Способ получения производных пиперидинилалкилхиназолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами Советский патент 1983 года по МПК C07D401/06 A61K31/4523 A61K31/517 A61P25/02 C07D211/32 C07D239/74 

R - водород, метил, фенил, П-толил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенилг фенилметил или пиридинил;

1

R - водород, R - водород, метил, фенил п-толил, хлорфенил, или R и Н вместе - кислород;

АЕК - этилен, пропилен или буг тилен;

R водород или метил;

С.Ч

х-(5о, «л«-сн2-;

Аг - фенил, замещенный фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы: хлор, бром, фтор, метил, метокси-, трифторметил, амино-, или Аг - тиенил или пиридинил, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами;

12.10.79 при R - гидроксил. .

Способ получения производньк пиперидинилалкилхиназолина общей формулы J- 6 1,5 .. -Аг В2 где каждый R независимо - хлор, фтор, метил или метокси-; И 0,1 или 2; R - водород, фенил или метил, если R и R4- - водород или вместе являются кислородом или серой, или R и R вместе образуют дополнительную связь и тогда R - водород, метил, фенил, П-толил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил, фенилметил или пиридинил; R - водород, R - водород, мётИА фенил, И-толил, хлорфенил, или R и R вместе - кислород; - этилен, пропилен или бутцлен; R7 - водород, гидроксил или метил; N X Х-СО, II u/iu-to ; Аг - фенил, замещенный фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы: хлор, бром, фтор метил, метокси-, трифторметил, или амино-, или Аг - тиенил или пиридинил, или их .солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающ ни с я, тем, что соединение общей формулы И K«j5 S-Ate-W (Л где иП имеют указанные значе«| ния; ; W - хлор ИЛИ бром, ВВОДЯТ в реакцию с соединением общей формулы Л /-V Х-АГ где значения R, X, Аг приведены выше, СА в- инертнфм органическом растворителе при нагревании в присутствии .Й основания и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Приоритет по признакам; 08.01.79 ПРИ R - хлор, фтор, метил или-метокси; n 0,1 или 2; водород, фенил, или метил, если R и водород или вместе являются кислородом или серой, или R и R BMecTS образуют дополнительную связь и Torj3

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидинилалкилхиназолина общей форму лы В5 в7 l -AlK-H- -jL-AT где каждый R независимо - хлор, фтор, метил или метокси-} п, 0,1 или 2; R - водород, фенил или метил, если R и R4 - водород или вместе являются кислородом или серой, или R и R вместе образуют дополнительную связь и тогда R - водород, метил, фенил, fi-толил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил, фенилметил или пиридин R5 водород; Н - водород,:метил, фенил, п-толил, хлорфенил, ил R и Н вместе кислород;АбК - этилен, пропилен или бутилен;R - водород, гидроксил или йётилftr - фенил, замещенный фенил, имеющий один или два заместителя, выбраннЕох из группы: хлор,бром-фто метил, метокси-, трифторметил или амино-, или Аг - тиенил или пириди или их солей с фармацевтически при емлемыми кислотами, которые облада ют ценными фармацевтическими свойс вами. Известно взаимодействие алкилга логенидов с производными пиперидин Реакцию проводят в среде инертного органического растворителя в прису ствии основания Щ . Цель изобретения - разработка, на основании известного метода. , спЬсоба получения новых производных пиперидинилалкилхиназолина, которые могут найти применение в химико-фармг;, цевтической промышленности. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиперидинилалкилхиназолина общей формулы О) или и:{ солей с фармацевтически приемлемыми кислотами соединение общей формулы ,-. t) / В5 В2 где RтН° и п имеют указанные значения;W - хлор или бром, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы где значения R, X, Аг приведены выше, 5 инертном органическим растворителе при нагревании в присутствии основания и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Взаимодействие проводят в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при нагревании. Соответствующим инертным органическим растворителем может быть, например, низший алканол (метанол, этанол, пропанол, бутанол и др.), ароматический углеводород { бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п.), простой ,4-диоксан, 1,1 -окси-(51 с-пропан и т.п.), кетон (4-метил-2-пентанон; Ы,Н-диметилформамид, нитробензол, и т.п.). Для нейтрализации кислоты, которая высвобождается в течение реакции, можно использовать соответствующее

основание - карбонат или кислый карбонат щелочного или щелочноземельного металла. В качестве промотора (реакции можно использовать небольшое количество соответствующего йодда металла, например йодида натрия или калия. С целью увеличения скороти реакции можно использовать повышенные температуры, в предпочти тельном варианте реакция осуществляется при температуре дефлегмации реакционной смеси.

Некоторые из промежуточных соединений иИСХОДНЫХ веществ, которые используются при предлагаемом способе , являются известными соединениями, другие можно получить известными способами.

Соединения общей формулы (I) или их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами обладают полезньаи|и фармакологическими свойствами. Они являются очень .сильными серотонинантагонистами и как таковые их можно использовать для лечения многих заболеваний, при KOTOI IX высвобождение серотинина играет преобладаняцую .

йктивность соединений, полученных по предлагаемому способу, в качестве серотонинантагонистов вытекает из результатов, полученных в течение испытаний, при которых исследуется антагонистическая активность соединений (I) на активность сёротонина.

И с п ы т а н и е 1. Антагонистическая активность на воздейст вые сёротонина на хвостовую артерию крысы.

Используются хвостовые артерии здоровых самцов крыс (210-234 г).

Из каждой артерии получают спиралевидные полосы длиной 5-6 см и шириной. 2 мм, которые помещаются в вертикальном положении в ванночки емкостью 100 мл, содержащие раствор Кребса-Хензелейта, обогащенный кислородом. Субмаксимальные сокращения артериальных полос получают при добавлении единичных доз сёротонина (40. нг/мл) в ванночки в течение

0 2 мин в интервалом 10 мин. Амплитуда сокращения измеряется перед Добавлением препарата и через 5 мин . после добавления испытуемого препарата. После промывания антагонист снова добавляется три раза с тем, чтобы установить восстанавливается ли сокращение.

