Гона- , ( )-диены,обладающие прогеста-гЕННОй АКТиВНОСТью и СпОСОб иХ пОлучЕНия Советский патент 1981 года по МПК C07J3/00 A61K31/56 

Изобретение относится к получению новых стероидных соединений, а именно гона-4, 9 (10)-диенов общей формулы где R - алкильный радикал с 1-2 атомами угле рода ; X - С1, Вг, No,, CN группы, обладающие прогестдгенноп активностью, вследствие чего они могут использоваться при лечении эндокринных забо.леваний. . Известен способ раскрытия оксиранового кольца с помощью различных нуклеофильных реагентов, таких как бромистоводородная, хлористоводородная или синильная кислота Clj. Цель изобретения - разработка, спо соба получения новых соединений, обладающих фармакологической активностью. Поставленная цель достигается сог ласно способу получения новых соединений формулы 1, заключающемуся в том, что 3-метокси-13 Ь-К-гона-2,5 (10 -диен-17р)-спиро-Г , 2 -оксиран общей формулы.. о --.... к СП, / где R имеет указанное, значение, расщепляют с помощью нуклеофильного реагента предпочтительно хлористоводородной или бромистоводородной кислоты, азида щелочного или цианида щелочного металлов в органическом растворителе предпочтительно низшем спирте, этиленгликоле, диэтиловом или простом этиленгликолевом эфирах, диметилсульфоксиде или диметилформс1миде при температуре от комнатной до lOb-c до образования соответствующих- 3-метокси-17оС СН,)-Я-гона-2 , 5 (10)-диен-17 Ь-олов общей формулы , Off Cf/fX где R и X имеют указанные значения с последующим кисль1М гидролизом, который проводят, предпочтительно в среде .смешивающегося с водой органического растворителя - низшего спирта, диоксана, ацетона или в смесях воды и смешивающегося или несмешивающегося с водой растворителей, таких как смесь вода-метанол-бензол или вода-трет-бутанол-метиленхлорид с помощью органических карбоновых кислот таких как уксусная, щавелевая, лимонная, я.нтарная или разбавленная минеральна бромистоводородная или хлорная, до образования ,-окси-17с СН2 Х-13 -К-гона-5(10)-ен-3-онов общей формулы К ОН сн,Х где R и X имеют указанные значения, которые затем путем обработки галоге низирующим агентом предпочтительно бромом, фенилтриметиламмонийперброми дом или пиридинпербромидом при темпе ратуре -5 до в среде инертного органического растворителя, такого как метиленхлорид, четыреххлористый углерод, хлороформ или пиридин, и последующим отщеплением галогеноводорода с помощью предпочтительно третичного органического основания (пиридин, пиколин, коллидин или этил пиридин) переводят в соединения обще формулы I , после чего целевые продук ты выделяют известными методами. Пример 1. 17о -азидометил-17 -гидрокси-13р-метил-гона-4 ,9 (10)-диен-З-он. Первая стадия. Готовят суспензию 3,0 г (0,01 моль) 3-метокси-13р -мети -гона-2 ,5 (10)-диен-17р-спиро-Г , 2-оксирана в 200 мл этиленгликоля и после добавки 5,0 г азида натрия гре ют ее в течение б ч на.кипящей водяной бане. При этом вначале стероид растворяется, а затем, по мере проте ка.ния реакции, снова выпадает осадок Смесь охлаждают и заливают затем 1500 мл ледяной воды. Бесцветный сырой продукт отсасывают и тщательно промывают водой. После перекристаллизации из метанола получают бесцветные иглы с Т..,д 123-124°С, + 810 (,5хл роформ). Выход 3,30 г (95%). Вторая стадия. Готовят суспензию 1,72 г (0,005 моль) полученного на предьщущей стадии 17о азидометил-13р| -метил-З-метоксигона-2,5(10)-диен-17|Ь-ола ,в 100 мл метанола и на холо де добавляют к ней раствор 1,0 г щав левой кислоты в 5 мл воды. При встря хивании вещество полностью растворяе ся в течение примерно 90 мин. .Через ч смесь выливают в ледяную воду, отсасывают хлопьевидный сырой про-укт, тщательно промывают его водой и высушивают в эксикаторе. Выход составляет 1,42г(85%). После перекристаллизации из изопропилового эфира получают продукт квалификации ЧДА с Т.д MD (,5 хлороформ). Третья стадия. 1,32 г (0,004 моль) полученного на предьщущей стадии lJ( -азидометил-17/$-гидрокси-13 5 Метил-гона-5 (10) -ен-З-она растворяют в 10 мл пиридина, охлаждают раствор до и смешивают с ним 1,5 г пиридинпербромида в 12 мл пиридина. Перемешивают смесь вначале в течение 30 мин при этой же температуре, затем в течение 2-4 ч при комнатнойтемпературе и вливают ее наконец в 100 мл охлажденного льдом 2 н.-ного раствора соляной кислоты. Выпадающий в осадок желтоватый сырой продукт отсасывают, Т1дательно промывают водой и, не высушивая, перекристаллизовывают из метанола. 17сХ-азидометил-17(Ь-гидрокси-13(Ь-метил-гона-4,9(10)-диен-3-он образует бесцветные иглы с Т.р 204206 0, - 250 (с 0/5 хлоро- . форм). Выход 0,48 г (30%). П р и м е р 2. 17о(,-азидометил- 17;Ь-гидрокси-13(1)-этил-гона-4 ,9 (10)-диен-3-он. Первая стадия. Готовят суспензию 0,943 г (0,003 моль) 13|Ь-этил-3-метокси-гона-2, 5 (10 )-диeн-17l -cпиpo-l 2-оксирана в 70 мл этиленгликоля и добавляют к ней 1,5 г азида натрия. Греют смесь в течение примерно 100 ч на кипящей водяной бане, затем охлаждают и выливают в 1000 мл воды. Бесцветный хлопьевидный продукт отсасывают, тщательно промываьот водой и, не высушивая, перекристаллизовывают из метанола. Получают бесцветные иглы, плавящиеся ПРИ 157-159с, + 77° (с 0,5 хлороформ). Выход 0,72 г (61%). Вторая стадия. 2,8 г (0,008 моль) полученного 17сС-азидометил-13р-этил-З-метокси-гона-2,5(10) -диен-17(Ь-ола растворяют в б мл бензола и смешивают с 30 мл метанола. Добавляют 1,5 г дигидрата щавелевой кислоты в виде насыщенного водного раствора и интенсивно перемешивают. Через 1-2 ч реакция заканчивается, после чего добавляют воду и бензол и разделяют слои. Из водной фазы проводят несколько раз экстракцию бензолом. Объединенные бензольные вытяжки промывают раствором бикарбоната-и водоП, затем высушивают над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Оставшуюся желтую маслянистую жидкость раство- ряют в горячем ацетонитриле. При охлаждении получают бесцветные призмы с Т.ПА ,121-123с,Св- +

