 мг). C₃₀H₃₁ClF₂N₆O₄S. [M+H]⁺ 646.13.

¹H (CDCl₃): 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 6.81 (m, 2H), 6.01 (bs, 1H), 4.53 (dd, 2H, J₁ = 14.57 Hz, J₂ = 29.73 Hz), 3.77 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.46 (m, 1H).

Пример получения 5-(4-хлоробензилиден)-3-(2-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)тиазолидин-2,4-диона (41).

К суспензии дигидрохлорида пиперазина (200 мг, 0.47 ммоль, 1 экв) в хлористом метилене (2 мл) прибавили триэтиламин (191 мг, 1.89 ммоль, 3 экв), затем реакционную массу охладили до 0 градусов на ледяной бане. При охлаждении по каплям прибавили раствор хлорангидрида (164 мг, 0.52 ммоль, 1.1 экв) в дихлорметане (2 мл), затем проконтролировали рН полученной смеси (он должен быть не ниже 8). Реакционную массу перемешивали 16 часов при комнатной температуре, после чего промыли водным раствором лимонной кислоты до кислой реакции. Хлористый метилен отделили, промыли водой и высушили над сульфатом натрия. Полученный остаток почистили хроматографией на силикагеле (система для элюирования этилацетат – этилацетат : метанол 4:1). Выход целевого соединения 60% (177 мг). C₂₉H₂₉ClF₂N₆O₄S. [M+H]⁺ 632.11.

¹H (CDCl₃): 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 6.88 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.53 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.42 (m, 1H).

Примеры методик получения промежуточных соединений

Для получения 3-замещенныех производных тиазолидин-2,4-диона (ТЗД) использовалась методика алкилирования калиевой соли ТЗД различными галоидными алкилами сложных эфиров карбоновых кислот. Калиевую соль получают в спирте с едким калием.

Пример получения калиевой соли тиазолидин-2,4-диона (01).

Тиазолидин-2,4-дион (3.51 г, 0,3 моль, 1 экв) суспендировали в 50 мл этанола, затем добавили раствор гидроксида калия (1.08 г, 0,3 моль, 1 экв) в этаноле (15 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем осадок отфильтровали, промыли этанолом (20 мл) и диэтиловым эфиром (2*30 мл) и перенесли в круглодонную колбу. Вещество высушили на роторном испарителе до постоянной массы. Выход 98% (4,56 г), белый порошок.

Пример получения этил 2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)ацетата (02).

Эквимольные количества калиевой соли ТЗД (4,5 г, 0,28 моль, 1 экв) и алкилирующего агента - этилового эфира бромуксусной кислоты (5.38 г, 0,3 моль, 1 экв) суспендировали в ацетоне и кипятили в течение 16 часов. Полученный осадок бромида калия отфильтровывали, органический слой упарили на роторном испарителе. Остаток в виде масла использовали без дальнейшей очистки. Выход 92% (5,60 г). C₇H₉NO₄S. m/z 203,22. [M+H]⁺ 204,22.

Пример получения 2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)уксусной кислоты (03).

Этиловый эфир уксусной кислоты ТЗД (5.60 г, 27.56 ммоль, 1 экв) растворили в смеси уксусной и соляной кислот в соотношении 3:1 и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Раствор упарили на роторном испарителе и остаток промыли диэтиловым эфиром, а затем отфильтровали. Выход 93% (4,50 г).

C₄H₅NO₄S. m/z 175,16. [M-H]^- 174,16. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 13,23 (1H, s, COOH), 4,32 (2H, s, NCH₂), 4,20 (2H, s, CH₂). По данным ТСХ вещество индивидуальное, использовано далее без дополнительной очистки.

Пример получения 5-(4-метоксибензилиден) тиазолидин-2,4-диона (04).

Тиазолидин-2,4-дион (2.7 г, 23.05 ммоль, 1 экв) суспендировали в 50 мл уксусной кислоты. К полученной реакционной массе прибавили 4-метоксибензальдегид (3.14 г, 23.05 ммоль, 1 экв), затем 40%-ный водный раствор метиламина (1.16 мл, 0.43 г в пересчете на метиламин, 13.83 ммоль, 0.6 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 100 градусах, затем остудили до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровали, дважды промыли водой (2*30 мл), высушили на воздухе и промыли один раз диэтиловым эфиром (40 мл). Выход 89% (4.80 г), светло-желтый порошок. C₁₁H₉NO₃S. m/z 235,26. [M+H]⁺ 236,27. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 12,4 (1H, s, NH) 7,75 (1H, m, CH=C), 7,09 (4H, m, Ph), 3.82 (3H, s, OCH₃).

Пример получения калиевой соли 5-(4-метоксибензилиден) тиазолидин-2,4-диона (05).

5-(4-Метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион (1.5 г, 6.38 ммоль, 1 экв) суспендировали в 30 мл этанола, затем добавили раствор гидроксида калия (0.36 г, 6.38 ммоль, 1 экв) в этаноле (5 мл). Полученную суспензию интенсивно перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем осадок отфильтровали, промыли этанолом (20 мл) и диэтиловым эфиром (2×30 мл) и перенесли в круглодонную колбу. Вещество высушили на роторном испарителе до постоянной массы. Выход 81% (1.42 г), белый порошок.

Пример получения этил 2-(5-(4-метоксибензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)ацетата (06).

К 2,73 г (0,01 моль, 1 экв.) калиевой соли 5-(4-метоксибензилиден) тиазолидин-2,4-диона в 50 мл ДМФА добавили 1,67 г (0,01 моль, 1 экв.) этилового эфира бромуксусной кислоты и выдержали 16 часов при температуре 50 градусов. Полученный раствор охладили и вылили в 200 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, затем промыли 20 мл диэтилового эфира и использовали далее без очистки. Выход 87% (2,79 г). C₁₅H₁₅NO₅S. m/z 321,35. [M+H]⁺ 322,35.

Пример получения 2-(5-(4-метоксибензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)уксусной кислоты (07).

Этиловый эфир 2-(5-(4-метоксибензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)уксусной кислоты (3.70 г, 11.51 ммоль,) растворили в смеси уксусной и соляной кислот в соотношении 3:1 в кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Раствор упарили на роторном испарителе и остаток промыли диэтиловым эфиром, а затем отфильтровали. Выход 95% (3,21 г).

C₁₃H₁₁NO₅S. m/z 293,30. [M-H]^-=292,30. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 13,35 (1H, s, COOH), 7,94 (1H, s, CH=C), 7,61 (2H, d, J=8,7 Hz, 2Ph), 7.11 (2H, d, J=8,7 Hz, 2Ph), 4.39(2H, s, NCH₂), 3.84 (3H, s, OCH₃). По данным ТСХ вещество индивидуальное, использовано далее без дополнительной очистки.