В табл.1 представлены значения 4 ЕОдо .(нг/мл) для соответ ;тву яэщего номера соединения формулы (1), которое используется в испытании 1 /{значения ED 50 представляют собой минимальные концентрации для рассматpHBaefttix лекарственных препаратов,

5 которые уменьшают амплитуду сокращения по крайней мере на 50% от.носительно ее Нормального значения), а также для некоторых соединений формулы 1) дозы (мг/кг веса животйого)

0

при КОТОРЬВС полностью OTCyTCTBSnOT

разбухание желудка и поражения участков, содержащих железы, у 50% (КРЫС, участвующих в испытании ( значения), кроме того, представле5;ны для некоторых соединений формулы (1) дозы.(мг/кг йеса животного) при которых полностью отсутствуют .цианозис ушей и конечностей у 50% испытываемых крыс (EDjo - значения),

« И Я

(

к It)

сц

8 I t t

к .

ш

ш

о

я

№

Г, д Испытание 2. Испытания, связанные с заболеванием желудка. а)Заболевания, вызванные соединением 48/80. Соединение 48/80 (смесь олигомер полученных в результате конденсировання 4-метокси-К-метилбензолэтан амина и формальдегида) является сил нодействующим стимулятором вьщелени аминов, воздействующих на сосудистую систему, из эндогенных желез, таких как, например, гистамин и серотонин. У крыс, которым была сделана инъекция соединения 48/80, наблюдались существенные изменения в кровообраицении в различных участках сосудистой системы: ярко выраженный цианозис ушей и конечностей спу тя менее 5 мин после инъекции сое:динения; крысы погибали от шока в течение 30 мин. Шока и последующей гибели животных можно избежать, если крыс предварительно обработать классическим антагонистом Н 1. Одна ко при этом остаются неподавленными стимуляторные воздействия на желудочные выделения, поэтому у крыс, которым был введен препарат 48/80 и которые были защищены от шока при помощи антагониста Н 1, можно наблюдать все признаки интенсивной деятельности желудочных желез: при полном вскрытии были обнаружены раздувшиеся желудки с ненормальным содержанием и неровный светло-красные пятна по всей слизистой оболочк соответствующие областям расположения отдельных желез. Несколько известных антагонистов серотонина, таких как, например, метизергид, . ципрогертадин, циананзерин, мианзерин, пипамперон,. спиперон, пизотифен и метерголин, полностью предотвращают цианозиз пней и конечностей а также поражения областей,; содержащих железы, на слизистой оболочке желуДка и ненормальное раздутие желудка. б)Метод. Самцы крыс вида Вистар весом 220-250 г выдерживают голодом в течение ночи, к воде крысы имеют свободный доступ. Испытываемые соединения вводятся стоматическим способом в виде раствора или суспензии в водной среде. Контрольная кры са и чистая крыса также обрабатываются испытываемым соединением Спустя час под кожу всем крысам вво дится 5,4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил-1-метил-1Н.-бензимидазол-2-метанол с лозой 2,5 мг/кг. Спуст 2, ч после стоматического введения испытываемого соединения внутривен|НЫм способом всем крысам делается инъекция, содержащая соединение 48/80,.которое перед 1применением1 растворяется в воде с концентрацией о,25 мгАлп (с дозой 1 мг/кг); последнее соединение не вводится чистой крысе. Спустя 5 мин после инъекции исследуется интенсивность посинения (цианозиз) конечностей по (посинение отсутствует) шкале: (легкое посинение) и ++ (интенсивное посинение). Через 4 ч после внутривенного введения соединения 48/80 крысы обезглавливаются а желудки извлекаются, исследуются на разбухание и содержание (кровь, жидкость, пища) и тщательно промываются. Макроскопические поражения слизистой оболочки фиксируются по следукядей шкале : О ,- +-I-+ , присоответствует полному от су- ствию каких-либо поражений, а высокий показатель соответствует появлению красноватых грубых рубцов на большей части (более 50%) поверхности, содержащей железы. Соединения, перечисленные в табл.1, служат только примером полезной фармакологической активности всех соединений, которые представляются формулой (1). Для сравнения выбрано соединение 34.009 (миленперон) ij в качестве ближайшего структурного аналога настоящих соединений, поскольку отличается только замещением хиназолиновой группы группой бензимидазолина. Преимущество настоящих соединений заключается не столько ТВ их превосходящей активности, сколько в от- сутствии воздействия на центральную нервную систему (ЦНС). Хорошую оценку влияния на ЦНС обеспечивает ATN-тест на крысах. В то время как миленперон чрезвычайно активен в этом тесте, никакой активности предлагаемых соединений не наблюдают. Поскольку эти соединения не предназначены для применения при расстройствах ЦНС, а применяются при периферических расстройствах (сердечно-сосудистых, гастро-интестинальных и т.д.), то при определенных обстоятельствах воздействие на ЦНС является нежелательным побочным эффектом. Соединения формулы (I) полностью предотвращают поражения желудка, которые вызьшёиотся избыточным высвобождением серотонина и, кроме того, блокируют вызванные серотонином сокращения бронхиальных тканей и кровеносных сосудов, артерий,а также вен, следовательно, предлагаемые соединения можно использовать при лечении желудочно-кишечных язв, бронхиальных спазмов, геморроя и других подобных заболеваний, вызванных различного рода спазмами. Г. Получение промежуточных сое.динений. Приме, pi. К5ч, магния до бавляется 2,38 Ч|1,2-дибромэтана и небольшое количество йода для инициирования реакции. Затем по капля ; добавляется раствор 28 ч. 4-хлор-1метилпиперидина в 180 ч. тетрагидро фурана,- при этом смесь нагревается до , После охлаждения по каплям добавляется раствор 14 ч. 3-метилбенэонитрила в 90 ч; тетрагидрофурана. После завершения добавления перемешивание продолжается в течение 1 ч при температуре дефлегмаций Реакционная смесь охлаждается и выливается в раствор 75 ч. хлорида амм ния в воде. Продукт экстрагируется при помощи 2,2 -окси-Suc-пропана. Экстракт промывается водой, сушится, фильтруется и выпаривается, в результате чего образуется 35 Ч1 (3-метилфенил)-(1-метил-4-пип€ридннил)-метанона в виде маслянистого остатка. . В соответствии с аналогичной процедурой, используя эквивалентные количества соответствующим образом замещенных бензонитридов и 4-хлор-1-метилпиперидин, получают (4-бромфенил)-(1-метил-4-пиперидинил)-метанон в качестве остатка и {2-хлорфенил)-(1-метил-4-пиперидинил)-метанон в виде маслянистого остатка. Пример2. К7 ч. магния по .каплям добавляется раствор 50 ч. 1гбром-2-метиЯбензола в 140 ч , 1,1 -окси-8иС-этана, при этом смесь выдерживается при температуре деф-яегмации. Вся масса перемешивается в течение 15 мин при этой температуре. Комплекс Гриньяра охлаждаетей до 10°С и по каплям добавляется раствор 30 ч. 1-(феншшетил)- -п«пё ридинкарбрнитрила в 70 ч. 1,1 -окси 6г/С-этана. После завершения добавленяя перемешивание продолжается в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь разлагает ея раствором 40 ч. хлорида аммония в 400 . Орз7аническая фаза отделяется, сушится, фильтруется и выпаривается, что дает 31 ч. (2-метилфенил)- 1-(фенилметил)-4-пиперия нил -метанона в виде маслянистого остатка. ) Примерз.