Способ получения производных флавана или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D311/60 A61K31/352 A61P31/12 

R И Rj вместе - двойная связь или RjH R, - водород и Rj-H R/ вместе - оксогруппа,

или его соль восстана вливают и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что соединение формулы 1 , где RJИ R - водород, RJ. и R вместе - оксогруппа, восстанавливают амальгамой цинка и соляной кислотой при 20-5О с.

3. Способ ПОП.1, о тл и ч ающ и и с я тем, что соединение формулы 1, где ЕЗ и R - водород, R4 и RJ вместе - двойная связь, восстанавливают каталитически .

по п.3, отличатем, что в качестве используют палладий на opгaничec coгo раствори

1. Способ получения производных флавана общей формулы 7,4 -диметокси-, 8,4 - иметокси-, 3,4 -диметокси-, 5,7-диметил-, 6,8-диметил-, 5-ЭТИЛ-7-ОКСИ-, б-этил-7-окси-, б-окси-4-избпропокси-, 5-окси-7-метокси-, б-окси-7-метокси-, б-окси-4-метокси-, 7-окси-5-метокСЙ-, 7-ОКСИ-4-метокси-, 4-окси-б-метокси-, 4-окси-7-метокси-, 7-окси-5-метил-, 7-окси-б-метил-, 7-окси-8-метил-, 7-окси-4-метил-,. 4 -изобутокси-б-метокси-, 4 - изопропокси-б-метокси-, 8-иэопропил-5-метил-, 4 -метокси-б-метил-, 4 -метокси- 7-метил- , 5,7-ДИОКСИ-4-меток-. си, 5,4-диокси-7-метокси-, 6,3-диметокси-4-ЭТОКСИ-, б,3-диметокси-4-окси-, 7,4-диметокси-5-ркси-, G 6,4 -диметокси-7-метил-, 3,4-диСО метокси-б-метил-, 5,7-диметил-б-окси- 5,8-диметил-7-окси-, б,8-диметил-4 -метокси-, 7-окси-5-метокси-б-метил-, 7-окси-5-метокси-8-метил-, где К - галоген, низший алкил, циано-, окси- или низшая алкоксигруппа; сигпуппа; R 2 галоген, низший алкил, тр фторметил, циано-, окси-, нияптяя алкпкт И- . аМИНО- низшая алкокси-, аминоили ди-(низший алкил)-зминогруппа; - 0,1 или 2; п 1 JJ - 1 или 2, или их солей, кроме 6-амино-, 5-ОкСИ-, 8-ОКСИ-, 7-окси-,4 -окси-, 5-метокси-, б-метокси-, 7-метокси-, 8-метокси-, 4-метокси-, б-метил-, 8-метил, 4-н-бутокси-б-окси-, 4-втор-бут6кси-6-окси-, 6-трет-бутокси-4-метокси-, 5-н-бутил-7-окси-, 6-н-бутил-7-окси, б-трет-бутил-8триСЛ -хлорт , 5.7.3.4 -тетраокси- ,..-7у 3i4, 5-тетраокси-, 5,7,3, 4-тётЕ метокси- ,1,8 ,3, 4-тетраметокси. и 7,3, 4, 5-тетраметоксифлавана, о тлич ающи и с я тем, что, .соединение общей формулы 1 ..

Соединение формулы 1, где RJ и Нф- водород,Rj-H 1 вместе - оксо,группа, предпочтительно восстанавливают амальгамой цинка и соляной кислотой при 20-50 с, / Соединение формулы I, где R4 и - 3

водород, Hg вместе - двойная связь, предпочтительно восстанавливают в присутствии катализатора, предпочтительно палладия на угле, в среде органического растворителя.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют этиловый спирт или уксусную кислоту или толуол,

Пример 1. Синтез 4 -метилфлавана.

2-окси-4-метоксихалькон (7,3 г) кипятят с обратным холодильником с раствором 85%-ной фосфорной кислоты (22 мл) в 219 мл 2-метоксиэтанола в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляют 1 л воды, и полученный маслянистый остаток экстрагируют 300 мл дихлорметана. Органический экстракт отделяют, промывают водой, насьвденным раствором бикарбоната натрия, фильтруют и упаривают. В результате получают 4 -метилфлаванон, загрязненный исходным хальконом.