Пример получения хлорангидрида 2-(5-(4-метоксибензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)уксусной кислоты (08).

2-(5-(4-Метоксибензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)уксусную кислоту (4.1 г, 14 ммоль, 1 экв) суспендировали в хлористом тиониле (10 мл, 140 ммоль, 10 экв) при комнатной температуре, затем кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Хлористый тионил упарили на роторном испарителе и остаток использовали для дальнейших синтезов без очистки. Получено светло-желтое масло. Выход 100%. (4,36 г).

Пример получения 5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (09).

Тиазолидин-2,4-дион (3.22 г, 27.49 ммоль, 1 экв) суспендировали в 50 мл уксусной кислоты. К полученной реакционной массе прибавили 4-хлорбензальдегид (3.86 г, 27.49 ммоль, 1 экв), затем 40%-ный водный раствор метиламина (1.38 мл, 0.51 г в пересчете на метиламин, 16.49 ммоль, 0.6 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 100 градусах, затем остудили до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровали, дважды промыли водой (2×30 мл), высушили на воздухе и промыли один раз диэтиловым эфиром (40 мл). Выход 96% (6.32 г), белый порошок. C₁₀H₆ClNO₂S. m/z 239,68. [M+H]⁺=240,68. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 12,7 (1H, s, NH) 7,8 (1H, m, CH=C), 7,6 (4H, m, Ph).

Пример получения калиевой соли 5-(4-хлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (010).

5-(4-Хлоробензилиден)тиазолидин-2,4-дион (5 г, 20.86 ммоль, 1 экв) суспендировали в 80 мл этанола, затем добавили раствор гидроксида калия (1.17 г, 20.86 ммоль, 1 экв) в этаноле (20 мл). Полученную суспензию интенсивно перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем осадок отфильтровали, промыли этанолом (50 мл) и диэтиловым эфиром (2*60 мл) и перенесли в круглодонную колбу. Вещество высушили на роторном испарителе до постоянной массы. Выход 90% (5.23 г), белый порошок.

Пример получения 5-(2,4-дихлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (011).

Тиазолидин-2,4-дион (3.0 г, 25.61 ммоль, 1 экв) суспендировали в 50 мл уксусной кислоты. К полученной реакционной массе прибавили 2,4-дихлорбензальдегид (4.48 г, 25.61 ммоль, 1 экв), затем 40%-ный водный раствор метиламина (1.30 мл, 0.48 г в пересчете на метиламин, 15.37 ммоль, 0.6 экв). Реакционную массу перемешивали ночь при 100 градусах, затем остудили до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровали, дважды промыли водой (2×30 мл), высушили на воздухе и промыли один раз диэтиловым эфиром (40 мл). Выход 81% (5.70 г), светло-желтый порошок. C₁₀H₅Cl₂NO₂S. m/z 274,13. [M+H]⁺=275,13. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 12,65 (1H, s, NH), 7,8 (1H, s, C=CH), 7.71 (1H, m, Ph), 7.61 (1H, m, Ph), 7.55 (1H, m, Ph).

Пример получения калиевой соли 5-(2,4-дихлорбензилиден) тиазолидин-2,4-диона (012).

5-(2,4-Дихлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (1.0 г, 3.65 ммоль, 1 экв) суспендировали в 15 мл этанола, затем добавили раствор гидроксида калия (0.20 г, 3.65 ммоль, 1 экв) в этаноле (3 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем осадок отфильтровали, промыли этанолом (10 мл) и диэтиловым эфиром (2×15 мл) и перенесли в круглодонную колбу. Вещество сушили на роторном испарителе до постоянной массы. Выход 92% (1.05 г), белый порошок.

Пример получения хлорангидрида 2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)уксусной кислоты (013).

2-(2,4-Диоксотиазолидин-3-ил)уксусную кислоту (4.2 г, 0,25 моль, 1 экв) суспендировали в хлористом тиониле (17 мл, 0,25 моль, 10 экв) при комнатной температуре, затем кипятили с обратным холодильником в течении двух часов. Хлористый тионил упарили на роторном испарителе и остаток использовали для дальнейших синтезов без очистки. Получено светло-желтое масло. Выход количественный (4,64 г).

Пример получения этил 2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропаноата (014).

Этил 2-бромопропаноат (6.12 г, 1.05 экв) и калиевая соль тиазолидиндиона (5 г, 1 экв) в 50 мл ацетонитрила перемешиваются ночь при комнатной температуре. Контроль по ТСХ (элюент - дихлорметан). Осадок отфильтровывается, промывается ацетонитрилом, раствор упаривается. Остаток растирается с гексаном с образованием твёрдого вещества, которое отфильтровывается и промывается гексаном. Выход 4.95 г (70%).C₈H₁₁NO₄S. m/z 217,25. [M+H]+ 218,25.

Пример получения 2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропановой кислоты (015).

Смесь этилового эфира 2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропановой кислоты (2.7 г), уксусной кислоты (32 мл) и концентрированной соляной кислоты (8 мл) перемешивается при кипении ночь. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривается досуха, после чего дважды упаривается с бензолом. Выход 2.51 г (100%).C₆H₇NO₄S. m/z 189,19. [M-H]^- 188,19. ¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆) δ = 12.59 (bs, 1H), 3.51 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J₁=29.1 Hz, J₂=15.4 Hz, 2H) 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H).

Пример получения этил 2-(5-(4-хлоробензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропаноата (016).

Этил 2-бромопропаноат (1.37 г, 1.05 экв) и 5-(4-хлоробензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ид калия (2 г, 1 экв) в 10 мл ДМФА перемешиваются ночь при комнатной температуре. Контроль по ТСХ (элюент - дихлорметан). Раствор выливается в 200 мл воды, выпавший осадок отфильтровывается, промывается водой и сушится. Выход 2.44 г (99%).C₁₅H₁₄ClNO₄S. m/z 339,80 [M+H]⁺ 340,80. ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ = 7.87 (s, 1H), 7.47 (m, 4H), 5.08 (q, J=7.1Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Пример получения 2-(5-(4-хлоробензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропановой кислоты (017).

Смесь этил 2-(5-(4-хлоробензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)пропаноата (2.44 г), уксусной кислоты (32 мл) и концентрированной соляной кислоты (8 мл) перемешивается при кипении ночь. После охлаждения до комнатной температуры выпавший осадок отфильтровывается, промывается водой и сушится. Выход 1.33 г (59%).C₁₃H₁₀ClNO₄S. m/z 311,75. [M-H]^- 310,75. ¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆) δ= 13.25 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d,J=8.6Hz, 2H), 7.63(d, J=8.6 Hz, 2H), 5.02 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.51 (d, J=7.1 Hz, 3H).