В перемешиваемую смесь 35 ч. (3-метилфенил)-(1-метил-4-пиперидинил)-(метанона, 1ч. карбоната натрия я 225 ч. диметйлбензола по каплям добавляется 22 ч этилкарбонхлоридата при 20°С, После завершения добавления перемешивание продолжается в течение б ч при температуре дефлегмации. Реакционна смесь выпаривается, в результате чего получается 12 ч. этил-4-(3-метилбензоил)-1-пиперйдинкарбоксилата в виде маслянистого остатка. Аналогичным образом получают также исходя из соответствующего фенил- (1-метил- или 1-фенилметил-4-пиперидинил)-метанона этил-4-(4-бром|бензоил)-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка, этил-4-(2-хлорбензоил)-1-пиперидинкарбоксилат в виде масляпнистого остатка и этил-2-(2-метилбензоил)-1-пиг1еридинкарбоксилат в виде маслянистого остатка. П р и м е р 4. Смесь 12 ч. этил 4-(3-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилата и 225 ч. бромистоводородной кислоты (48%-ный раствор в воде) перемешивается и кипятится в течение 3 ч. Реакционная смесь выпаривается и остаток кристаллизуется из 2.-пронанола/ в результате чего образуется 7,5 ч. (3-метилфенил)(4-пиперидинил)-метанон бромгидрата. В соответствии с аналогичной процедурой гидролиза получают также (4-бромфенил)-(4-пиперидинил)-метанон бромгидрат, (2-хлорфенил)-(4-пиперидинил)-метанон бромгидрат (точка -плавления ) и (2-метилфенил)-(4-пиперидинил)-метанон бромгидрат . П р и м е р 5. Смесь 25 ч. 2-хлорпропаннитрила, 61 ч. (4-фторфенил)л(4-пиперидинил)-метанон хлоргидрата, 63 ч. карбоната натрияи 160 ч. ацетонитрила перемешивается и кипятится (100°С) в течение ночи. Реакционная смесь охлаждается, добавляется вода и Слои разделяются. Водная фаза экстрагируется 4-метил-2-пентаноном. Соединенные органические фазы сушатся, фильтруются и выпариваются. Остаток подвергается очистке при помощи хроматографии на силикагеле, используя смесь триХлорметана, гексана и метанола (50:49:1, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции сог бираются и элюент выпаривается. Твердый остаток кристаллизуется из 2,2-окси-Бис-пропана. Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается .17 ч. 4- (4-фторбензоил) -ой-метил-1-пипёридинацетонитрила, точка плавления 12б,7с. .. Смесь 32 ч. 4-(4-фторбензоил )-хйметил-1-пиперидинацетонитрила и 400 ч. метанола, насыщенного аммиаком, подвергается гидрогенизации в аппарате Парра при 25°С с 5 ч. никелевого катализатора Рэйни. После того, как расчетное количество водорода ВБщелится, катализатор отделяется Фильтрацией, а фильтр выпаривается. Остаток помещается в метилбензол, и последний снова выпаривеется. Остаток растворяется в 2,2окси-5ас-пропане,, и раствор фильтруется до тех пор, пока не станет прозрачным. Растворитель выпаривает ся, в результате чего образуется 32 ч. (100%) l-(2-aминo-l-мeтйлэтил)-4-пипepидинилJ (4-фторфенил)метанона в виде маслянистого о(;татк П р и-м а р 6. Смесь 4,5 ч. 1-хлор-3,3-диэтоксипропана, 12, 15 (4-фторфенил)-(4-пиперидинил)-метанон хлоргидрата, 10,6 ч. карбоната натрия и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят в течение но чи. Реакционную с.месь охлаждают, добавляют воду и слои разделяются. Органическую фазу сушат, фильтруют вьгааривают. Остаток подвергают очис ке на колонне для хроматографии над силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метилбензола и 2,2-окси-5ис-про пана, в результате чего образуется 9ч. (53.%) l-(3,3-диэтoкcипpoпил)4-пипepидйнилJ .(4-фторфенил)-метано на. П р и мер. Смесь 50 ч. 2-ами 3,5-дихлорбензойной кислоты и 240 ч этанола насыщается газообразным хло ристым водородом. Все пермешивается кипятится в течение 10 ч. Реакционн смеси дают возможность охладиться, растворитель выпаривается. В тверды остаток добавляется вода и гидрат окиси натрия. Выпавший в осадок про дукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 25 ч, этил-2-амино-3,5-дихлорбензоата В перемешиваемую смесь 25 ч. этил-2-амино-3,5-дихлорбензоата и 180 ч. диметилбензола по каплям добавляется 30 ч. хлорангидрида пропионовой кислоты. После завершения добавления перемешивание продолжает ся в течение 8 ч при температуре дефлегмирования. Реакционная смесь выпаривается и остаток перекристаллизовывается из петролейного эфира. Продукт вьщеляется фильтрованием и сушится, в результате образуется 30 ч. этил-3,5-дихлор-2- (этоксикар бонил)-амино бензоата. П р и м е р 8. ,Смесь 40 ч. этилхлор-2- (этоксикарбонил) амино -бенЭоата и 10 ч, 2-аминоэтанола перемешивается и нагревается до 160 110°С при этом образунлцийся этанол отгоня ется. После перемешивания в течение примерно 30 мин смесь охлаждается и добавляется 2-пропанол. Твердый продукт выделяется фильтрованием и сушится, в результате чего образует ся 23 ч. (64%) 7-хлор-3-(2-оксиэтил)-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндиона. В соответствии с аналогичным npo цессом циклизации, используя эквива лентные количества соответствующим образом замещенных 2-(этоксикарбонил) aMHHoJ бензоатов и 2-аминоэтанола, можно также получить 3-(2-оксиэтил)-1-метил-2,4-(1Н, ЗН)-хина- « лозиндион; 6-хлор-Зг{2-оксиэтил)2, 4- (1Н, ЗН) -хиназолиндион; 6,8-дихлор-3-Т2-ОКСИЭТИЛ) -2,4-(1Н, ЗН) назолиндион и 3-(2-оксиэтил)-6-метил 2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион. П р и м е р 9. Смесь 14 ч. 6-хлор 3,4-дигидро-З-(2-оксиэтил)-4-фенил2-(1Н)-хиназолиндиона, 5-ч. ацетата натрия и 200 ч-метанола подвергается гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной темпера;туре с 2 ч.палладия, нанесенного на древесный уголь (10%), в качестве катализатора. После выделения расчетного количества водорода катализатор определяется при помощи фильтрадии,а фильтрат выпаривается. Остаток перемешивается в 2,2 окси-й-ЦС-пропане. Твердый продукт выделяется фильтрацией и перемешивается в 200 ч. воды. Затем снова вьщеляется и рушится, в результате чего получается 1},2 ч.(91%) 3,4-дигидро-З-(2-оксиэтил)-4-фенил2-Цн)-хиназолинона, точка плавления 141°С. . Пример 10. Смесь 23 ч. 7-хл.ор-З- (2-оксиэтил) -2,4- (1Н, ЗН) ,хиназолиндиона, 32 ч тионилхлорида и X50 ч.трихлорметана перемешивается и кипятится в течение .4 ч. Реакционная смесь охлаждается. Выпавший в осадок продукт вьвделяется фильтрацией, промывается трихлорметаном и петролейным простым эфиром и сушится, в результате чего получается 22 ч (88%) 7-хлор-3-(2-хлорэтил), 4- (1Н,ЗН)-хиназолиндиояа. . Аналогичным образом получены 3-(2-хлорэтил)-1-метил-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион; 3-(2-хлорэтил)-3,4дигидро-4-фенил-2-(1Н)-хиназолинон с точкой плавления 179,5С; б-хлор3-(2-хлорэтил)-3,4-дигидро-4-фенил2-(1Н)-хиназолинон; 6-хлор-З-(2хлорэтнл)-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион; 6,8-дихлор-З-(2-хлорэтил)-2,4-(1Н, ЗН)-хиназолиндион (точка плавления 207°С) и 3-(2-хлорэтил)-6-метил-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион. Пример И. Смесь 13,6 ч. 2аминобензамида; 31,5 ч. 1-бром-Зхлорпропана, 21 ч. карбоната натрия и 200 ч. этанола перемешивается и кипятится в течение двух дней. Реакционная смесь фильтруется и фильтрат выпаривается. Маслянистый остаток перемешивается в метилбензоле. Смесь фильтруется до тех пор, пока не станет прозрачной, и растворитель выпаривается. Маслянистый остаток подвергается очистке на колонне для хроматографии на -силикагеле с использованием смеси трихлорметана и этанола (95:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции соединяются и элюент выпаривается. Твердый остаток переносится в 2,2-окси-5ас-пропан. Продукт фильтруется и сушится в результате чего получается 7 ч. (33%) 2- |(3-хлорпрпил)амино бензамида,точка плавления 4 100°С.