Промежуточный флаванон не может быть введен в чистом виде., поскольку превращение халькона в флаванон является равновесной реакцией и редко идет до конца или позволяет осушествить легкое отделение флаванона от обычно менее растворимого халбКона. Следовательно, восстановление по Клемменсо1 у проводится на сырой смеси халькона с флаваноном, и проводят хроматографию на двуокиси алюминия, чтобы достичь удаления образующихся примесей фенольного типа.

Сырой флаванон растворяют в смеси 200 мл уксусной кислоты и 45 мл концентрированной соляной кислоты, на0гретой до 50с, и добавляют к влажной амальгаме цинка (приготовленной иэ 60 г цинкового порошка .и б г ацетата ртути)i Смесь подвергают вращению в течение 15 мин, а затем выдер5живают в течение 30 мин, нагревают на паровой бане в течение 15 мин. о Остаточный цинк отфильтровывают и фильтрат разбавляют водой. Сырой продукт экстрагируют толуолом и экст0ракт промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Упариванием получают остаток, который подвергают х1роматографированию на обработанном щелочью глиноземе,

5 используя в качестве элюирующего растворителя толуол. Первую фракцию, полученную при испарении растворителя подвергают перекристаллизации из этилового спирта, в результате

0 чего получают 1,4 г 4-метилфлавана с точкой плавления 94°С.

Примеры 2-16. П4 именяя соответствуквдие хальконы и следуя методике примера 1, получают соеди5нения, указанные в примерах 2-16 (табл. 1).

Таблица

Пример 17. Синтез 4-хлорфлааана.

В течение 5 ч кипятят с обратным холодильником 5,17 г 4-хлор-2-оксихалькона со смесью 250 мл этилового спирта и раствора 4,10 г безводного ацетата натрия в 25 мл воды. Реакционную смесь разбавляют водой и выдерживают в течение 8 ч. Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из петролейного эфира (т.кип.80100°С) получают 4-хлорфлаваном (1,50 г) с т.кип. 9б-98С.

4,0 г 4-хлорфлаванона растворяют в 150 мл уксусной кислоты и 20 мл концентрированной соляной кислоты и добавляют к влажной амальгаме цинка (приготовленной из 80 г .порошка цинка и 6,4 г хлористой ртути) . Реакционную смесь перемешивают в течение часа, после чего выдер при 0,1 мм рт.ст. - 13,3 Па; при 0,07 мм рт.ст. - 9,3 Па

живают в течение а ч. Остаточный цинк отфильтровывают и промывают водой, фильтрат и промывочные воды объединяют и разбавляют водой. Маслянистый продукт экстрагируют эфиром, и экстракт промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и остаток подвергает хромдграфической обработке на щелочном глиноземе используя в качестве элюирукяцего растворителя толуол. Элюат выпаривают и остаток подвергают перекриссталлизации из этилового спирта, В результате получают 4-хлорфлаван с т.пл, 1(,-11°С,

Примеры. 18-28. Используя соответствующие хальконы и точно следуя методике примера 17, получаю соединения по примерам 18-28 (табл. 2)..

Таблица 2

Примеры 29-32. Используя ооответствующие хальконы и точно следуя методике примера 17, за исклюПример при 0,06 мм рт.ст. Примеры 33-34. Синтез соединений по примерам 33 и 34 . осуществляют в соответствии с методикой примера 33, за исключением того, что очистку осуществляют, хроПример

4 -Оксифлаван (дихлорметан)

2-Оксифлаван (1:1 толуол: :дихлорметан)

при 0,45 мм рт.ст. - 60 Па

Пример 35-. Синтез б-хлорфлавана.

25,0 г 5-ХЛОР-2 -оксихалькон растворяют в 125 мл этилового спирта и добавляют 375 мл водного 1,5%-ного раствора гидроокиси натрия.Смесь перемешивгиот при комнатной температуре в течение 4 ч и отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и сушат, в результате чего получают б-хлорфлаванон (16,65 г) с т.пл. 90-93 с. После перекристаллизации из петролейного эфира с т.кип. 60-80 с образец плавится при 95-96°С. 4,0 г флаванона растворяяот в 160 мл уксусной кислоты и 20 мл ,концентрированной соляной кислоты и к раствору добавляют амальгамированный цинк (приготовленный из 40 г цинковой пыли и 0,5 г хлористой ртути) Смесь перемешивают в течечением того, что промежуточный флаван не очищался, получают соединения по примерам 29-32 (табл. 3)

. Таблица 3,

Т. пл., С

Соединения

Т. пл., С

Соединение

97-98

Т.кип. 130-135

ние часа и затем выдерживают ее в течение 8 ч. Остаточный цинк отфильтровывают и фильтрат разбавляют водой. Маслянистый осадок экстраги5руют серным эфирст и экстракты промывают водой и насыщенньм раствОром . бикарбоната натрия, сушат над сульфатем магния, фильтруют и вьшаривгиот. Остаток хроматографируют через

0 . шелочн ш окись , элюируют бО-ЗО С петролейным эфиром, получая в результате 0,52 г б-хлорфлавана с т.пл.- 7-1-72с.