116,S (с 0,5 хлороформ). Выход 1,65 г (60%). .

Третья стадия. 3,1 г (0,009 моль) полученного 17о6-азидометил-17р)-гидрокси-13|Ь -этил-гона-5 (10) -ен-З-она растворяют в 50 мл пир идина и охлаждают раствор до О. К раствору прибавляют медленно,.по каплям 1,58 г брома, растворенного в 10 мл метанола. Перемешивают смесь в течение 30 мин при , а затем ei-ie в течение 3-4 ч при комнатной температуре, после чего выливают ее в примерно 1000 мл охлажденного льдом 2 н. соляную кислоту. Бесцветный, хлопьевидный сырой продукт отсасывают, тщательно промывают водой и высушивают. Затем растворяют его в небольшом количестве хлороформа при температуре кипения, раствор фильтруют и после охлаждения добавляют к нему метанол в количестве от такого же до удвоенного объема.

17о-азидометил-17)Ь-гидрокси-13(-этил-гона-4,9(10)-диен-3-он кристаллизуется в виде мелких призм, плавящихся при 223-226 0 oi 224 (с 0,5 пиридин). Выход 2,26 г (73%).

Пример 3. 17cs -циан омет ил-17| -гидрокси-13р)-метил-гона-4 ,9(10)-диен-3-6н.