П р и м е р 12. Смесь 10 ч. (3хлорпропил)аминоЗбензамида, 15 ч. 2-пропанона, 1 ч. 4-метилбензолсульфокислоты И 40 ч. этанола перемешивается и кипятится в течение ночи. Реакционная смесь вьшаривается и маслянистый остаток перемешивается в 2,2-окси-fetlC-пропане. Продукт фильтруется и сушится, в результате чего получается 10 ч.1-(3-хлорпропил)-2,3-дигидро-2,2-диметил-Ч (1Н -хиназолинон.

Пример 13. В переметивaeNMft и охлс1ждаемый раствор (ледяная ванна 27,5 ч. 2-бромэтанамин бромгидрата в 200 ч, воды добавляется раствор 28,9 ч 4-метокри-2-нитробёязойлхлор11да в 63 ч. бензола при 5-100с. При энергичном перемешива.нйи по каплям добавляется раствор 10,8 ч. гидрата окиси натрия в 250 ч. воды при 5-10°С. После завершения добавления перемешивание продолжается при этой же температуре в течение 2 ч. Верхняя фаза сливается, а маслянистый остаток перемешивается в 2-пропаноле. Продукт выделяется фильтрацией и .сушится, в результате чего получается 27,5 ч. (68%) Ы-(2-бромэтил)4-метокси-2-нитробензамида с точкой плавления Т.ЗЗ,8 С. .. . )

Пример 14. в пер|Емешиваему1й и охлаждаемую смесь 25 ч. 2-амино этанола и 135 ч. метилбенаола по каплям добавляется раствор 29 ч. 4-фтор-2-нитробензоилхлорида в метил бензоле. После завершения добавления перемешивание продолжается в течение 30 мин при комнатнрй тем- пературе. Выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией, помещается

в воду и. экстрагируется при помощи

4-метил-2-пентаноиа. Экстракт су-. 1Ш1тся, фильтруется и выпаривается в результате чего получается 28 ч (64%) 4-фтор-Ы-(2-оксиэтил)-2-нйтробензамида в качестве остатка ,

Смесь 28ч. 4-фтор-Ы-(2-окси- . этил)-2-нитробензамида, 40 ч. тионилхлорида и 150 ч. трихлорметана перемешивается и дефлегмируется в течение 2ч. После охлаждения йыпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 24,5 ч (83%) N- (2-хлорэтил-4-фтор-2-нитробензамида.

Пример15. Смесь 14,4 ч. N-(З-бромпропил)-2-нитробензамида, 12,2 ч. (4-фторфенил) -(4-пиперидинил)-метанон хлоргидрата, 16 ч. карбоната натрия и 200 ч. 4-метил2-пентанона перемешивается и кипятится в течение 3 ч с использование отделителя воды. Реакционная смесь охлаждается, добавляется вода и слои разделяются. Органическая фаза сушится, фильтруется и выпаривается. Маслянисты остаток подвергается очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле с использованием смеси трихлорметана метанола (90:10, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираю.тся и элюент выпаривается, в результате чего получается 18 ч. (87%) (4-фторбензоил)-1-пиперидинил про пил|-2-Нитробензамида в виде маслянистого остатка.