Примеры 36-37. Соединения по примерам 36 и 37 готовят способом, совершенно аналогичным описанному в примере 35, за исключением того, что в примере 37 не устанавливёиот флаваноновое промежуточное соединение (табл. 5). . а. матографическум-методом на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя указанный в,скобках растворитель, отличный от используемого при применении г,линозем табл. 4 (табл. 4) . , Т а б л и ц а 4 Пример 38. Синтез 4-(N,N-диметиламино)-флавана. 6,6 г 4 -( N ,М-диметиламино)-2 -оксихалькона кипятят с обратньлм холодильником со 100 мл двунормальной соляной кислоты в течение 3 ч. Полученный раствор хлоргидрата 4-(N,N-дйметиламино)-флаванона добав ляют к суспензии амальгамированного цинка (приготовленного из 40 г цинковой пыли и 0,8 г хлористой ртути) в воде (30 мл), и смесь перемешивают при в течение 45 мин. Полученный цинк отделяют декантированием от водной жидкости-, перемешивают со 150 мл уксусной кислоты и фильтруют. Цинк дополнительно промывают уксусной кислотой, объединен ные промывочные воды и фильтрат разбавляют водой и экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, сушат под сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на нейтральной окиси ашюминия, упаривают первую фракцию. В результате получают кристаллический 4 -(N,Н-диметиламино)-флаван, который подвергают перекристаллизации из метилового спирта и затем из петроЛейного эфира бО-бО С, получая 0,7 продукта с т.пл. 77-78°С. Пример 39. Синтез 4 -амино флавана. 7,20 г 4-ацетиламино-2 -оксихаль кона кипятят с обратным холодильником со 100 мл уксусной кислоты и 25 мл концентрированной кислоты в течение 7 ч. Прозрачный раствор хлоргидрата 4-аминофлаванона обрабатывают в атмосфере азота амаль,гамированным цинком (приготовленным из 40 г порошка цинка и 0,8 г хлористой ртути j и перемешивают при комнатной температуры в течение 4 ч Остаточный цинк отфильтровывают и промывают уксусной кислотой.Объединенные промывки и фильтрат нейтра лизуют раствором бикарбоната и маслянистый продукт экстрагируют дихло метаном. Раствор хроматографирьтот н нейтральной двуокиси алюминия, элюи

Таблица 5 руют дихлорметаном и первую фракцию упаривают. В результате получают 4 -аминофлаван, выходкоторого после перекристаллизации из петролейного эфира с т. кип. 60-80 С, охлаждения до -10°С составляет 180 мг. Т. пл. продукта равна 85-В7°С. Пример 40. Синтез флавана. 9,0 г 2-оксихалькона перемешивают со 100 мл этилового спирта при комнатной температуре, при этом 3,05 г борогидрита натрия добавляют малыми порциями. После перемешивания в течение 2 ч бесцветный раствор упаривают досуха и добавляют 100 мл уксусной кислоты. Добавляют 1,0 г Толуолсульфокислоты и раствор нагревают на паровой бане в течение 30 мин. Раствор разбавляют водой и экстрагируют толуолом. Экстракты . промывают .насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на нейтральной двуокиси алюминия, в результате чего получают 6,3 г маслянистого продукта, идентифицированного по его ЯМР-спектру. Мультиплет при 5,8 млн. долях соответствует флавану М-3. Флаван-3 подвергают каталитическому гидрированию в 60 мл уксусной кислоты, используя 150 мг 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора, при комнатной температуре и атмосферном давлении. В течение 3 ч поглощается 750 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют, разбавляют водой, экстрагируют толуолом и выпаренный экстракт хроматографируют на нейтральной двуокиси алюминия, используя в качестве элюирующего растворителя толуол. Про- , дукт после перекристаллизации из . этилового спирта дает 2,75 г целевого соединения с т.пл. 43-44с. Пример 41. Сиотез 4,6-ди- хлорфлавана. 4,5-дихлор-2-оксихалькон (7,32 г) растворяют 100 мл этилового спирта и добавляют малыми порциями 1,89 г борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение часа

