Способ получения простых краун-эфиров Советский патент 1987 года по МПК C07D323/00 C08K5/159 

сн

1133

Изобретение относится к способам получения новых соединений простых краун-эфиров, способных образовывать катионные комплексы, которые могут быть использованы в качестве активных ингредиентов ионоселективных мембранных электродов, применяемы например, в медицине.

Цель изобретения - получение новых краун-эфиров, обладающих ценными ком- плексообразующими свойствами.

Пример 1. Этилен-1,2-биc-N- 2-нитpo-4 ,5- (, 4, 7, 10, пентаоксациклооктадека-2 -ен) -фенил- кар б ама т}

К раствору 70,6 г (0,2 моль) 4- и зоцианато-З -нитробензо- (5-краун-5) в 500 мл абсолютного хлороформа добавляют 0,7 мл триэтиламина и 6,2 г (0,1 моль) этиленгликоля при комнатной температуре. Смесь оставляют стоять 3 ч, после этого отгоняют под вакуумом растворитель, а остаток пе- пекристаллизовывают из этилацет та.

Выход 6,4 г (80%).

Пример 2. Этилен-1,2-бис-Н- З , 4- (1, 4, 7 , 10, 13, гексаоксациклооктадека-2 -ен)фенил- карбамат.

К раствору 70,8 г (0,2 моль) 4 - изоцианатобензо-18-краун-6 в 500 мл абсолютного хлороформа добавляют 0,7 мл триэтиламина и 6,2 г (О, 1 мпль) этиленгликоля. Далее процесс ведут аналогично примеру . Перекристаллизацию осуществляют из метилизобутил- кетона.

Выход 53,9 г (70%).

Пример 3. Диэтиловый простой эфир 2,2 -бис-Н- 2 -нитро-4, (Г , 4« , 7, 10 , -пентаокса- пентадека-2 .-ен) фенилкарбамат .

К раствору ,70,6 г 0,2 моль 4- изоцианато-5-нитробензо-краун-5 в 300 мл абсолютного диоксана добавляют 10,7 г (0,1 моль) диэтиленгликоля. Смесь оставляют стоять 6 ч и продукт выделяют отгонкой.

Выход 53 г (65% ).

Пример 4. Диэтиловый простой эфир 2,2 -бис-Ы- 3, 4,(1, 4, 71, 10 , IЗ -пентаоксациклопентадека-2 - ен)-фенилкарбамат .

К раствору 61,8 г (0,2 моль) 4- изоцианатобензо-15-краун-5 в 300 мл абсолютного хлороформа добавляют г (0,1 моль) диэтиленгликоля. Продукт после отгонки растворителя

92

перекристаллизовывают из метилэтил- кетона.

Выход 51,8 г (71%). Пример 5. Диэтиловый простой эфир 2,2 -биc-N-fЗ 4,(1 , 4 , 7, 10, , 16 -гексациклоокта- дека-2 -ен)фенилкарбамат.

К раствору 70,8 г (0,2 моль) 4- изоцианатобензо-18 -краун-6 в 500 мл хлороформа добавляют 10,6 (0,1 моль) .диэтиленгликоля и 0,7 мл триэтиламина. Далее процесс ведут аналогично i примеру 4. Выход 48,7 г (60%).

Пример 6, Диэтилсульфид . 2,2 -бис-Н- 2 -нитро-4, 5(1 , 7 , , 13 -пентаоксациклопентадека- 2 -ен)-фенилкарбамат.

К раствору 70,6 г (0,2 моль) 4 - изоцианато-5 -нитробензо-15-краун-5 в 500 мл абсолютного диоксана добавляют 12,2 г (0,1 моль) тиодиэтилен- гликоль. Смесь оставляют стоять 3 ч, затем растворитель отгоняют и продукт перекристаллизовывают иэ этилацета- та.

Выход 71 г (85%). Пример 7. Диэтилсульфид 2,2 -бис-Ы-Гз, ( , 4, ,

111 ....

10 , 13

-пентаоксациклопентадека5

2 -ен)-фенилкарбамат.

К раствору 61,8 г (0,2 моль) 4- изоцианатобензо-15-краун-5 в 500 мм абсолютного хлороформа добавляют 0,7 мл триэтиламина и 12,2 г (0,1мл) тиодиэтиленгликоль. Смесь оставляют стоять в течение ночи и затем растворитель отгоняют. Остаток перекрис- Q таллизовывают иэ иетилизобутилкето- на.I

Выход 54 г 73%).

Пример 8. Диэтилсульфид 2,21-бис-Н- 3 , 4 -(Г , , 7 , 5 10 , 13 , 16 -гексдексациклопен- тадека-2 -ен)фенилкарбамат.

К раствору 70,8 г (0,2 моль) 4- изоцианатобензо-I8-краун-6 в 300 мл абсолютного хлороформа добавляют Q 0,7 мл триэтиламина и 12,2 г тиоди- зтиленгликоля. Далее процесс ведут аналогично примеру 7.

