Способ получения производных хиназолинона Советский патент 1987 года по МПК C07D401/12 A61K31/496 A61K31/517 A61P31/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназо- яннона, которые проявляют актив.ность против кокковых инфекций и могут найти применение в ветеринарии.

Цель изобретения - синтез производных хиназолинона, обладающих пониженной токсичностью,

Пример 1 . Получение гидразона 6-хлор-7-бром-3- 3-(3-oкcи-2-пипe- pидил) -ацетонил - (ЗН)- хиназолин-4- она (соединение 1) формулы

1,8 г 6-хлор-7-бром-3- 3-(3-окси- 2-пиперидил) -ацетонил -(ЗН) -хиназо- лин-4-она нагревают в 200 мл этанола до получения чистого раствора, В этот раствор добавляют раствор 0,25 мл гидрата гидразина в 50 мл этанола -и 400-500 мг кислой сульфо- смолы (используют - Амберлист 15 Н), Реакционную смесь нагревают при температуре легкой дефлегмации в течение 40 ч. Через 30/40 мин можно наблюдать образование продукта в суспензии. После охлаждения смолу сливают и твердые частицы отделяют фильтрованием и промывают смесью Этанола с водой (1:1), После сушки получают П., 7 г целевого продук-та в виде белого твердого вещества (т,пл, 204-205°С),

Данные ИК-спектроскопии показывают исчезновение полосы при 1720 см (VC о) и наличие полосы при 1690 см (VC 11).

П р и м е р 2, Получение соединения этилгидразона 6-хлор-7 бром-3- ГЗ-(З-метокси-2-пиперидил)-ацетонил (ЗН)-хиназолин-4-она (соединение 2) формулы

ОСИ

В раствор 1 г 6-хлор-7-бром-3- 3-(3-метокси-2-пиперидил)-ацетонил - (ЗН)-хиназолин-4-она в 200 мл этанп

5

0

5

0

5

0

5

0

5

ла добавляют раствор 0,9 г дтилен- гидразиноксалата и 0,85 г ацетата натрия в 15 мл воды. Смесь нагревают при температуре дефлегмации, после чего осуществляют тонкослойную хроматографию (слой окиси алюминия, растворитель: смесь хлороформа с метанолом при объемном отношении 9:1) до тех пор, пока нЪ наблюдаются только следы исходного кетона (около 40 ч), Реакционную смесь, содержащую твердое вещество в суспензии, профильтровывают для отделения этого вещества, промывают его смесью этанола и воды в соотношении 1:1,

Таким образом, получают 0,3 г целевого продукта (белое твердое вещество, т,пл, 205-206°С),

Пример 3, Соединение получают по примеру 1 (соединение 1), а также и в соответствии со следующей процедурой,

5 г 6-хлор-7-бром-3- 3-(3-окси-2- пиперидил)-аиетонил -(ЗН)-хиназолин- 4-она растворяют в смеси 50 мл этанола и 50 мл буферного раствора уксусной кислоты и ацетата натрия (рН 6) ,

В этот раствор добавляют 2 мл гидрата гидразина. Спустя 48 ч после добавления растворители удаляют и остаток обрабатывают разбавленным водным раствором NaOH до получения основного рН,

Не растворившийся продукт собирают фильтрованием, получив 4,8 г целевого продукта, данные ИК-спектроскопии которого идентичны продукту 1 (пример 1), Образец, рекристаллизо- ванный из метанола, имеет т,пл, 214 С с разложением.