Пример получения хлорангидрида 2-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазалидин-3-ил)пропановой кислоты (018).

2-(5-(4-Хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазалидин-3-ил)пропановую кислоту (200 мг, 0.64 ммоль, 1 экв) суспендируют в хлористом тиониле (0.5 мл, 6.42 ммоль, 10 экв) и кипятят в течение 2 часов. Затем реакционную массу остужают, упаривают хлористый тионил на роторном испарителе и используют полученное вещество далее без очистки. Выход количественный (212 мг).

Пример получения метил 2-бромо-2-(2,4-дихлорофенил)ацетата (019)

Раствор 2-(2,4-дихлорофенил)уксусной кислоты (10 г, 1 экв.) в тионилхлориде (4.4 мл, 1.25 экв.) кипятится два часа, после чего по каплям добавляется бром (7.8 г, 1 экв.) в течение двух часов. Смесь кипятится далее ночь, после чего охлаждается до комнатной температуры и при охлаждении на водяной бане по каплям разбавляется метанолом (100 мл). Растворитель упаривается, смесь растворяется в бензоле и промывается водой, бензольная фаза перемешивается 15 мин с насыщенным раствором NaHCO₃, сушится сульфатом натрия и упаривается. Выход 14.24 г (98%). ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ= 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).

Пример получения метил 2-(2,4-дихлорофенил)-2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)ацетата (020)

Метил 2-бромо-2-(2,4-дихлорофенил) ацетат (14.24 г, 1 экв) и калиевая соль 2,4-диоксотиазолидина (7.42 г, 1 экв) в 50 мл ацетонитрила перемешиваются ночь при комнатной температуре. Контроль по ТСХ (элюент - дихлорметан). Осадок отфильтровывается, промывается ацетонитрилом, раствор упаривается. Остаток растворяется в хлористом метилене и хроматографируется на силикагеле (элюент - хлористый метилен). Фракции упариваются с получением желтоватого кристаллического порошка. Выход 6.8 г (43%).C₁₂H₉Cl₂NO₄S. m/z 334,18. [M+H]⁺ 335,18 ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ= 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.02 (s, 2H) 3.83 (s, 3H).

Пример получения 2-(2,4-дихлорофенил)-2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)уксусной кислоты (021).

Смесь 2-(2,4-дихлорофенил)-2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил)ацетата (6.8 г), уксусной кислоты (64 мл) и концентрированной соляной кислоты (16 мл) перемешивается при кипечении ночь. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривается досуха, после чего дважды упаривается с бензолом. Выход 6.51 г (100%).C₁₁H₇Cl₂NO₄S. m/z 320,15. [M-H]^- 319,15. ¹H NMR: (500 MHz, DMSO-d₆) δ = 12.25 (bs, 1H), 7.68 (d, J=2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (d, J=2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.40 (dd, J1=27Hz,J2=17.8 Hz,2H).

Пример получения хлорангидрида 2-(2,4-дихлорофенил)-2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил) уксусной кислоты (022).

2-(2,4-Дихлорофенил)-2-(2,4-диоксотиазолидин-3-ил) уксусная кислота (6.51 г) в избытке хлористого тионила перемешивается при кипечении 1 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривается досуха, после чего дважды упаривается с бензолом. Выход 6.88 г (100%).

Пример получение 3-карбметоксипропил тиазолидин-2,4-диона (023).

Калиевую соль ТЗД (1 г, 6.44 ммоль, 1 экв) суспендируют в 15 мл абсолютного ДМФА, затем добавляют рассчитанное количество алкилирующего агента - метилового эфира броммасляной кислоты (1.17 г, 6.44 ммоль, 1 экв) и перемешивают реакционную массу 16 часов при 50 градусах. Прохождение реакции контролируют по ТСХ (метилен:гексан 3:1), ДМФА разбавляют водой (15 мл) и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (по 20 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток растворяют в минимальном количестве хлористого метилена, разбавляют гексаном до помутнения и очищают флеш-хроматографией на силикагеле (система: гексан – хлористый метилен:гексан 4:1). Индивидуальность подтверждена хроматографически. Получено 816 мг вещества в виде бесцветной жидкости, выход 58%. C₈H₁₁NO₄S. m/z 217,25. [M+H]⁺=218,25. ¹H NMR (CDCl₃): δ = 3.93 (s, 2H), 3.67 (m, 5H), 2.34 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).

Пример получения 3-карбоксипропил тиазолидин-2,4-диона (024).

Метиловый эфир 3-карбоксипропил тиазолидин-2,4-диона (781 мг, 3.60 ммоль, 1 экв) суспендируют в смеси уксусной (15 мл) и соляной кислот (4 мл) и кипятят 16 часов. Затем реакционную массу охлаждают, растворитель удаляют на роторном испарителе, упаривают остаток дважды с толуолом для осушки. Полученный продукт используют далее без очистки. Бесцветное масло, 730 мг, выход количественный. C₇H₉NO₄S. m/z 203,22. [M-H]^-=202,22. ¹H NMR (CDCl₃): δ = 9.03 (bs, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.71 (t, 2H, J₁ = 6.85 Hz, J₂ = 13,69 Hz), 2.40 (m, 2H), 1.95 (qw, 2H, J₁ = 6.85 Hz, J₂ = 13,69 Hz).

Пример получения хлорангидрида 3-карбоксипропил тиазолидин-2,4-диона (025).

3-Карбоксипропил тиазолидин-2,4-дион (730 мг, 3.59 ммоль, 1 экв) растворяют в хлористом тиониле (4,27 г, 35.92 ммоль, 10 экв) и кипятят 2 часа. Затем хлористый тионил упаривают на роторном испарителе и используют продукт далее без очистки. Коричневое масло, 800 мг, выход количественный.

Пример получения 3-карбэтоксибутил тиазолидин-2,4-диона (026).

Калиевую соль ТЗД (1 г, 6.44 ммоль, 1 экв) суспендируют в 15 мл абсолютного ДМФА, затем добавляют рассчитанное количество алкилирующего агента – этилового эфира бром валериановой кислоты (1.35 г, 6.44 ммоль, 1 экв) и перемешивают реакционную массу 16 часов при 50 градусах. Прохождение реакции контролируют по ТСХ (метилен:гексан 3:1), ДМФА разбавляют водой (15 мл) и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (по 20 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток растворяют в минимальном количестве хлористого метилена, разбавляют гексаном до помутнения и очищают флеш-хроматографией на силикагеле (система для элюирования чистый гексан – хлористый метилен:гексан 4:1). Получено 886 мг вещества в виде бесцветной жидкости, выход 56%. C₁₀H₁₅NO₄S. m/z 245,30. [M+H]⁺=246,30. ¹H NMR (CDCl₃): δ = 4.12 (q, 2H, J₁ = 6.84 Hz, J₂ = 14.18 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.25 (t, 3H, J₁ = 6.84 Hz, J₂ = 14.18 Hz).