Первая стадия. 15,0 г (0,05 моль) 3-метокси-13(Ь-метил-гона-2 , 5 (10 )-диен-17(Ь-спиро-1 ,2-оксирана растворяют в 500 мл этанола и смешивают полученный раствор с раствором 50 г цианида калия в 100 мл воды. Перемешивают смесь при комнатноп температуре до тех пор, пока в ней с помощью тонкослойной хроматографии перестанет обнаруживаться исходный продукт (продолжительность составляет около 2 сут,). Смесь осторожно разбавляют 200-300 мл воды и оставляют на ночь. Выпадающий в осадок продукт отсасывают, тщательно промывают-водой и высушивают на воздухе.

После перекристаллизации из ацетонитрила получают бесцветные кристаллы, плавящиеся при 145-151 С и содержахиие 1/2 моль кристаллизационного этанола. Выход 10,7 г (61%).

Вторая стадия. Готовят суспензию 9,3 г (0,03 моль) полученного на предыдущей стадии 17о -цианометил-13(Ьг -метил-3-мет6кси-гона-2,5(10)-диен-17р|-ола- в 400 мл метанола и смешивают ее с раствором 4,0 г дигидрата щавелевой кислоты в 25 мл воды. Перемешивают при комнатной температуре до полного растворения (пока с помощью ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии перестанет обнаруживаться исходное состояние, 3-6 ч). Смесь вливают в 2000 МП ледяноП воды и оставляют на ночь. Отсасывают бесцветный хлопьевидный продукт и высушивают его на воздухе. Чистота продукта достаточна

для дсшьнейшей переработки. 3ыход 8,5 г (90%).

Продукт квалификации ЧДА получают путем перекристаллизации из 85%-ного изопропанола. Т.,, 161-169°С,аС + + 155,4 (с 0,5 хлороформ).

Третья стадия. 3,44 .г (0,011 моль) полученного на предыдущей стадии 17об-цианометил-17(Ь-гидрокси-13 Ь-метил-гона-5(10)-ен-З-она растворяют в 15 мл пиридина и медленно смешивают с раствором 4,0 г пиридинпербромида в 35 мл -пиридина. Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 90 мин и вливают ее в 400 мл охлажденного льдом 2 н. раствора соляной кислоты. Желтоватый хлопьевидный продукт отсасывают, тщательно промывают водой и высушивают на воздухе. Выход сырого продукта 2,35 г.

Перекристаллизацией из уксуснокислого эфира и 80%-ного ацетонитрила получают иглы с Т.пл 161-163°С, И, 290° (с 0,5 пиридин). Выход 1,4 (32%).

П ри м ер 4. 17с -бромметил-17р;-гидрокси-13р -мётил-гона-4 ,9(10)-диен-З-он.

Первая стадия. 5,96 г (0,02 моль) 3-метокси-13 Ь-метил-гона-2,5 (10)-ди-ен-175)-спиро-1, 2-оксирана растворяют в 200 мл диметилформамида и добавляют к полученному раствору целиком порцию 5 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты в 50 мл того же растворителя. Перемешивапт смесь в течение 2 мин и затем тотчас вливают ее в примерно 1000 мл ледяной воды. Бесцветный, хлопьевидный продукт отсасывают, промывают большим количеством воды и высушивают на воздухе.

После перекристаллизации из бензола получают бесцветные кристаллы с j:. 12 7-12 9с, + 1090 (с

0,5, хлороформ). Выход 4,1 г (56%).

Вторая стадия. 1,1 г (0,003 моль) полученного на предыдущей стадии 17с1б-бромметил-17р -гидрокси-13(Ь-метил-гона-5(10)-ен-З-она растворяют в 20 мл пиридина и охлаждают раствор до О-с. При перемешивании добавляют к нему по каплям медленно раствор 0,60 г брома в 5 мл метанола. Перемешивают смесь сначала в течение 30 мин при ООс, а затем 2-4 ч при комнатной температуре, после чего .вливают .ее при перемешивании в 500 мл охлажденного- льдом 2 н. раствора соляной кислоты. Отсасывают слегка желтоватый, хлопьевидный продукт, промывают водой и высушивают в дксикаторе.

После перекристаллизации из 90%ного ацетонитрила получают 17с -бромметил-17(Ь-гидрс1кси-13 -метил-гона-4,9(10)-пиен в виде призм с Т.. 1191230с, 271,3 (с 0,5, хлороформ). Выход 0,41 г (37%).