Пример 4, 11 ирокомасштабное . производство соединения (пример 1,

соединение 1) осуществляют следующим образом,

В эмалированный реактор емкостью 300 л, снабженный системой регулировки температуры и {механической мешалкой, загружают 100 л 95%-ного этанола, 10 кг 6-хлор-7-бром-3- 3-(З- окси-2-пиперидил)-ацетонил -(ЗН)- хиназолин-4-она, 100 л водного буферного раствора (уксусная кислота и ацетат натрия) при рН 4,3,

Смесь ,перемешивают до получения чистого раствора, к нему добавляют 2 л гидрата гидразина. Реакционную смесь перемешивают при 40°С, Реакцию сопровождают анализом (ГЖХ или ТПХ)

3129

образцов, периодически отбираемых из реактора. Через 17 ч наблюдают наличие только следов ксходного продукта (производного хиназолин-4-она). Летучие продукты (этанол, воду и часть уксусной кислоты) удаляют под вакуумом, их можно собрать и использовать в последующих операциях.

Остаток нейтрализовывают путем добавления 20 л воды и льда, содер- жащих 6 кг NaOH, в то время как реактор охлаждают снаружи. Твердый осадок собирают фильтрованием (фильтр-пресс), промывают умягченной водой (около 60 л) до достижения рН нейтральной среды и высушивают.

Таким образом, получают соединение 1 выходом 91,5% (в расчете на производное хиназолин-4-она), причем данные спектроскопического анализа этого соединения такие же, как для соединения, описанного по примерах 1 или 31

Соединения формулы

О Ш

J т

Ъ1Н

R.

Данные элементного анализа и про- тонной ЯМР-спектроскопии всех соединений согласуются в присвоенной им структурной формулой. Температура плавления, при указанной температуре соединения разлагаются, Данные ИК- гГ:спектроскопии, указаны только значимые полосы. Получение соединения 1 подробно описано в примере 1 или 3. Получение соединения 2 подробно описано в примере 2 (табл.).

Пример 3. Соединение получают по примеру 3, но заменяют раствор уксусной кислоты и ацетата натрия одним из следующих буферов: гидроокись натрия + монокалиевая соль фталевой кислоты рН 5; гидроокись натрия + монокалиевая соль фосфорной кислоты рН 5,8-6; бензойная кислота + бензоат натрия рН 5,7;

монокалиевая соль винной кислоты + гидроокись натрия рН 5,5, и получают продукты и выходы такие же, как в примере 3.

O 5

0

5

0

5

5

0

104

Пример 6. По методике, описанной в примере 3, исходя из подходящего производного хиназолинона и производного гидразина, получают соединения формулы (1), представленные в табл.1

Определение противококковой активности in vivo.

Группы из пяти молодок (куры Рейнджер) в возрасте 1 нед. заражают смесью 5500 спорулированных оонист Eimeria tenella и 5000 спорулированных ооцист Eimeria acervulina. Испытуемое соединение вводят в предварительно выбранной дозе в смеси с кормом для домашней птицы (LD ), бедным витамином К и не содержащим других добавок. Молодкам скармливают по потребности приготовленный фураж, начиная за 1 день до заражения и продолжая в течение следующих пяти дней, В качестве контроля используют не зараженных не обработанных цьтлят и зараженных не обработанных цыплят.

Учет активности на Eimeria tenella осупхествляют, определяя поражение если оно было, через 5 дн после заражения, а активность на Eimeria vulina - определяя наличие ооцист, если они были, в экскрементах через. 5 дн после заражения. Предлагаемые сое- динения при испытаниях против Е. tenella иЕ.acervulina по описанной методике демонстрируют высокую активность даже при очень низких дозах,

Например, соединение 2 (пример 2) показывает высокую активность против Е. acervul ina при дозе 6,25 м.д. и высокую активность против Е,tenella при дозе 12,5 м.д. То же соединение при испытании на токсичность для домашней птицы показывает СД 100 мг/кг веса тела. Никаких симптомов отравления не наблюдается у цьтлят, которым скармливают корм для домашней птицы, содержащий 100 м.д, соединения 2, во время проведения испытания на активность.

Для сравнения противококковой активности берут соединения следую55

512

где а.Х - группа N-OH (соединение А)I что является свободнь1м основанием}

R ,j Н (оксимпрозводное галофугинона);

группа N-NH (соединение 1, табл,2); Hi

группа N-O-CjHj (соединение в), что является этилоксимпроизводным гало- фугинона;

Н;

ь.х

с.Х

d.X -.группа N-NH-C HE (соединение 2, табл.2); Rrt СН.