Пример получения 3-карбоксибутил тиазолидин-2,4-диона (027).

Этиловый эфир 3-карбоксибутил тиазолидин-2,4-диона (866 мг, 3.53 ммоль, 1 экв) суспендируют в смеси уксусной (16,5 мл) и соляной кислот (4,4 мл) и кипятят 16 часов. Затем реакционную массу охлаждают, растворитель удаляют на роторном испарителе, упаривают остаток дважды с толуолом для осушки. Полученный продукт используют далее без очистки. Бесцветное масло, 770 мг, выход количественный. C₈H₁₁NO₄S. m/z 217,25. [M-H]^-218,25. ¹H NMR (CDCl₃): δ = 8.72 (bs, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).

Пример получения хлорангидрида 3-карбоксибутил тиазолидин-2,4-диона (028).

3-Карбоксибутил тиазолидин-2,4-дион (750 мг, 3.45 ммоль, 1 экв) растворяют в хлористом тиониле (4,11 г, 34.52 ммоль, 10 экв) и кипятят 2 часа. Затем хлористый тионил упаривают на роторном испарителе и используют продукт далее без очистки. Коричневое масло, 815 мг, выход количественный.

Пример получения 2-(2,4-дифторфенил)-4-(трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-,3-( 1Н -1,2,4 триазолил-1-ил)пропан-2-ола (029).

Смесь оксирана -1-((2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил)метил)-1Н-1,2,4-триазола, метансульфоната (17,2 г, 1 экв.), Boc-пиперазина (9,6 г, 1 экв.) и триэтиламина (10,4 мл, 1.5 экв.) кипятится в этаноле 3 часа. Этанол упаривается, остаток растворяется в хлористом метилене и промывается водным раствором лимонной кислотой до кислой реакции, потом водой. Органическая фаза высушивается над Na₂SO₄ и упаривается. Продукт в виде вспененного масла при стоянии закристаллизовался. Выход 13,02 г (59%). C₂₀H₂₇F₂N₅O_3. m/z 423,77. LCMS [M+H]⁺ 424,77. ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ = 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.54 (dd, J₁=25.2 Hz, J₂=14.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 5H), 3.10 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).

Пример получения 2-(2,4-дифторфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ола гидрохлорида (030).

Раствор Boc-амида (10,0 г) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (60 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. На следующий день выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход 8,44 г (98,0%). C₁₅H₁₉F₂N₅O. m/z 323,35 на свободное основание. [M+H]⁺ 324,35.

¹H NMR: (500 MHz, DMSOd6) δ = 9.63 (bs, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.79 (d, J=14 Hz, 1H), 4.70 (d, J=14 Hz, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.02 (dd, J₁=14.2 Hz, J₂=7.1 Hz, 2H), 3.71-3.19 (m, 8H).

Пример получения 2-(2,4-дифторфенил)-4-(3-хлорэтилкарбонилпиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ола (031).

2-(2,4-Дифторофенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4-триазолил-1-ил)пропан-2-ол гидрохлорид (700 мг, 1.95 ммоль, 1 экв) суспендировали в хлористом метилене (20 мл), затем добавили триэтиламин (591 мг, 5.84 ммоль, 3 экв). Реакционную массу охладили баней со льдом, затем по каплям добавили хлорпропионил хлорид (296 мг, 2.33 ммоль, 1.2 экв). По окончании прибавления хлорангидрида производили контроль рН смеси, он должен быть не меньше 8. Реакционную массу постепенно нагрели до комнатной температуры и перемешивали ночь при комнатной температуре. Затем промывали насыщенным раствором лимонной кислоты до кислой реакции, отделяли органический слой, сушили над сульфатом натрия и отгоняли хлористый метилен на роторном испарителе. Полученный остаток растворили в хлористом метилене и очистили вещество хроматографией на силикагеле, система хлористый метилен – 4%-ный раствор метанола в метилене. Выход 80 % (647 мг), темно-желтое масло. C₁₈H₂₂ClF₂N₅O_2. m/z 413,86

Пример получения производных триазола (2,4-дихлорфенил)

Пример получения 2,4-дихлор-(1 Н -1,2,4–триазолил) ацетофенона (032).

2,2’,4’ – Трихлороацетофенон (4 г, 18 ммоль, 1 экв), триазол (1,48 г, 21 ммоль, 1.2 экв) и гидрокарбонат натрия (2,26 г, 27 ммоль, 1.5 экв) суспендировали в абсолютном толуоле (120 мл) и кипятили ночь с обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой. Затем реакционную массу остудили, толуол отогнали на роторном испарителе, остаток распределили между водой и этилацетатом. Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и отогнали этилацетат на роторном испарителе. Полученный остаток растворили в хлористом метилене, и очистили вещество хроматографией на силикагеле (система хлористый метилен – 3% - ный раствор метанола в метилене). Получают 2,56 г 2,4-дихлор-альфа(1Н-1,2,4–триазолил)ацетофенона в виде светло-коричневого порошка. Выход 56%. C₁₀H₇Cl₂N₃O_.. m/z 256,09. [M+H]⁺ 257,09. ¹H (CDCl₃): 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J₁ = 8.4 Hz, J₂ = 2.0 Hz,1H), 5.62 (s, 2H).

Пример получения 1-((2-(2,4-дихлорофенил)оксиран-2-ил)метил)-1 H -1,2,4-триазола (033).

К смеси 2,4-дихлор-альфа(1Н-1,2,4–триазолил) ацетофенона (2,0 г, 7.81 ммоль, 1 экв.), триметилсульфоксония йодида (1.72 г, 7.81 ммоль, 1 экв) и гексадецилтриметиламмония бромида (71 мг, 0.20 ммоль, 0.025 экв.) в 20 мл толуола добавляется 1.28 мл 20% раствора гидроксида натрия (312 мг, 7.81 ммоль, 1 экв). Смесь перемешивается при 60°С 2 часа. Эмульсия фильтруется, толуольная фаза отделяется и упаривается. Полученное вещество используется далее без очистки. Выход количественный (2.1 г), коричневое масло. C₁₁H₉Cl₂N₃O_. m/z 270,12. [M+H]+=271,12. ¹H (CDCl₃): 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J₁ = 8.2 Hz, J₂ = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, ,1H), 4.86 (d, J=14.9 Hz, 1H) 4.48 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J=4.3 Hz, 1H).Индивидуальность подтверждена хроматографически.

Пример получения 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3-(1 Н -1,2,4 триазолил-1-ил)пропан-2-ола (034).