|дри комнатной температуре,упаривают Досуха и разбавляют водой.Выделившийся в осадок твердый продукт отфильтровывают , промывают водой и нагревают со 100 мл уксусной кислоты над паровой баней в течение 2 ч. Уксусную кислоту выпаривают досуха , осадок растворяют в дихлорметане и раствор промывают последователь но водой, насыщенным раствором бикарбонатом натрия и водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют через колонку с двуокисью алюминия, элюируют толуолом. В результате получают 3,8 г 4 ,б-дихлорфлавен-3 в виде бесцветного масла. Продукт идентифицируют по ЯМР-спектру.

3,7 г флаваиа растворяют в 100 мл уксусной кислоты, добавляют 100 мг

4 -Изопропилфлайан

6-Хлор-4 -изопропилфлаван

б-Этилфлаван

4 -Хлор-б-этилфлаван

при 0,15 мм рт.ст. - 20 Па Пример 46.Синтез 4,5,7-тр оксифлавана. 4,5,7-Триоксифлаванона (10,5 г) перемешивают с 50 мл ангидрида укс ной кислоты -и пятью каплями серной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем вливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют серным эфиром и экстракты npofwвают водой, затем раствором бикарбоната наТрия. При вьтаривании серного эфира получают 4,5,7-триацетоксифлаванон. Последний растворяют в смеси 250 мл тетрагидрофурана и 250 мл этилового спирта и раствор перемешивают в течение получаса. Затем добавляют дополнительно 1,8 г борогидрида натрия и смесь перемешивают еше в течение получаса. Раствор подкисляют осторожным добавлением ледяной уксусной кислоты (8 мл). Растворитель выпаривают и остаточное масло экстрагируют хлороформом, промыкатализатора - 10%-ный палладий на угле, и раствор подвергают гидрированию при комнатной температуре и атмосферном давлении. Через час поглощается 400 млводорода. Раст-вор фильтруют, разбавляют водоГ и экстрагирук т толуолом. Экстракт промывают водой и насыменнь№ раствором бикарбоната натрия, суитат и упаривают. Перекристаллизацией

остатка получают 2,70 г 4,6дихлорфлавана с т. пл. 99lOO C.

Примеры 42-45. Из.соответствуюиих соединений получают соединения примеров 42-45, используя при этом методику, аналогичную примеру 32 (табл. 6).

Таблица б

46-47

117-119

Т.кип,130-140 61-63 вают водой, сушат выпаривают. Остаток кипятят с обратньтм холодильником со смесью 360 мл этилового спирта, 240 мл воды и 3,0 имидазола в течение 12 ч в атмосфере азота, раствор подкисляют 4,0 мл уксусной кислоты и выпаривают досуха. Остаток дваяшы экстрагируют хлороформом (2x250 мл), экстракт выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в кдчестве элюируюиего растворителя смесь метилового спирта и хлоро-форма в отношении 5:95. В результате получают 0,9 г 4, 5 ,7-триоксифлавана с т.пл. 212-215с (215217с при перекристаллизации из уксусной кислоты). Прим е р ы 47-50. Способами, описанньтми в пpи 1epax 1-45 получают, следующие соединения (табл. 7),

Пример

Соединение

б-Бpo 1-4 -метоксифлаван 2,4 -Диметилфлаван

б,8-Дихлорфлаван 8-Хлорфлаван

Примеры 51-54, Следуюшие флаваны получены путем восстановления боргидридом натрия соответствующего 2-оксихалкона с последующей циклизацией промежуточДействием гидроокиси натрия на 3-окси-4-метоксифлаван получают натриевую соль З-окси-4-метоксифлавана (пример 54). Элементарный анализ: Рассчитано: С 68,07; Н 5,36. 16 H yOjNaojS Найдено: С 67,76 Н 5,36. Найдено, что флаван и различные го производные активны против опре деленных вирусов, в том числе таких которые заражают дыхательный тракт и, например, пикрона, менге-, арбомиксо-, корона-, герпес- и аденовирусов, В частности, эти соединения активны против риновирусов, особенно против серотипов 1В, 2 и 9, Уста новлено, что соединения формулы I могут подавлять риновирусы в опытах in vitro в культуре, а некоторые также обладают некоторой активность против других вирусов, таких как герпес, инфлюенца и кори. Кроме тог некоторые соединения обладают актив ностью un vivo против риновирусов, особенно при введении в соответствующих дозах человеку и другим млекопитающим. Хотя сам флаван обладае вполне хорошей активностью против