Указанные соединения испытьшают на про тивококковую активность против E.te nella HE.acervulina по вьшеописанной методике,

Активность против E.tenella вы- ражаю т как процент контроля инфекции

Коэффициент токсичности

(прирост веса незараженных необработанных)

100-100

(прирост веса зараженных обработанных)

5

0

О6

определенной дозе, а активность против E.acervulfna выражают на основе наличия, если они были, ооцист в экскрементах и классифицируют следующим образом: А отсутствуют, М присутствуют в минимальном коли- честве Р - присутствуют. .

Определение активности и токсичности соединений формулы I .

Токсичность оценивается параметром эффективность роста. Коэффициент токсичности определяется из допущения, что прирост веса незараженных ид 1плят по отношению к зараженным необработанным цыплятам равен 100, и оценивается весовой прирост обработанных и зараженных цыплят по отношению к той же величине для зараженных необработанных цыплят.

Коэффициент т дксичности определяется следующим образом.

(прирост веса зараженных необработанных)

(прирост веса зараженных необработанных)

Эффективность против Coccidia Определяют как процент снижения внутренних повреждений у домашней птицы (табл,4),

В соответствии с методикой примера 3 проводят исследование, проводимое в водно-спиртовом растворе в присутствии кислотной буфферной системы.

Опыты проводят, изменяя в широких пределах отношение этанол/вода, к водной фазе добавляют СНоСООН и CH.COONa в таких количествах, чтобы достичь концентрации в воде уксусного буффера между 0,5-1 М (табл,3).

Диапазон отношения EtOH/H, находится между 10-0,5. Предпочтительный диапазон заключен между 5 и 1,

Формула изобретения

1, Способ получения производных хиназолинона формулы

40

где

R - галоген;

п 1 или 2j

R - водород или метил;

Rj - водород, этил, фенил, охлорфенил, п - метилфенил, отличающийся тем, что соединение формулы

где и п имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соединения общей

формулы NH j-NH-R-j,

где R: имеет указанные значения.

712995108

или его солью в родно-этанольном буферной смеси используют уксусную растворе в присутствии кислой буфер- кислоту и ацетат натрия с рН 5-6 и ной смеси,водно-этанольный раствор берут в

2о Способ по П.1, отличаю- объемном соотношении С, : Н О, щ и и с я тем, что в качестве кислой 5 равном 5:1.

Таблица 1

E.tenelia 25

(% контроля) 12,5

6,25

E.acervulina 3,125

25

(ооцисты) 12,5

6,25

3,125

СоединениеСоединение В 2

E.tenelia 25 Полный100

(% контроля) 12,5- Не активно100

6,25

E.acervulina 25 (ооцист) 12,5

6,25

Таблица 2

100

100

100

100

А

А

А

М

100

ПолныйА

Не активно А

Р

Таблица 3 .

1

t

It

II

(известный)

Пример I 6-Cf, 7-Вг

ОНН

II р и м. е р 2 6-Ct,

7-Вг2

ОСН С,Н,

Соединение 7 6-СГ I ОН Н

8 .

6-Ct I -ОСН Я

100

0/40

204- 205

205- 206

190- dec

106- 108

13129951014

Продолжение -табл.А

Изобретение касается -производных хиназолинона, в частности соединений обшей формулы (l): HN - СН„ СН, лой буферной смеси - СН СООН-CH COONa, рН 5-6 при соотиошении воды и этанола, равном 1:5, при кипячении с последующим выделением целевого (1) . Полученные (I) представляют собой кристаллические вещества с высокой температурой плавления. Противококко- вая активность (1) выше известных аналогичных веществ.; 1 з.п. ф-лы, 4 табл. СО ю ;о СП СМ