Смесь оксирана - 1-((2-(2,4-дихлорофенил)оксиран-2-ил)метил)-1H-1,2,4-триазола (2.1 г, 7.77 ммоль,1 экв), Boc-пиперазина (1.45 г, 7.77 моль, 1 экв.) и триэтиламина (944 мг, 9.33 ммоль, 1.2 экв.) кипятится в этаноле ночь. Этанол упаривается, остаток растворяется в хлористом метилене и промывается водной лимонной кислотой до кислой реакции, потом водой. Органическая фаза высушивается над Na₂SO₄ и упаривается. Остаток растворяется в хлористом метилене и вещество чистится хроматографией на силикагеле (система хлористый метилен – 3%-ный раствор метанола в хлористом метилене. Выход 13% (465 мг), коричневое масло. C₂₀H₂₇Cl₂N₅O_3. m/z 456,37. [M+H]⁺=457,37.

Пример получения 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1 Н -1,2,4 триазолил-1-ил)пропан-2-ол гидрохлорида (035).

Раствор 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4 триазолил-1-ил)пропан-2-ола (456 мг) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (5 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. На следующий день выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-3-(1Н-1,2,4 триазолил-1-ил)пропан-2-ола гидрохлорида 381 мг (97%). C₁₅H₁₉Cl₂N₅O. m/z 356,25 (на свободное основание). [M+H]+=357,25.

Пример получения 1-(1 Н -1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-циклопропиламино-2-пропанол (036)

Смесь оксирана в виде свободного основания (получается из соли при перемешивании в смеси водного раствора Na₂CO₃ и хлористого метилена, 1 г, 1 экв.) и циклопропиламина (241 мг, 1 экв.) кипятится в этаноле ночь. Этанол упаривается, остаток растворяется в хлористом метилене и промывается водным раствором лимонной кислотой до кислой реакции, потом водой. Органическая фаза высушивается над Na₂SO₄ и упаривается. Остаток очищается хроматографированием на силикагеле (элюент – 5% этилацетата в хлористом метилене). Фракции упариваются с получением продукта в виде масла. Выход 930 мг (75%). ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ = 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.58 (dd, J₁=36 Hz, J₂=14.3 Hz, 2H), 3.32 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.76 (bs, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.26 (m, 2H).

Пример получения 1-(1 Н -1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-пропиламино-2-пропанол (037)

Смесь оксирана в виде свободного основания (получается из соли при перемешивании в смеси водного раствора Na₂CO₃ и хлористого метилена, 1 г, 1 экв.) и пропиламина (249 мг, 1 экв.) кипятится в этаноле ночь. Этанол упаривается, остаток растворяется в хлористом метилене и промывается водным раствором лимонной кислотой до кислой реакции, потом водой. Органическая фаза высушивается над Na₂SO₄ и упаривается. Остаток очищается хроматографированием на силикагеле (элюент – 5% этилацетата в хлористом метилене). Фракции упариваются с получением продукта в виде масла. Выход 969 мг (78%). ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃) δ = 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.57 (dd, J₁=52.1 Hz, J₂=14.2 Hz, 2H), 3.98 (bs, 2H), 3.16 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Пример получения 1-азидо-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (038).

Оксиран метансульфонат (2 г, 6.30 ммоль, 1 экв), хлорид аммония (341 мг, 6.37 ммоль, 1.01 экв) и азид натрия (1.23 г, 18.91 ммоль, 3 экв) суспендировали в метаноле и кипятили с обратным холодильником 16 часов. Затем метанол упарили, остаток распределили между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), высушили над сульфатом натрия и удалили этилацетат на роторном испарителе. Полученный продукт использовали далее без очистки. Выход количественный. C₁₁H₁₀F₂N₆O. [M+H]⁺ 281.24.

¹H (CDCl₃): 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.76 (m, 3H), 3.68 (d, 1H, J = 12.72 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 12.72 Hz).

Пример получения 1-(4-(аминометил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (039).

1-Азидо-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (500 мг, 1.78 ммоль, 1 экв) растворили в трет-бутаноле (20 мл), затем добавили избыток пропаргиламина (295 мг, 5.35 ммоль, 3 экв). При перемешивании к полученной смеси добавили раствор пентагидрата сульфата меди (44 мг, 0.18 ммоль, 0.1 экв) в воде (10 мл) и аскорбата натрия (71 мг, 0,36 ммоль, 0.2 экв) в воде (10 мл). Реакционную массу перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Затем смесь растворителей упарили на роторном испарителе и полученный продукт использовали далее без очистки. C₁₄H₁₅F₂N₇O. [M+H]⁺ 336.32.

Пример получения трет-бутил 4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (040).

К раствору Вос-амида (570 мг, 1.30 ммоль, 1 экв) в метаноле (20 мл) прибавили водный раствор формалина (88 мкл 40%-ного раствора, 39 мг в пересчете на чистый формалин, 1.30 ммоль, 1 экв), уксусную кислоту (8 мкл) и цианборгидрид натрия (98 мг, 1.56 ммоль, 1.2 экв). Реакционную массу перемешивают 16 часов при комнатной температуре, затем метанол упаривают, распределяют остаток между этилацетатом и водой, отделяют этилацетат. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают растворитель на роторном испарителе и выделяют вещество, очищают флеш- хроматографией на силикагеле (система для элюирования этилацетат – метанол : этилацетат 1:4). Выход целевого соединения 98% (577 мг). C₂₂H₃₁F₂N₅O₃. [M+H]⁺ 452.52.

¹H (CDCl₃):8.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Пример получения 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метил(пиперидин-4-ил)амино)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола дигидрохлорида (041).

Раствор Boc-амида (550 мг) в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате (10 мл) перемешивается ночь при комнатной температуре, при этом постепенно образуется осадок. Выпавший осадок отфильтровывается и промывается этилацетатом. Выход 77% (400 мг). C₁₇H₂₅Cl₂F₂N₅O. [M+H]+ 425.32.

¹H (DMSO-d6): 9.48 (bs, 1H), 9.25 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (s, 3H).

Характеристика биологической активности соединений

Сравнительное исследование спектра антигрибкового действия соединений по изобретению в опыте in vitro методом двукратных микроразведений в бульоне.

Эксперимент проводили с использованием стандартных штаммов и клинических изолятов. Чувствительность к референсным штаммам и стандартным препаратам, используемым в исследовании, нормирована по ГОСТ Р ИСО 16256-2015 и служит критерием точности проведенного эксперимента.

Для контроля проводимых исследований и сравнительной активности синтезированных соединений использовали стандартные препараты кетоконазол (Ketoconazole, Sigma-Аldrich), флуконазол (Fluconazole, Sigma-Аldrich), Амфотерицин В и контрольный штамм Candida parapsilosis (ATCC 22019).