Аналогично, используя эквивалентные количества (4-фторфенил)(4пиперидинил)метанон хлоргидрата и соответствующим образом замещенный : 2-нитробензамид, можно получить . N-(2- (4-фторбензоил) -1-пиперидинщт этил) г2-нитробензамип точка плавления 4-фтор-Ы- 21 4- (4-фторбензоил) -Г-пипepидиниJ этил -2-нитробензамид, точка плавления 163,50с и (4-фторбензоил) -1-пиперидинил этил -4-метокси2-нитробензамид, точка плавления ±134°С.

П р и м е р 16. К 1 ч; раствора 2 ч,тиофена в 40 ч. этанола добавляется 1.8 ч. .4-(4-фторбензоил) -1-пиперидинил пропил -2-нитробенэамида и 200 ч. метанола. Смесь подвергается гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной температуре с 2 ч. платины, / нанесенной на древесный уголЬ (5%)- в качестве катализатора. После выделения расчетного количества водорода катализатор отделяется фильтрацией, а фильтрат выпйривается. Маслянистый остаток подвергается очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле & использованием смеси трихлорметана и метанола (90.: 10, объемы) в качестве элвдента Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Маслянистый остаток кристаллизуется из 2-пропанола. Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 7,5 ,ч (45%) 2-амино-N-(З- 4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинилупропилубензамида, точка плавления 113,.

Маточный раствор выпаривается, что дает вторую фракцию из 6 ч. (36%) 2-aMHHO-N-| 3-(14-(4-фторбензоил) -1-пиперидинил пропилЗбензамида в виде маслянистого остатка.

В соответствии с аналогичной процедурой получают также|2-амино-Н- 2 4-{4-фтор6ензоил)-l-пиhepидинилJ этилЗ бенэамид с точкой плавления 142, 2-aMHrfo.-4-0Top-N- 2-l4(4-фторбензоил)-1-пиперидинилр этил бенэамид с точкой плавления 124,1°С и 2-амино-М- 2- 4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил этилТ-4-метоксибензамид с точкой плавления 168,.

Пример 17. Смесь 7,, 2- 7 4-хЛор-1-оксобу5ГИл)амино амида 7,3 ч. (4-фторфенил)-(4-пи перидинил)-метанон хлоргидрата, 10,1 ч. Ы,К-диэтилэтанамина и 120 ч йцетонитрила перемешивается и кипятится в течение 24 ч.. Реакционная смесь выпаривается и добавляется вода к полученному остатку. Маслянистый продукт экстрагируется трихлорметаном. Экстракт сушится, фильтруется и выпаривается, в результате чего получается 10 ч. (81%) (aминoкapбoнил),:фeнил2 -4-(4-фторбензоил) -1-пиперидинбутанамида в виде остатка. . П р и м е р 18.

A.в перемешиваемую смесь 250 ч. пиридина и 39 ч. б-фтор-1Н-индола добавляется по каплям 42 ч. бензоил(хлорида при 22е. После завершения добавления перемешивание продолжается в течение 2 ч. при комнатной температуре. Реакционная смесь разбавляется водой и добавляется 2N раствор соляной кислоты. Продукт экстрагируется дважды при помощи :р 350 ч. 1, l-окси-51 С-этана. Среди-i ненные экстракты сушатся, фильтруются и выпариваются. Остаток подвергается очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле с Использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5,объемы)

в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается, в результате чего получается 95 ч. 1-бензоил-4-(6-фтор-1Н-инлол-3-ил)1,4-дигидропиридина в виде маслянистого остатка.

B.Смесь 95 ч. 1-бензоил-4-(6фтор-1Н-индол-3-ил)-1,4 дигидропиридина и 540 ч. К,Ы-диметилацетамида подвергается гидрогенизации в установке Парра с 5 ч. палладия, наifeceHHoro на древесный уголь (10%)

в качестве катализатора. После выделения расчетного количества водоро да катализатор вьаделяется фильтрацией ьад Хифло, а фильтрат сливается в воду при перемешивайИИt маслянистая масса внЛадает в осадок. Верхняя водная фаза сливается, а остаточное масло промывается водой. Маслянистый продукт экстрагируется трихлорметаном. Эксгтракт сушится, фильтруетсяи выпаривается. Оотаток последовательно промывается

смесью петролейного простого эфира и 2,2-оксй-6ис-пропана, 2 н. раствором соляной кислоты и водой, а затем растворяется в трихлорметане Последний промывается 1н. раствором гидрата окиси натрия и водой, а затем сушится, фильтруется и выпаривается. Остаток нагревается в небольшом количестве М,Ы-диметилацетамида при 80°С и затем в-ыдерживается в течение двух дней. Твердый продукт выделяется фильтрацией, промывается смесью воды и этанола, а затем сушится под вакуумом при 80 в результате чего получается 25 ч. 1-бензоил-4-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидина с точкой плавления 220С

C.Смесь 24 ч. 1-бензоил-4-(6фтор-1Н-индол-3-ил)-пиперидина, 70 ч. гидрата окиси калия, 495 ч.

1,2-этандиола и 80 ч. воды перемешивается и дефлегмируется в течение 6 ч. Реакционная смесь охлаждается и в нее при перемешивании добавляется 500 ч; воды. Выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией, промывается водой и петролейным простым эфиром, а затем сушится под вакуумом при 80°С, в результате чего получается 16 ч. 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1Н-индола с точкой плав-, ления 224°С.

D.Смесь 7,5 ч. 3-(2-хлорэтил)- , 2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндиона; 6,8 ч.

I6-фтор-З-(4-пиперидинил)-1Н-индола; 10 ч. карбоната натрия; 0,1 ч. йодида калия и 240 ч. 4-метил-2-пентанон перемешивается и дефлегмируется в те

Учение ночи. Добавляется вода и слои разделяются. Водная фаза удаляется. Органическая фаза сушится, фильтруется и выпаривается. Твердый остаток кипятится в 2-пропаноле. Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате прлучается первая фрактаия из 4 ч. 3-(2-С4-(6фтор-1Н-индол-3-ил)-1-йиперидинил} э-тил|-2,4- (1Н,ЗН)-хиназолиндиона. Из водной фазы твердый продукт выделяется фильтрацией и кипятитсяв 2-пропаноле. Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается вторая фракция из 3 ч. 3-{2- 4-{б-фтор-1Н-индол-3-ил)1-пиперидйнил ,4- (1Н., ЗН) хиназолиндиона:с точкой плавления 300,6°С.