Определение ирогестагенной активности осуществляют по известной методике следующим образом.

В качестве параметра прогестагенной активности принимается величина трансформаторного превращения Endometrium матки инфантильных кроликов, которая по Mcphail оценивается в баллах от О до 4 с точностью 0,5 единицы ,

Активности по Mcphail-тесту выражают в ЕД 50% (McPhail 2 ,0), которые определяются как доза в мг/кг живого веса животного, вызывающая трансформацию пролиферированного Endometrium соответствукицую 2 баллам по McPhail. Сравнение отдельных значений, выраженных в баллах по McPhail, осуществлялось с помощью Kruska1-Wa11iSтеста. Значения, относящиеся к отдельным группам сравнивались с кон- . трольной группой при помощи Dunn-теста.

В таблице приведены результаты МсРhai1-теста при оральном применении для некоторых характерных представителей соединений в соответствии с изобретением. I. .

Из этих данных видно, что, например, оба соединения общей формулы ; с , , и X N,, R СИ при оральном и подкожном применении являются эффективнип-ли прогестагенами Действие наиболее эффективного из них (Х СН, R СНт,), выраженное в ED (McPha il 2), при оральном применении в 200 раз превышает действие норэтистеронацетата, в 58 раз - этинодиолдиацетата и в 9 раз d-норгестрела.

Формула изобретения 1. Гона-4,9(10)-диены общей формулы

X -Cl, Br,N и CN группы, обладаю1иие прогестагенной активностью.

c-CffiX

45

где Я и X имеют ука-занное значение, отличающийся тем, что 3-метокси-131Ь-Я-гона-2,5(10)-диен-17(Ь-спиро-1,2 оксиран общей формулы и

ff/f C/ffX

I

JD

где R - алкильный радикал с 1-2 атомами углерода;65

60

HiCO

где R имеет указанное значение, расг щепляют с помощью нуклеофильного реагента в органическом растворителе при температуре от комнатной до д образования соответствующих 3-меток CH-17i -CH,.13|b-R-roHa-2 5 (10)-диен ,-17р-олов общеП фop /Iyлы Ч где R и X имеют указанные значения последу1сяцим кислым гидролизом, до образования 17|i -окси-1 Тог-СНо, Х-13/ - R -гона-5 (10)-.ен-3-онов общей формулы 1Y R ОН сн,Х где R и X имеют указанные значения, которые затем путем обработки галогенизирующим агентом и последукхцим отщеплением галогенводорода переводят в соединения общей формулы , п ле чего целевые продукты выделяют. 3, Способ по п. 2, отличаю щ и и с я тем, что в качестве нукл офильного реагента используют хлори товодородную или бромистоводородную кислоту,- азид натрия или цианид щелочного металла.. . 4. Способ ,по п. 2, отлича ющийся тем, что в качестве ра створителя используют низшие спирты этиленгликоль, диэтиловый эфир, простой этиленгликолевый эфир, диметилсульфоксид и диметилформамид. 5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что гидролиз соединения формулы щ проводят в среде смешивающегося с водой органического растворителя - низшего спирта, диоксана, ацетона или в смесях воды и смешивающегося или несмешивакяцегося с водой растворителей, таких как смесь вода-метанол бензол или вода-трет-бутанол-метиленхлорид. 6.Способ попп. 2и5, отличающийся тем, что гидролиз проводят с помощью органической карбоновой кислоты такой, как уксусная,. щавелевая, лимонная, янтарная или разбавленной минеральной кислоты такой, как бромистоводородная или хлорная. -ч, 7.Способ по п. 2, отличаю щ и .и с я тем, что в качестве галогенирующего агента используют бром, фенилтриметиламмонийпербромид или пиридинпербромид и галогенирование проводят при температуре от -5 до + 5С в среде инертного органического растворителя такого, как метиленхлорид, четыреххлористый углерод, хлороформ или пиридин.. 8.Способ по п. 2, отличающийся тем, что для отщепления галогенводорода используют третичное органическое основание такое, как пиридин, пиколин, коллидин или этилпиридин. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда. Т.1,с. 20-22.