Анализ осуществляли методом серийных микроразведений в соответствии с ГОСТ Р ИСО 16256-2015 «Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Референтный метод для тестирования активности in vitro антимикробных препаратов в отношении дрожжевых грибов, вызывающих инфекционные заболевания» и рекомендациями Всемирной некоммерческой организации по разработке стандартов и рекомендаций в сфере медицины (Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi; approved standard, 2nd ed. CLSI document M38-A, Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts:M27-A2. 2008. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.).

Все изучаемые образцы соединений растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), концентрация основных растворов составляла 10000 мкг/мл. Для получения рабочих растворов основные растворы разводили в питательной среде до концентрации 64 мкг/мл. Диапазон значений изучаемых концентраций составлял от 32,0 до 0,015 мкг/мл.

Инокулят дрожжевых культур содержал 10³ КОЕ/мл, филаментозных грибов – 10⁴ КОЕ/мл.

Серию двукратных разведений испытуемых образцов готовили в 96-луночных планшетах для иммунологических исследований в объеме 100 мкл среды RPMI-1640 с L-глютамином (ФГУП ПИПВЭ им. Чумакова, Россия), содержащей 0,2% глюкозы.

После посева дрожжевых культур планшеты инкубировали 24-48 часов при 35°C, филаментозные – 48-96 часов.

За минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) принимали наименьшую концентрацию растворов образцов, при которой наблюдали не менее, чем 80%-ное ингибирование роста. Все эксперименты повторяли трехкратно.

Результаты исследований представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты исследования in vitro спектра антигрибкового действия соединений по изобретению методом двухкратных микроразведений в бульоне.

№ соединения по изобретению Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) мкг/мл В отношении штамма C.parapsilosis ATCC 22019 24 ч 48 ч 8 0,06 0,125 9 0,03 0,06 10 0,03 0,125 11 0,03 0,5 12 0,125 0,25 13 1,0 2 14 0,125 2 15 0,125 0,25-0,5 16 0,5 0,5-1,0 17 0,125 0,5 20 1 1 21 0,5 0,5-1 22 0,125 0,25 24 0,015 0,5-1 26 1 1-2 29 2 2-4 41 0,25 1 Амфотерицин В 1 2 Флуконазол 2 4 Кетоконазол 0,06 0,125 В отношении штамма C.albicans ATCC 24433 24 ч 48 ч 14 2 4-8 24 1 1 29 2 4 41 0,125 0,125 Флуконазол 2 4 Кетоконазол 8 >32 В отношении штамма A. niger 137a 9 1-2 14 1-2 41 1-2 Флуконазол >32 Кетоконазол 4-8 Aмфотерицин В 1 В отношении штамма T.rubrum 2002 8 0,06 9 0,03 10 1,0 11 0,5 12 0,5-1 13 0,5 14 0,125 15 0,5 16 0,5 17 1 20 2 21 0,125 22 0,125 24 0,25 25 0,25 29 0,25 30 0,25 32 0,25 Флуконазол >32 Кетоконазол 0,125 В отношении штамма M.canis B-200 8 0,06 9 0,03 10 0,125 11 1 12 2 13 2 14 0,25 15 0,5-1 16 2-4 17 0,5 20 4 21 0,25 22 0,25 24 0,5-1 25 0,5 29 0,5 30 1 32 0,5 Флуконазол >32 Кетоконазол 0,125

Сравнительная оценка активности заявляемых соединений по изобретению в условиях in vitro в отношении грибных штаммов дерматофитов и препаратов сравнения (флуконазола и Aмфотерицина В, а также кетоконазола) показала, что соединения по изобретению не уступают широко используемым коммерческим препаратам. Соединения по изобретению обладают широким спектром противогрибковой активности, что подтверждает их перспективность для использования в клинической практике для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грибковыми инфекциями, в частности в дерматологии. Кроме того, активность большинства заявляемых соединений по изобретению в отношении Candida parapsilosis не уступает или превосходит активность Флуконазола и приближается к Кетоконазолу. Кроме того, соединения по изобретению, в отличие от Флуконазола, подавляют рост филаментозных грибов M.canis B-200 и Т.rubrum 2002. Помимо этого соединения по изобретению, в частности соединения 8, 17, 20, 21-25, 29, 30 и 32, в отличие от Флуконазола воздействуют и на дрожжевые (Candida spp.) и на филаментозные (Microsporum canis, Trichophyton spp.) грибы.

Сравнительное изучение противогрибковой активности соединений по изобретению на клинических изолятах Candida spp. микрометодом двухкратных серийных разведений in vitro

Была исследована противогрибковая активность соединений по изобретению и микробиологических стандартов кетоконазола, флуконазола и итраконазола по спектру противогрибкового действия в отношении клинических изолятов Candida spр. микрометодом двукратных серийных разведений в питательном бульоне RPMI 1640 в отношении 10 клинических изолятов и стандартных штаммов Candida spр.

Оценку активности проводили в соответствии с рекомендациями Всемирной некоммерческой организации по разработке стандартов и рекомендаций в сфере медицины – Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Использовали методы M27-A3 (Clinical and Laboratory Standards Institute. Approved standard third edition M27-A3, Wayne, PA, USA, 2008) иISO 16256:2012 Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems — Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against yeast fungi involved in infectious diseases (IDT) для определения значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), микрометодом серийных разведений в среде RPMI 1640 с добавлением глюкозы до концентрации 0,2%.

Для получения посевного материала, штаммы выращивали на агаре ГРМ 2 (ВФС 42-3068-98, Биохолд, Россия) при 35 °С в течение 48 часов. Посевную суспензию приготавливали в среде RPMIc 0,2% глюкозой по стандарту мутности 0,5 McFarland (~5х 10⁶ КОЕ/мл для дрожжевых культур), титр микробных клеток приготовленной суспензии оценивали денситометрически (Densimat, Biomerieux). Полученную суспензию разводили от 1:1000 до ~2,5 х 10³ колоний образующих единиц (КОЕ/мл) в среде RPMIc 0,2% глюкозой.

Для получения основных растворов образцов и контрольные препараты с концентрацией 10000 мкг/мл навески растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). Субстанции соединений в количестве 18 мг растворяли в 1,8 мл ДМСО, кетоконазол в количестве 1,8 мг растворяли в 0,18 мл ДМСО. Для получения рабочих растворов с концентрацией 64 мкг/мл основные растворы в количестве 0,64 мл доводили до 10 мл в питательном бульоне RPMI 1640 с глюкозой 0,2%.

