Способ получения производных 3-гидрокси-1,4-нафтохинона Советский патент 1987 года по МПК C07C50/12 A61K31/12 

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-гидрок- ,4-нафтохинона общей формулы

СНа

-снгОс-

-он CHj

где R - низший С -С -алкил.

Соединения общей формулы (1) могут найти применение в качестве ан- типротазоловых соединений и могут найти применение в фармацевтических и ветеринарных рецептурах.

Пример 1. Получение 2 - транс-(4-трет-бутйлциклогексил)- метил -3-гидрокси-1,4-нафтохинона.

2- Транс-(4-трет-бутилциклогек- сил) метил - 1,4-нафтохинон-2,3 -оксид (2,0 г растворяют и добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты. Цвет раствора изменяется к желтому. Степень завершения реакции определяют тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента толуол.

По истечении трех часов растворитель выпаривают и оранжево-коричнево твердое вещество хроматографируют на силикагеле, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества в количестве 0,9 г. Структура полученного соединения подтверждена данными 51МР-спёктроскопии. Выход 45%, т.пл. 180-182 С.

Пример 2. А. Испытание на активность по отношению к T.parva и Т. annulata in vitro.

Испытания in vitro, иллюстрирующи эффективность соединений общей форму лы I (R.CHg) по отношению к T.parva и Т. annulata проводят в сравнении с известным антитейлериозным средством - 2-гидрокси-3-циклогексил-1,4- нафтохиноном. Культуры бычьих лимфо- бластических клеток заражают. T.parva на стадии макрошизонта и инкубируют в течение 48 ч в присутствии различ- ньрс концентраций 2- транс-(4-трет- бутилциклогексил)метил -3-гидрокси- 1,4-нафтохинона и 2-гидрокси-З-цикло гексил-1,4-нафтохинона. Другие образцы культур инкубируют без введения лекарственных средств и испол1 уют в качестве контрольных. Четырехкратное разбавление растворов соединений предпринимают для определения ЭД-50, причем с каждым из соединений прово

дят по меньшей мере 2 испытания. ЭД-50 представляет собой концентрацию лекарственного средства, необходимую для уменьшения доли зараженных шизонтами клеток культуры на 50% по сравнению с необработанным образцом в течение 48-часового инкубационного периода .

Полученные результаты приведены в табл. 1.

5

Соединение I,

R СНз0,00020,005

2-Гидрокси-Зциклогексил-1,4-нафтохинон 0,006 0,100

В. Активность in vivo по отношению к Т. annulata.

Самки телят дороды Джерси с весом тела 115-140 кг заражают посредством инъекции 0,8 мл стабилата, полученного из гомогенизированных клещей (Hyalotmna anatolicum anatolicum), зараженных штаммом Гиссара Т.annulata. 2- Транс-(4-трет-бутш1ЦИклогексил) метил -3-гидрокси-1,4-нафтохинон вводят в шейные мускулы 12 сут спустя после заражения. Сравнение результатов. Полученных для различных групп и контрольных животных, приведены в табл. 2.

Таблицу 2

45

Продолжительность лихорадочного состояния, сут

Продолжительность лихорадочного состоянияi сут, на 12-е сутки после обработки

10

11

12 11

.0

С. Активность Т. parva.,

in VIVO по отношению

Исследуют эффективность in vivo 2- транс-(4-трет-бутш1цик5огексил) метш1 -3-гидрокси-1,4-нафтохинона по отношению к Т. parva в сравнении с эффективностью известного противотей- лериозного средства - 2-гидрокси -3- циклогексил-1,4-нафтсхинона.

Быков-производителей чистой фризской породы весом 180-250 кг, имеющих отрицательную серологическую реакцию в отношении антител Т.parva, заражают

Доза, мг/кг

Число животных в группе

Число выживших животных на 28-е сутки

Срок от лекарственной обработки до наступлепутем подкожной инъекции 1„ Q мл ста- билата-147 T.parv. На третьи сутки после появления заметного лихорадочного состояния 2 группам бьжов-произ- водителей фризской породы вводят в виде внутримышечной инъекции 2 -{гранс- (4-трет-бутилциклогексил)метил -3- гидрокси-1,4-нафтохинон и 2-гидрокси- 3-циклогексил-1,4-нафтохинон. Результаты, полученные для различных групп в сравнении с контрольными животными, приведены в табл. 3.

Таблица 3

5 О

20 5

5 5

Изобретение касается произ-i водных 3-гидрокси-1,4-нафтохинона,в частности 2- транс-(4-трет-С -С4-ал- килциклогексил)-метил -3-гидрокси1,4-нафтохинона (НХ), который может найти применение как антипротазоло- вое соединение, в фармацевтических и ветеринарных средствах. Для выявления активности соединений указанного класса были получены новые НХ из соответствующего 1,4-нафтохинон- 2,3-оксида, который гидролизуют в присутствии кислотных агентов, например HCt. Цвет раствора изменяется к желтому. Завершение реакции определяют тонкослойной хроматографией с использованием толуола как элю- ента. Выход 45%, т,пл. 180-182°С (для НХ, содержащего трет-бутилцикло- гексил). В сравнении с известным 2-гидрокси-3-циклогексил-1,4-нафто- хиноном НХ имеет лучшую антитейле- риозную активность. Эффективная доза составляет 0,0002 против 0,006 мг/л, токсичность НХ 1000 - 2000 мг/кг массы. 3 табл. СО сн

Примечание.М- слабая, П - промежуточная, Т - тяжелое поражение, В - выживание, С - смертельный исход.

Как видно из приведенных данных, соединения общей формулы I обладают лучшими антипротазоловыми свойствами

где R - низший С -С -алкил, отличающийся тем i гидролизу подвергают соединен щей формулы

по сравнению с известными. соединений общей формулы I: при R СН, 0 более 1000 мг/кг, R CjHу 2000 мг/кг. Формула изобретения

Способ получения производных 3- гидрокси-1,4-нафтохинона общей формулы

СНп

CH2-O-C-R ОНСНз

45

где R - низший С -С -алкил, отличающийся тем, что, i гидролизу подвергают соединение общей формулы

СНз

R

45

где R имеет указанное значение, в кислотных условиях.

Редактор И. Рыбченко

Составитель А. Артемов Техред Н.Глущенкр

Заказ 2975/58 . Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Корректор Г. Решетник