E.Озонированный кислород барботируется через перемешиваемую смесь 6 ч. 3-((6-фтор-1Н-индол-3-ил)1-пиперидинил ,4- (1Н, ЗН) хиназолиндиона и 100 ч. уксусной кислоты до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Затем добавляется 200 ч. измельченного льда и 100 ч воды и смесь подщелачивается при помощи раствора гидрата окиси натрия. Продукт экстрагируется при йомоши

трихлорметана и небольшого количества этанола. Экстракт сушится, фильтруется и выпаривается, в резултате чего получается 2,3 ч. N-f2-tl2- (1,4-ДИГИДРО-2, 4-диокси-З- (2Н)хиназолинил)-этил -4-пиперидинилкарбонил -5-фторфенил формамида в виде остатка.

Приме р19. .Смесь 13,5 ч. 1-(2-аминофенил)этанона; 12,1 ч. Ы,Ы-диэтилэтанами а и 7.2 ч. бензола перемешивается и охлаждается до 5-10°С. Затем по каплям добавляется раствор 18,2 ч. трихлорацетил хлорида в 36 ч. бензола при охлаждении смеси до 1-10°С. После завершения добавления перемешивание при этой температуре продолжается в течение 30 мин. Реакционная смесь фильтруется, фильтрат в.виде лепешки промывается бензолом, а фильтрат выпаривается. Твердый остаток кипятится в метаноле. После охлаждения продукт выделяется фильтрацией и сушится, в. результате чего получае ся 19 ч. (68%) N-(2-ацетилфенил)2,2,2-трихлорацетамида с точкой плавления 112,7С.

Смесь 60 ч. N-Г2-aцeтилфeнил)2, 2, 2-трихлорацетамида, 14 ч, 2-аминоэтанола и 200 ч. этанола перемог. шивается сначала в течение 5,50 ч. при1 при температуре дефлегмации, а эатем в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший осадок вьщеляется фильтрацией. Продукт промывается 2,2 -окси-5иС-пропаном и сушится под вакуумом, в результате чего получается 40 ч. (59%) 2,2,2-трихлор-Ы-(2 I (2-оксиэтил)имино этил фенилацетамида с точкой плавления 182°С.

К 135 ч. Ы,Ы-диметилформамида добавляется сначала 16,2 ч. 2,2,2-трихлор-Ы- 2- 1- (2-оксиэтил)имино этйлУ фенилацетамида, а затем небольшими порциями 5,7 ч. борогидрида натрияf последнее добавление осуществляется при перемешивании (реакция экзотермическая) . После э.авершения добавления перемешивание при комнатной температуре продолжается в течение иочи. Реакционная смесь сливается в воду и продукт экстрагируется трихлорме-. таном. Экстракт сушится, фильтруется и выпаривается. Остаток подвергается очистке при помощи хроматографическо колонны на силикагеле с испольэованием смеси трихлорметана и метанола Об: 10, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается, в результате чего получается 8,5 ч. 3,4-дигидр6-3-(2оксиэтил)-4-метил-2-(1Н)-хиназодиноиа

в виде твердого остатка.

Смесь 8 ч. тионил хлорида, и 90 ч. трихлорметана перемешивается и кипятится в течение 1,5 ч. Реакциоин.ая смесь выпаривается. Остаток подвергается очистке при помощи хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Остаток перемешивается в 2, 2 -окси-8ис-пропане. Продукт, выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 6,6 ч. 3-(2-хлорэтил)-3,4-дигидро-4-метил-2-(1Н)-хиназолинона с точкой плавления 126,4°С.

Пример 20. В перемешиваемую смесь10 ч. метил-2- (2-окси- . этил)-амино бензбата и 100 ч. уксусной кислоты добавляется по каплям раствор 4,5 ч. цианата калия в 25 ч. воды. После завершения добавления перемешивание при комнатной температуре продолжается в течение ночи. Реакционная смесь выпаривается. Твердый остаток перемешивается с водой. Продукт выделяется фильтрацией, промывается водой и этанолом, а затем сушится, в результате чего получается S ч. (48%) 1-(2-оксиэтил)-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндиона с точкой плавления 273,.

Смесь 3,6 ч. 1-(2-oкcиэтил)2,4-(lH,ЗH)-xинaзoлиндиoнa и 40 ч, тионил хлорида перемешивается при температуре дефлегмации в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией, промывается 2,2-окси-бис-пропаном и сушится, в результате чего получается 3,4 ч. (86%) 1-(2-хлорэтил)-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндиона с точкой плавления 215,.

Аналогично, используя эквивалентные качества соответствующих исходных материалов, можно получить также 1-(3-оксипропил)-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндион.с точкой плавления . 240С « 1-(3-хлорпропил)-2,4-(1Н,ЗН хиназолиндион с точкой плавления 187,.

