16 @ , 17 @ -Циклогексано-17 @ -ацетил-13-метилгона-4,9-диен-3-он, проявляющий прогестагенную активность Советский патент 1990 года по МПК C07J1/00 A61K31/56 C07J5/00 C07J53/00 

проявляющему прогестагеннуто актив-;

НОСТЬо

Цель изобретения - получение нового производного стероидных соеди- нений ряда гонана, содержащего Д - З-кетогрзшпировку, циклогексановое к,ольцо в положениях 16 об и 17oi, ацетильную группу в положении 17 Р и метильную группу в положении 13, об- ладающего преимуществами по прогеста- генной активности в сравнении с из. вестными структурными аналогами,

Описьшаемое соединение 1 получают из 16о, 17о6-циклогексано-3-меток- си-17й-(2 -оксиэтил)-13-метилгона 2,5(10)-диена (II) омылением енольно го эфира разбавленной минеральной кислотой в смеси водный ацетон ,

и бромированием -. дегидробромированием полученного 3-кето-Д -стероида (III) пиридинийбромидом, пербромидом или бромом в пиридине -кетопро- дукт (IV) с окислением последнего по Джонсу в целевой продукт (I)

ОНОН

Y V

xvfjx4jXVL J

x y S Xxf

оЩшГ

v

.a

Пример .1, 16«i, 1766-Циклoгeк- caнo-l7ft-(2 -oкcиэтип)-13-мeтилгoн- 5(0)-eн-3-oн«

1,38 г (3,72 мноля) 16flt, 17c6-циклp- гeкcaнo-3-мeтoкcи-l (2 -оксиэтил)- 3-метш1гона 2,5(0)-диена суспенди- pjnoT в 34,2 мл 80%-ного водного аце- TQfs с. 1,2 МП 0,15 М- раствора в Ш%-йом водном ацетоне. Затем прибавляют 3,3 мл CHjjClj и смесь перемешивают 30 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и стероид экстрагируют , .Остаток, полученный после удаления растворителя, представляющий собой маслообразную снесЬ 20-эпимерных спиртов (III), используют без очистки в следующей стадии,

16ci, 17оС-Цшслогексанр-17 -(2 -окси этнл)-13-метилгона-4,9-диен-3-он,

Раствор 1,327 г (3,72 ммоля) I6od, 17с6-циклогексано-17|3- (2 -оксиэтил)

5

0 5

0

5

0

5 ел

13-метилгон-5(10)-ён-3-она в 26,5 мл . пиридина охлаждают до -5-0 С и при перемешивании под аргоном прибавляют в течение 30-40 мин ,445 г (3,98 ммоля) пиридинийбромида - пер- бромида Реакционную смесь перемешивают при охлаждении еще 30 мин, после чего прибавляют 2-метил-2-бутен (для устранения избыточного брома) и выдерживают еще 5 ч при комнатной температуре. Смесь,выливают в воду и экстрагируют . Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизируют из ацетона. Получают 1,06 г 16в, 17о6-Циклогексано-1 (2 -окси- этил)-1З-метилгона-4,9-диен-3-ойа,

который используют в следующей стадии .:

1 , 17|5-UHKjjoreKcaHo-17 -ацетил- . 13-метш1гона-4,9-диен-З-оНо

К охлажденному до раствору 0,679 г (1,91 ммоля) 16od, 17с1б-цик- логексанот17 -(2 -оксиэтил)-I3-ме- тш1Гона-4,9-диен-3-она в 30 мл ацетона в течение 2 мин при перемешивании добавляли J мл реактива Джонса (.-H,0), Через 10 мин избыток окислителя разложили добавлением 0,5 мл изопропилового спирта, вылили в воду и экстрагировали . Остаток, полученный после удаления растворителя, кроматографировали на сили- кагеле. При элюировании смесью толуол-ацетон (40: 1 ) выделено 0,543 г 16oi, 17od-циклoгeкcaнo-17р-ацетил-13- метш1Гона-4,9-диен-3-она с т,пл, 115- 119 С (эфир-гексан),

-168,5° (СНС1з, ,06),

Описьгеаемое соединение формулы 1 проявляет высокую прогестагеннзпо активность при введении внутрь на экспе- риментальньк животных (крольчихах), Была изучена прогестагенная активность в тесте трансформации пролиферации эндометрия (тест Клауберга-Мак- Фейла) в сравнении с прогестероном и синтетическим препаратом, считающимся одним из самых активных геста- генов и широки применяющимся в медицинской практике, левоноргестрелом, Инфальтильнью крольчихи с массой 800- 1100 г обрабатывались в течение 4 дней 5 мкг/день 17й-бензоата эстрадиола, С 8 по 11 день орально вводились ис- пытьюаемые вещества (прогестерон подкожно, т,е, при оральном введении он неактивен). На 12 день проводили аутопсию и изменения в эндометрии

, 513

|рассчитывали морфометрическим методом. Испытания показали высокую оральную прогестагенную активность описываемого соединения 1: в суммарной дозе 0,5 мг/кг оно показало максимальную активность (индекс Мак-Фейла 3,5) в то время как в этой дозе ле- воноргестрел имел только 50%-ную активность (индекс Мак-Фейла 2,0); а прогестерон имел максимальную активность только в дозе 4,0 мг/кг.

Изучение острой токсичности на мышах показало, что 16od, 1 7о6-цикло- гексано-17/3-ацетил-13-метилгона-4,9- диен-3-он формулы J в дозах до 25000 мг/кг не токсичен.

Таким образом, описьтаемое соединение формулы I обладает при отсутствии токсичности высокой прогеста12176

генной активностью, превышающей таковую у широко применяющихся в мировой медицинской практике препаратов ряда гонана - левоноргестрела и природного гестагена - прогестерона.

Формула изобретения

016od, 17о6-Циклогексано-17 -ацетш113-метилгона-4,9-диен-3-он формулы 1

t5

V

н

.0

20 проявляющий прогестагенную активность.

Изобретение iKacaeTCH ; стероидных соединений ряда гонана в частности 16л6,17oi-циклoгeкcaнo- 7в -аце- тил-13-метилгоиа-4,8-диен-З-она (ГН). который проявляет прогестагенную активность и может быть использован в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда получен новый ГН. Синтез ГН ведут омылением енольного эфира разбавленной минеральной кислотой в смеси ацетон- дихлорметилен и бромирова- нием полученного 3-кето-Д -стероида пиридинийбромидом - пербромидом или рромом в пиридине и окислением л -кетопродукта по Джонсу (CrOj- ) о Вьзделение ГН ведут экстракцией I упариванием и хрома- тографированием. ТоПл, 115-119 c. 168,5 (СНС1,, с 1,06). При дозе 0,5 мг/кг ГН показьшает максимальную активность (по индексу Мак-Фейла ) 3,5) в то время, как известный лево- . норгестрел только 50%-ную активность (индекс 2). Токсичность ГН очень мала JDjo 25000 мг/кг. (Л V . . . Н

Составитель Т.Гусарова Редактор М.Самерханова Техред; И.Верес Корректор Н. Король

Заказ 993

Тираж 294

ВНШШИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Подписное