Таблица 7

Т.пл.,°С

121-123

Т.кип, 135-145°С (0,8 мм Hg 10,7 Па)

74-76

Т.пл. 155-160°С (10,8 мм Hg 10 Па)

ного продукта до (2Н)-3-флавена н каталитического гидрирования Ллавена до флавена с применением 10%-ного палладия на угле н уксусной кислоте (табл. 8).

ТаблицаВ риновирусов, его замещенные производные обладают сходной или более высокой активностью, в зависимости от природы и положения заместителя. Кроме того, установлено, что соединения обладают очень низкой токсичностью и характеризуютс5 величиной дозировке более 500 мг/кг. Активность может быть установлена в опытах по подавлению бляшек и измерена в опытах по их уменьшению. Оба метода анализа включают образование монослоя клеток культуры в чашке Петри с последукйцим заражением их суспензией вируса, и затем нанесением на культуру питательной агарози в виде геля. Этот гель гарантирует, что не происходит распространение вируса через культуру, и в результате образуются площади локализованного разрушения клеток или бляшек. В опыте с подавлением блящек диск фильтровальной бу|«аги, которий, удерживает 0,01 мл пропитки раствором соединения, помещают сверху агарозного геля. Соединение может затем диффундировать по всему гелю, так что самая высокая концентрация его будет вокруг диска и самая низкая концентрация этого соединения будет находиться у края чашки Петри, Эффективность соединения может быть обнаружена по зоне подавления образ вания бляшки. Активность измеряют методом умен шения бляшек. В пита гельную агарозу используемую в качестве верхнего слоя, вводят соединения известной молярности в известных количествах. Подавление бляшек пропорционально концентрации соединения. Число бляшек выражают в процентах от контрольного числа, и наносят на кривую доза-реакция. Из этой кривой может быть найдена 50%-ная эффективная до за (ED5-0 ). На основе соединений формулы 1 композиции могут вводиться парентерально, перорально или внутрь.носа, или использоваться в виде свечей, в виде ингаляторов, мазей, кремов, аэрозолей порошка или паров и капел в нос и так далее, когда состав используется для лечения риновирусных инфекций. В случае таких инфекций композиции вводят перорально или парентерально в дозированных количествах, рассчитанных на свободный флаван, примерно от 0,125 мкг до 1,25 мг/кг предпочтительно 0,25 мкг-1,125 мг/кг и наиболее предпочтительно 8-ЗОмкг/к веса тела млекопитающего. Эти композиции применяют в виде разовых дозированньэх форм, которые вводят несколько раз в день в количестве 10 мкг - 100 кг, желательно 0,1 10 мг в расчете на разовую дозу. При пероральном введении порошки тонкого помола или гранулы могут содержать разбавитель, диспергатор и/или поверхностно-активное вешество и могут присутсвовать в жидкости воде, сиропе; в капсулах или таблет ках в сухом состоянии или неводных растворах или суспензиях, в которых могут включаться суспензирующий агент; в таблетках, в которых могут включаться связующие и смазывающие вещества; или в сГуспензии в воде ил сиропе. Где это желательно или необ ходимо, могут добавляться ароматизирующие, консервирующие, суспендирующие, эмульгирующие или загущающие вещества. Таблетки, капсулы и гранулы являются предпочтительными. С другой стороны, композиции вво дят в виде раствора соединения формулы I или 11 в подходящей маслянис той среде. Композиции могут также вводиться через нос, в виде ингаляционных сос тавов, аэрозолей или струй или путе ингаляции паров, которые содержат соединения формулы 1 или II. При парентеральном введении или при использовании в виде аэрозолей. струй и капель соединения могут присутствовать в водном растворе в концентрации примерно 0,1-10%, более предпочтительно 0,1-1%, наиболее предпочтительно 0,2% (вес/объем). Растворы могут содержать антиоксиденты, буфферы и так далее. Пример 55. Испытания in vivo. . В оливковом масле фармацевтического сорта растворяют 4,6-дихлорфлаван в количестве 3 и 1 мг/мл; 0,1 мл аликвоты этих растворов вводят перорально мьшам. i . Вызывают ретроорбитальные кровоточа кия полчаса и час спустя после введения дозы и ежечасно до 7 ч и вновь в 24 ч. Отделяют плазму от взятой крови и испытывают ее на противовирусную вктивность в соответствии с Описаннойранее методикой подавления бляшек. Через 24 ч от кгикдой мьнии собирают общее количество фекалия и размягчают его минимальным количество абсолютного спирта/ и эту жидкость затем испытывают на антивирусную активность в соответствии с методикой подавления тромбоцитов. Удаляют у мьшей желчные пузыри и каждый экстрагируют 10 мл аСсолютного спирта. Каждый экстракт также подвергают испытанию на подавление бляшек.. Противовирусную активность наблюдают на образцах плазмы до 2 ч. после введения на экстрактах желчных пузырей и фекалия. Путем калибровки относительно стандартной кривой концентрации плазмы спустя час определяют как равные 2-4 мкм для мышей, которые получают малую дозу, и 10 мкм для мышей, которые получают большую дозу (дозы соответственно равны 30 и 100 мг/кг веса тела). Пример 56. Наедение через нос. Моделирование in vitro. Готовят чашки Петри аналогично тому, как это делают в опытах с по-. давлением тромбоцитов, и сливной слой клеток покрывают слоем агаррз- ного геля. В этаноле раствор5пот 1 мкг 4,5-дихлорфлавана и наносят на крышку чашек Петри. После испарения этилово.го спирта оставшееся соединение растекается по внутренней поверхности крышек. Крышки помещают на чашки Петри. Приемлемое соединение проникает через слой агарозы, вызывая полное подавление образования бляшек. Пример 57. Готовят состав для ингаляции, используя следующие компоненты, г: . 4, 6-Дихлорфлаван 0,6 Изопропилмиристат 10 Твин 800,5 Спан 800,5