Пример 21. В перемешиваемую смесь 18 ч. 2-фенил-4-(ЗН)-хиназо-в линона и 225 ч. Ы,Ы-диметилформамйсд добавляется небольшими порциями при комнатной температуре 3,2 ч. 60% дисперсии гидрида натрия (экзотермическая реакция: температура поднимается до ,) . После того, как добавление завершено, смесь перемешивается в течение 10-мин, а затем. по каплям добавляется 12,4 ч. 2-брЬэтанола (слабая экзотерма). После завершения добавления перемешивание продолжае.тся сначала в течение 1ч при комнатной температуре, затем в течение 2 ч при , потом в течение ночи снова при комнатной температуре. Реакционная смесь охлаждается, сливается в воду и твердый про дукт извлекается. Он промывается водой и 2,2-окси-Бис-пропаном и сушится под ваку.умом при , в реэультате чего получается 15 ч. 3-(2оксиэтил)-2-фенил-4-(ЗН)-хиназЪлинона. В перемешиваемую смесь 15 ч. 3-(2оксиэтил) -2-фенил-4- (ЗН) хиназолинона и 375 ч. трихлорметана добавляется по каплям 24 ч. тионилхлорида при комнатной температуре. После завершения добавления,перемешивание продолжается в течение 2 ч при тем-; пературе дефлегмации. Реакционная смесь выпаривается. В остаток добавляется вода и смесь нейтрализует.с-я раствором кислого карбоната натрия. Продукт экстрагируется трихлорметаном. Экстракт промывается водой сушится, фильтруется и выпаривается. Остаток кристаллизуется из смеси 2,2-окси-5ис-пропана и петролейного эфира. Продукт выделяется фильтрацие и сушится, в результате чего получается 11,6 ч.3-(2-хлорэтил)-2-фенил4-(ЗН)-хиназолинона. .Смесь 5,5 ч. 3-(2-хлорэтил)-2-фенил-4-(ЗН)-хиназолинона; 3,2 ч. 3-(4-пиперидинил)-1Н-индола 7ч. карбоната натрия; 0,1 ч. йодида калия и 200 ч. 4-метйл-2- пентанона перемешивается и кипятится в течение 22 ч. Реакционная смесь фильтруется над .Хифло и фильтрат выпаривается. Остаток подвергается очистке при помощи хроматографической колонки на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (92:8, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Остаток кристаллизуется из смеси этанола и 1,1 -окси-&UC-3Taifa, в, результате чего полу..чается 5ч. (1Н-индол-3-ил)1-пиперидинил этил 2-фенил-4-(ЗН)хиназолинон с точкой плавления 191,3°С. Пример 22. В перемешиваемую смесь 80 ч. метилата натрия и 160 ч метанола добавляется последовательно 50 ч. 2-тиофенацетонитрила, затем по каплям 66 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинона. После завершения добавления смесь нагревается до температуры дефлегмации и перемешивается рри этой температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь охлаждается и выпаривается. Остаток подвергается пе регонке в установке для молекулярной перегонки, в результате чего получа ется примерно 70 ч. об - l-(фенилметил)-4-пиперид1Л1илиден -2-тиофенацетонитрила в качестве остатка. Смесь 70 ч. et - 1-(фенилмвтил)4-пиперидинилиденЗ -2-тиофенацетонит рила в 800 ч. метанола Подвергается гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной температуре с 10 ч. палладия на древесном угле (10%) в качестве катализатора. После выделения расчетного количества водорода катализатор отделяется фильтрацией и фильтрат выпаривается, в результате чего получается 70 ч. 1-(фенилметил)-в,-(2-тиэниЛ)4-пиперидинацетонитрила в качестве остатка. В перемешиваемую смесь 29,6 ч. 1- (фенилметил) -об- (2-тиэнил) -4-пиперидинацетонитрила в 100 ч. сульфооки си диметила добавляется небольшими порциями 4 ч. 60%-ной дисперсии гидрида натрия. После завершения добавлания перемешивание продолжается в течение ночи. Реакционная смесь сливается на воду. Выпавший в осадок продукт извлекается и экстрагируётся.. трихлорметаном. Экстракт сушится, фильтруется и выпаривается. Остаток кристаллизуется из 2,2-окси-&6С-пропана, в результате чего получается 10 ч. (35%) t-(фенилметилV 4-пиперидинил -(2-тиенил)-метанона, точка плавления 1,0 0,5° С. .В перемешиваемую смесь 15 ч. LI-(фенилметил)-4-пиперидил2-(2-тиенил) -метанона в 120 ч. бензола по каплям добавляется 8 ч. карбонхлоридата. После завершения добавления смесь нагревается до температуры дефлегмирования и перемешивается в течение 6 ч при этой температуре. Реакционная смесь охлаждается, фильтруется и выпаривается, в результате чего получается 13 ч. этил 4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка. Смесь 20 ч. этил-4-(2-тиенилкарбонил) -1-пиперидинкарбоксилата и 120 ч. (48%) раствора бромистоводорюдной кислоты в воде перемешивается и дефлегмируется в течение 2ч. Реакционная смесь охлаждается и выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией, промывается 2-пропанолом и сушится, в результате чего получается 17 4 (85%) (4-пиперидинил)(2-тиенил)-метанон бромгидрата. И. Получение конечных соединений. Пример 23. Смесь 4,5 ч. 3- (2-хлорэтил)-2,4-(1Н,ЗН) -хиназолиндиона; 4,9 ч. (4-фторфенил)-(4-пиперидинил)-метанон хлоргидрата, 8ч. карбоната натрия и 80 ч. 4-метил-2 пентанона перемешивается и дефлегмируется в течение ночи. Реакционная смесь охлаждается и добавляется вода. Вып1Гвший в осадок продукт выделяется фильтрацией и кристаллизуется из 4-метил-2-пентанона, в результате чего после сушки получается 2,2 ч. (27%) (4-фторбензоил 1-пиперидинил2этилЗ-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндирна с точкой плавления 23 221-235 С. Выход 27%. В соотвётстВИИ с аналогичной процедурой, используя эквивалентные количества 104103424 соответствующих исходных материалов, можно также получить соединения, приведенные в табл.2. Таблица2

Пример 24. Смесь 6 ч. 3-(2-(4 пипер}шинил)-метанона и 48 ч.

хлорэтил)-1-фенил-2|4 -(1Н,ЗН)-хин .этанФда перемешивается и кипятятся,

аэолиндиона; 8,3 ч. (4 фторфе1ит)о 5 температуре дефлегмации арбавляется Н,Н-диметилформамид до тех пор, пока весь твердый материал не перейдет в раствор. Перемешивание продолжается при температуре дефлегмации в течение ночи. Реакционная смесь вьтаривается. Остаток подвергается дважды очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле с использованием сначала смеси трихлорметана и метанола (95:5 о.бъемы) , а затем смеси трихлорметана и метанола (96:2, объемы) в качестве элюентшв. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Остаток кристаллизуется из 2-пропанола, в результате чего получается 2,2 ч. (23%) (4-фторбензоил)-1-пиперидинил этил|-1-фенил-2,4-() хиназолиндиона с точкой плавления 1бб,1с. Выход 23%. .

Пример 25. Смесь 5,8 ч. б-хлор-3-(2-хлорэтил)-3,4-гидро-4фенил-2-(1Н)-хиназолинона; 7,4 ч. (4-фторфенил)-(4-пиперидинил)метанона и 56 ч. этанола перемешивается и кипятится в течение . Реакционная смесь выпаривается. Остаток подвергается очистке на хромйтографическЬй колонне на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (96:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются вместе и элюент выпаривается. Маслянистый остаток отверждается при растирании в 2,2 о.кси-&1|С-пропане. Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 5ч (57%) 6-хлор-3- 2- 4-(4г-фторбензоил)-1-пиперидинилJ ,4-дигидро-4-фенил-2-(1Н)-хиназолинона с точ кой плавления . Выход 57%.

Аналогично можно получить также 4-54-фторбензоил) -1-пипериди НИЛ этил -3,4-дигидро-4-фе.нил-27 ГнО-хиназолинон с точкой плавления 173, и (4-фторбензоил)-1пиперидинил этил З,4-дигидро-4-метйл-2-(1Н)-хиназолинон с точкой плав,ления 172с. Выход соответственно (51 и 35%.