В работе использовали 96 луночные планшеты для иммунологических исследований (Медполимер, Санкт-Петербург). В лунки планшет вносили 100 мкл суспензии дрожжевых культур в питательной среде, образцы и контрольные препараты в диапазоне концентраций 32 - 0,125 мкг/мл, стандартный образец кетоконазола в диапазоне 64-0,015 мкг/мл. После внесения исследуемых образцов плотность суспензии тест-культур составила ~2,5 х 10³ КОЕ/мл. Для контроля роста культуры в питательный бульон засевали тест-микроорганизмы без образцов.

Для соблюдения точности проводимой процедуры определения значений МИК исследуемых штаммов, в опыт включен эталонный штамм Candida parapsilosis ATCC 22019, для которого ингибирующая рост концентрация кетоконазола (МИК) не должна выходить за доверительные пределы, предусмотренные документом (Clinical and Laboratory Standards Institute: References; informational supplement (M27-S3). Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2007; ISO 16256:2012 Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems — Reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against yeast fungi involved in infectious diseases (IDT):

Оценку чувствительности проводили визуально после инкубации при 35°С в течение 24 и 48 часов.

Рост культуры в бульоне в присутствии препаратов оценивали в сравнении с интенсивностью роста без препаратов (контролем роста).

Таблица 4. Сравнительные результаты соединений по изобретению в отношении клинических штаммов Сandida spp., включая резистентные * - С.albicans 8R и C.albicans 604M.

№ Образца Минимальная ингибирующая концентрация (мкг/мл) 24 ч 48 ч C. tropicalis 3019 8 2 2-4 9 0,5 0,5 10 0,25 1 11 0,25 0,5 12 1 2 14 1 4 24 2 4 41 1 2 Кетоконазол 0,25 0,5 Итраконазол 2 4 Флуконазол 16 16 C.glabrata 61Л 8 0,5 2 9 0,25 1-2 11 1 2 14 1 1 41 0,25 2 Кетоконазол 0,03 2 Итраконазол 0,25 0,5-1 Флуконазол 0,25 1 C. krusei 432M 8 0,5 0,5-1 9 2 2-4 11 1 2 12 1 2 13 1 2 14 1 2 41 2 4 Кетоконазол 0,5-1 1 Итраконазол 0,5 0,5 Флуконазол 32 >32 C. albicans 8R 8 8 8 9 4 32 40 2 8 Кетоконазол 16 16 Итраконазол 16 32 Флуконазол >32 >32 C. albicans 604 M 8 8 8 9 32 32 14 1 1 15 16 32 17 2 8 24 8 16 29 16 16 37 0,25 4 Кетоконазол 8 16 Итраконазол 16-32 16-32 Флуконазол >32 >32 C. utilis 84 8 0,5 1 9 0,125 0,25 14 0,5 2 Кетоконазол 0,03 0,03 Итраконазол 0,125 0,25-0,5 Флуконазол 8 16 Cryptococcus neoformans 8 0,06 9 0,03 17 0,25 37 0,25 41 4 Кетоконазол 16 Итраконазол 0,5 Флуконазол 8

Сравнительный анализ соединений по изобретению и препаратов сравнения (кетоконазола, итраконазола и флуконазола) выявил преимущества заявляемых соединений в отношении различных штаммов грибов Candida spp., в том числе и резистентных (C.albicans 604M (R), C.albicans 80 (R) или не чувствительных к современным коммерческим препаратам итраконазолу, кетоконазолу и флуконазолу (C. tropicalis 3019, C.glabrata 61Л, C. krusei 432M). По оценке активности, в отношении C. spp,) соединения по изобретению, в частности соединения 8-12, 14, 24 показали сопостaвимые значения МПК с кетоконазолом и итраконазолом, а в отношении резистентных штаммов C.albicans 604M (R) и C.albicans 8 (R) даже лучшие значения, чем у кетоконазола и итраконазола. С учетом того, что кетоконазол обладает значительной токсичностью, заявляемые соединения могут составить серьезную конкуренцию, т.к. соединения по изобретению, характеризуются пониженной токсичностью.

С другой стороны, заявляемые соединения составляют серьезную конкуренцию флуконазолу, к которому зафиксирована постоянного растущая резистентность. А так как соединения по изобретению представляют собой гибриды и имеют дополнительный механизм воздействия на патогенную клетку, возможность развития резистентности к ним существенно снижена.

Сравнительное исследование in vivo соединений по изобретению (на примере соединения № 9) в отношении Candida albicans на модели внутрибрюшинного заражения мышей (экспресс метод) с коммерческим препаратом Вориконазолом.

Препарат сравнения

В качестве препарата сравнения использовали субстанцию вориконазола (SIGMA-ALDRICH Co., USA.).

Растворитель

В связи с нерастворимостью в воде соединения № 9 и вориконазола использовали в качестве растворителя диметилсульфоксид (ДМСО) (ЛенРеактив).

Тест-культура

Штамм Candida albicans РКПГ Y 1274 был получен из "Российской коллекции патогенных грибов" НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Штамм характеризуется резистентностью к флуконазолу и чувствительностью к вориконазолу.

Питательная среда

Среда Сабуро. Состав: вода дистиллированная – 1л, пептон ферментативный – 10 г, глюкоза – 40 г, агар-агар – 18 г.

Лабораторные животные

Для проведения исследования использовали самцов белых беспородных мышей, полученных в питомнике Рапполово. Масса тела к началу эксперимента – 20 г.

Животные были адаптированы в течение 7 дней после поступления в лабораторию. Во время этого периода осуществляли ежедневный осмотр состояния животных. Перед включением в исследование животные были осмотрены ветеринарным врачом. Животных с обнаруженными в ходе осмотра отклонениями не включали в исследование.

Распределение животных по группам

Для проведения эксперимента были сформированы пять групп животных (по 6 мышей в каждой группе), включая 3 экспериментальных (№ 1, 2, 3), одна группа для введения вориконозола (В), и контрольная группа (Д - внутрибрюшинное введение 0,5 мл 20% ДМСО). Животных распределяли по группам методом случайного отбора.

Для сравнительной оценки эффективности подавления прорастания дрожжевых клеток C. albicans в сальниках мышей различными дозами соединения № 9 и вориконазолом рассчитали процент прорастания дрожжевых клеток в каждой из этих групп животных по отношению к контрольной группе Д (20% ДМСО). Затем рассчитали процент подавления прорастания клеток C. albicans: 100% - % прорастания (Табл. 5).

Таблица 5. Подавление процесса формирования ростовых трубок C. albicans (штамм РКПГ Y 1274) в сальниках мышей различными дозами соединения № 9 и вориконазолом.