Метил-пара-оксибенэойная кислота0,1

ВодаДо 100 мл

Пример 58. Готовят суспензию для применения ее в качестве носовых капель, используя следующие компоненты, г:

4, 6-Дихлорфлаван 0, 6 КелтролО,1

Хлористый натрий 0,5 Натрийлаурилсульфат 0,1 Метил-пара-оксибенэойная кислота0,1

ВодаДо 100 мл

П р и м е р 59. Капсулы 1 состава, г:

I 4, б-Ди.хлорфлаван6

Молочный сахар, высушенный в струе 300

Каждую желатиновую капсулу (размером 0) заполняют 500 мг состава, в расчете 10 мг активного компонента на капсулу.

Пример 60. Состав, г; 4, 6-Дихлорфлаванб

Молочный сахар, высушенный в струе200 Кукурузный крахмал 20,8 Поливинилпиролидин5,2

Каждую желатиновую капсулу (размером 1) заполняют 400 мг состава из расчета 10 мг активного компонента на капсулу.

Пример 61. Таблетки с 4, 6-дихлорфлаваном.

Методом влажного гранулирования готовят состав для таблеток, содержаших, мг:

4, 6-Дихлорфлаван 10 Молочный сахар90

Кукурузный крахмал 10 Стеарат магния1

Пример 62. Масляные растворы 4,6-дихлорфлавана состава, г:

4, 6-Дихлорфлаван 1

Фармацевтическое

оливковое масло1

Для перорального применения соединение растворяют в оливковом масле.

Пример 63. Испытаны различные производные флавана на уменьшение тромбоцитов в соответствии с методикой, описанной выше, и определены их ER против риновирусного серо50

типа 13.

Производные флав

4,6-Дихлор4-Метил4-Метокси-6-хлор

4 -Хлор-7-метил4 -сЬтор4-Бром3,4-ДихлорОлаван

4, 7-Дихлор6-Хлор2, 4-Дихлор4-Метоксн4-Метил-7-хлор2-Хлор6-Метил3-Хлор2-Метокси3-Трифторметил4-Метил-6 хлор6-Метокси2-Метил3, 4,-Ди хлор-6-ме

4-Бром-6-хлор4-Хлор4, 6-Диметил2, 6-Дихлор4|-Амино4-Окси4-Ацетокси7-Хлор4-Метокси-6-метил

3-Метокси4-к,н-диметилами

3|-Метил2-Окси