Пример 26;. Смесь 3,6 ч, 1-(3-хлорпропил)-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолйндиона; 3,02 ч. (4-фторфенид)(4-пиперидинил)-метанон хлоргидрата, 3,7 ч. карбоната натрия; 0,1 ч. { одида калия и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивается и кипятится в течение ночи с использованием отделителя воды. Реакционная смесь охлаждается, добавляется вода и слои разделяются. Органическая фаза сушится, фильтруемся и концентрируется до небольшого объема. После охлаждения концентрата выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией и кристаллизуется из 2-пропанола, .в результате чего получается 1,3 ч. (ljB,5%) 1-{3- 4-(4-фторбензош)-1пиперидинил пропил -2,4-(1Н,ЗН)-хинзолиндиона, точка плавления 19.2,

В соответствии с аналогичной процедурой и исходя из 1-(2-хлорэтил)2, 4- (1Н,ЗН) -хиназолиндиона. получен также (4-фторбензоил)-1-пиперидинил этил -2, 4- (1Н,ЗН)-хиназолин с точкой плавления 21,9,.

Пример 27. Смесь 5,6 ч. 1-(3-хлорпропил)-2,З-дигидро-2,2диметил-4-(1Н)-хиназолинона; 4,9 ч. (4-фторфенил)-(4-пиперидинил)-метанон хлоргидрата; 10 ч. карбоната натрия; 0,1 ч. йодида калия и 200 ч 4-метил-2-пентанона перемеишвается кипятится в течение ночи с использованием отделителя воды. Реакционн смесь охлаждается, добавляется вода и слои разделяются. Фаза 4-метил-2пейтанона сушится, фильтруется и выпаривается. Твердый остаток подвергается очистке при помощи колонны для хроматографии на силикагеле с ипользованием смеси трихлорметана и метанола (95:5, объемы) в качестве элюеита. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Твердый остаток перемешиваетс-я в 2,2-окси-8х4С-пропане. Продукт ВЕлделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 6,6 ч. (78%) 1-{з(4- (4-фторбензоил) -1-пиперидинилЗ пропил -2,З-дигидро-2,2-диметил-4(1Н)-хиназолинона с точкой плавления 185,.

При м-е р 28, Смесь 5,5 ч. 3-(2-хлорэтил)-2-фенил-4-(ЗН)-хиназолинона; 4 ч. (4-фторфенил)-(4пиперидинил)-метанон хлоргидрата; 7 ч. карбоната натрия; 0,1 ч. йодида калия и 200 ч. 4-метил-2-пентанЬна перемешивается и кипятится в течение 24 ч с использованием отделителя воды. Реакционная смесь фильтруется в горячем виде. Фильтра выпаривается. Остаток подвергается очистке при помощи колонны для хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Остаток кристаллизуется из смеси этано. ла и 1,1 -окси-5 |С -этана. Про-, дукт фильтруется и сушится, в результате чего получается 5 ч. Г(69%) 3- 2- .4- (4-фторбензоил) -1-пи;перидинил2этил -2-фенил-4-(ЗН)-хиназолинона с точкой плавления 143,8 Выход 69%.

Пример 29. Смесь 5ч. 3-(2-хлорэтил)-2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиидиона, б ч. с6 -(4-фторфенил)-4пиперидинметанолацетат (сложный эфир) хлоргидрата, 8 ч. карбоната натрия и 280 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивается и кипятится в течение ночи. Реакционная смесь

фильтруется и фильтрат выпаривается. Маслянистый остаток подвергается очистке на колонне для хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола ( 95: 5, объемы) в качестве элюента, Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Остаток кристаллизуется йэ 4-метил-2-пентанона, в результате чего получается 2,3. ч. (1,4-дигилро-2,4-Диоксо-3-(2Н)хиназолинил этйл-Л-(4-фторфенил)-4пиперидинметанолацетат (сложного эфира1 с точкой плавления 185,.

Пример 30. В соответствии с процедурой, описанной в примере 25, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, можно получить также 3,4-дигидро-ЗГ2- 4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил этилj-2 lH)-хиназолннон с точкой плавления 182,,

Пример 31. В соответствии с процедурой, описанной в примере 23 используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, можно получить также 3-f2- 4-(3-пиридинилкарб6нил)-1-пиперидинил этилч2,4-(1Н,ЗН)-хиназблиндион.

При м ер 32, В Соответствии с процедурой, описанной в примере 18 используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, можно так5 еполучить 3- 2-t4-(lHиндол-3-ил)-1-пиперидинил этил 2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндион с точкой плавления 291,2°С.

. Пример 33. Смесь 5,8 ч. соединения А; 3,6 ч. соединения В 8 ч. соединения С и 120 ч. соедине- . ния D перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с использованием водяного сепаратора Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из 96 ч., иэопропанола с получением 3 ч. соединения-R 51449, т.пл. 169,.

A:(R 51448) :3-(2-бромэтиЛ)-2(З-хлорфениЛ)-4-(ЗН)-хииазолинон; В:(4-фторфенил)-(4-пиперидинил)метанонгидрохлорид;

С:карбонат натрия; D:4-метил-2-пентанон;

R 51449:2-(3-хлорфенил)(4-фторбензоил)- -пипepидинилJ этил}-4-(ЗН)-хиназолинон.

Аналогичным образом получают следующие соединения: 46,538 3-Г2 4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил Jэтил -2,З-дигидро-4-(1Н)-хиназолинов т.пл. 203,4°С, выход 29%.

46,539 .4-(4-фторбензоил) 1-пиперидинил этил -4- (ЗН) -хиназолинон, т.пл. 139,, выход 26%. 46.63б 3- (4-фторбензоил)-1пиперидинил) пропил -4-(ЗН)-хиназолинон(Е)-2-бутендноат (1:1), т.пл. 201,, выход 23%. 46.694 3- 3-С4-(4-фторбензоил)-1пиперидинил пропил -2,З-дигидро-2тиоксо-4-(1Н)-хиназолинон, т.пл. 200,2°С, выход 11%.

47,288 (4-фторбензоил)1-пиперидинил этил -7-метокси-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.пл. 245, выход 19%.

(4-фторфенил) (1,4дигидро 2-тиоксо 3 (2Н) -хиназолинил)этилJ-4-пиперидинил метанон, т.пл. 169,7°С, выход 21%.