Номер группы животных Вводимое соединение Доза вводимого соединения % подавления* p ** 1 соединение № 9 5 мг/кг 22,33 0,00001 2 соединение № 9 12 мг/кг 30,86 0,00001 3 соединение № 9 25 мг/кг 41,04 0,00001 В вориконазол 12 мг/кг 17,00 * % подавления – доля клеток, не сформировавших ростовые трубки;
** p – сравнение с вориконазолом.

Как следует из результатов, представленных в таблице 11, соединение № 9 при введении в дозе в 2,4 раза меньшей (5 мг/кг), чем вориконазол (12 мг/кг), эффективнее подавляло процесс образования ростовых трубок дрожжевыми клетками C. albicans в (22,33 против 17,00 %). При введении в равных дозах (12 мг/кг) соединение № 9 также было эффективнее, чем вориконазол (30,86 против 17,00 %). При увеличении дозы соединение № 9 до 25 мг/кг, что в 2,1 раза превышало дозу вориконазола (12 мкг/кг), также отмечен ингибирующий эффект на процесс прорастания дрожжевых клеток C. albicans (41,04 против 17,00 %).

В результате проведенного исследования на модели внутрибрюшинного заражения мышей (экспресс-метод) установлено, что соединения по изобретению, в частности соединение № 9 при введении в дозах 5 мг/кг и 12 мг/кг, 25 мг/кг активнее подавляет образование ростовых трубок дрожжевыми клетками Candida albicans, чем вориконазол в дозе 12 мкг/кг.

Таким образом, заявляемые соединения представляют интерес для медицины и могут найти применение для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в частности, вызванных различными грибковыми инфекциями, например, таких заболеваний как дерматофития, поверхностный микоз, кандидоз кожи и ногтей, вагинальный кандидоз, кандидозный стоматит, эндокардит и других заболеваний человека и животных.

Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Z выбирается независимо и представляет собой фрагмент, структурная формула которого приведена ниже, причем звездочкой указано место присоединения; X выбирается независимо и представляет собой О или S; R¹ выбирается независимо и представляет собой фрагмент бензилидена, необязательно содержащий 1-3 заместителя R', который выбирается независимо и представляют собой -C_1-7-алкил, -O-C_1-7-алкил, галоген, -ОН, -С_5-7-циклоалкил, -пиперазинил, необязательно содержащий заместитель, выбранный из -C_1-7-алкила; причем звездочкой указано место присоединения заместителя; R² выбирается независимо и представляет собой Н, -C_1-7-алкил, фенил; указанный фенил во фрагменте R² необязательно замещен по меньшей мере двумя заместителями, представляющими собой галоген; R³ выбирается независимо и представляет собой галоген; R⁴ выбирается независимо и представляет собой галоген; n принимают значения от 0 до 3. Соединения по изобретению предназначены для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания микробной этиологии у субъекта, вызванного грибковой инфекцией, при этом заболевание микробной этиологии вызвано грибом рода Candida spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Trichophyton spp. и/или Epidermophyton spp. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 56 пр.

Z: , , ,, , ;

R¹:

1. Соединение общей формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Z выбирается независимо и представляет собой фрагмент, выбранный из:

причем звездочкой указано место присоединения;

X выбирается независимо и представляет собой О или S;

R¹ выбирается независимо и представляет собой фрагмент,

представляющий собой:

необязательно содержащий 1-3 заместителя R', который выбирается независимо и представляют собой -C_1-7-алкил, -O-C_1-7-алкил, галоген, -ОН, -С_5-7-циклоалкил, -пиперазинил, необязательно содержащий заместитель, выбранный из -C_1-7-алкила;

причем звездочкой указано место присоединения заместителя;

R² выбирается независимо и представляет собой Н, -C_1-7-алкил, фенил;

указанный фенил во фрагменте R² необязательно замещен, по меньшей мере, двумя заместителями, представляющими собой галоген;

R³ выбирается независимо и представляет собой галоген;

R⁴ выбирается независимо и представляет собой галоген;

n принимают значения от 0 до 3.

2. Соединение по п. 1, в котором:

R³ выбирается независимо и представляет собой хлор, фтор;

R⁴ выбирается независимо и представляет собой хлор, фтор.

3. Соединение по п. 1, выбранное из группы:

5-(2,4-дихлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-метоксибензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-этилбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил1)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-изопропил-бензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-трет-бутилбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-тио-1,3-тиазолидин-4-он;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-тио-1,3-тиазолидин-4-он;

3-(2-(4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-тиразол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-метоксибензилиден)-2-тио-1,3-тиазолидин-4-он;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(1-(4-(2-(2,4-дифторфенил-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)-3-(2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)тиазолидин-2,4-дион;

3-(1-(2,4-дихлорфенил)-2-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;

3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-(4-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2,4-дихлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(3-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)тиазолидин-2,4-дион;

3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-5-(4-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2,4-дихлорбензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(3,5-дихлор-2-гидроксибензилиден)-3-(4-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(3,5-дихлор-2-гидроксибензилиден)-3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-хлорбензилиден)-3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2,4-дихлорбензилиден)-3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден)-3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)тиазолидин-2,4-дион;

3-(5-(4-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)-5-(4-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;

N-циклопропил-2-(5-(2,4-дихлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)ацетамид;

N-циклопропил-2-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)ацетамид;

N-циклопропил-2-(5-(4-фторбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)ацетамид;

2-(5-(2,4-дихлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-пропилацетамид;

2-(5-(4-хлорбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-пропилацетамид;

2-(5-(4-фторбензилиден)-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-N-(2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-N-пропилацетамид.

4. Применение соединения по п. 1 в качестве противогрибкового средства.

5. Применение соединения по п. 1 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания микробной этиологии у субъекта, вызванного грибковой инфекцией.

6. Применение соединения по п. 5, характеризующееся тем, что заболевание микробной этиологии вызвано грибом рода Candida spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Trichophyton spp. и/или Epidermophyton spp.

7. Применение по п. 5, характеризующееся тем, что заболевание микробной этиологии вызвано грибом вида Aspergillus fumigatus. Aspergillus niger, Microsporum canis или Trichophyton rubrum.

8. Применение по п. 5, характеризующееся тем, что заболевание представляет собой заболевание кожи, ногтей и/или внутренних органов.

9. Применение по п. 8, в котором заболевание представляет собой дерматофитию, поверхностный микоз, кандидоз кожи и/или ногтей, вагинальный кандидоз, кандидозный стоматит или эндокардит.

10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания микробной этиологии у субъекта, вызванного грибковой инфекцией, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.

12. Фармацевтическая композиция по п. 10, характеризующаяся тем, что заболевание представляет собой заболевание кожи, ногтей и/или внутренних органов.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, характеризующаяся тем, что заболевание представляет собой дерматофитию, поверхностный микоз, кандидоз кожи и/или ногтей, вагинальный кандидоз, кандидозный стоматит или эндокардит.