Выход 54,8 г (66%).

Пример 9. (1,2-Фенилендиок- си)-диэтил-2 , 2 -бис-Ы- з , - (Г , 4 , 7, 10, 13 -пентаоксациклопентадека-2 -ен)-фенилкарбамат ,

К раствору 61,8 г (0,2 моль) 4- изоцианатобензо-15-краун-5 в 300 мл

3

абсолютного диоксаиа добавляют 19, 8 г (0,1 моль) бис-оксиэтилпирокахетина и смесь останляют стоять в течение 6 ч. Выделившийся продукт отфильтровывают и перекригIаллизовывают из этанола.

Выход 57,1 г (70%).

Пример 10. (1,2-Фениленди- окси)-диэтил-2 , 2 -бис-М- 3 , -d , А, 7, 10 13, 16 гексаоксацигслооктадека-2 -ен)-фенил карбамат .

К раствору 70,8 г (0,2 моль) А - изоцианатобензо-18-краун-6 в 500 мл абсолютного диоксана добавляют 19,8 (О,1 моль) бисоксиэтилпирокахетина и после отгонки растворителя полученный продукт перекристаллизовывают из метилизобутилкетона.

Выход 70,5 г (78%).

Пример 11. (1,2-Фенилендио- окси)-диэтил- ,2 -бис-Н- 2 -нитро- 4 , 5 ( , А, 7, 10, пентаоксациклопентадека-2 -ей)-фе- нилкарбамат.

К раствору 70,6 г (0.2 моль) А - изоцианато-5 -нитробензо-15-краун-5 в 300 мл абсолютного диоксана добавляют 19,8 г бисоксиэтилпирокахетина и 0,7 мл триэтиламина. Выделившийся продукт отфильтровывают и перекрис- таллизовывают из этанола.

Выход 75,2 г (80%).

Пример 12. 2,5-бис-(2 -нит- ро-А , 5-(1 А, 7, 10, 13 -пен- таоксациклопентадека-2 -ен)-феиил- карбамоилоксиметил фуран.

Процесс ведут аналогично примеру 11, но вместо диоксана используют 12,8 г диоксиметилфурана.

Выход 58,7 г (70%).

Физические характеристики и ные элементного анализа полученных соединений приведены в табл..

Простые , краун-эфиры способны обеспечивать получение комплексов различных катионов. Увеличение комплек- сообразования константы стабильное- ти комплекса при заданных катионах зависит не только от геометрических характеристик простого краун-эфира, таких как номер кольцевого элемента номер гетероатома, но также и от ти- па используемого растворителя. Стехиометрия полученного комплекса обусловливается соотношением между диаметрами кольца простого краун-эфира

и катиона. Простые краун-зфиры используют в качестве активных ингредиентов ионоселективных мембранных электродов. В качестве ионоселективных электродов как для измерения различных анионов (галиды, псе.вдогали- ды, нитриды и т.д.) и для измерения различных катионов (ионы щелочных металлов, ионы щелочно-земельных металлов и ионы некоторых тяжелых металлов) используют различные субстанции, неорганические осадки, различны ионообменные соединения, электрическ заряженные или неимеющие электрического заряда комплексообразующие аген ты.

Электроды, имеющие различные активные ингредиенты, характеризуются различными механическими и динамическими свойствами и отличаются по факторам селективности.

Эти электроды особенно пригодны для ведения ионых процессов клеточ - ного метаболизма в организме. При необходимости использования электродов в качестве датчиков, пригодных для измерения биологически важных ионов, наиболее целесообразно применять способные электроды, измерять катионы из группы, включаюи1ей натрий, калий, кальций и магний (измерение ионов калия особенно важно в процессах жизнедеятельности) .

При применении электрода в биологических исследованиях наиболее важным свойством является его фактор селективности по отношению к- ионам натрия (К к ) , которьш составляет примерно 3 X lO . Калиевый электрод, полученный на основе валиноми- цина, имеет более высокую селективность, чем ион К, или равную ему (по отношению к ионам щелочного мв. талла большего размера, например Cs), т.е. электрод обеспечивает измерение указанных ионов с лучшей или почти с той же селективностью, что и при измерении ионов калия. Так как ионы щелочных металлов в природе часто встречаются вместе, такое совпадение факторов селективности может оказаться нежелательным при применении калиевого электрода, предназначенного не для биохимических исследований .

Указанные недостатки могут быть исключены без значительного уменьшения селективности по отношению к другим ионам в тех случаях, когда бис- краун, связанные алифатической цепью, используются как ионоселективные субстанции.

Соединения формулы (I) пригодны для использования в качестве электрода, селективных по отношению к ионам калия. Электроды, полученные из этих соединений, обладают одинаковой чувствительностью как по отношению к концентрации ионов калия, так и по отношению к концентрации калиевых электродов, приготовленных на основе ва- линомицина. Фактор селективности соединений (I) по отношению к ионам ще- почного металла, имеющих большой объем, лучше (от 0,1 до 0,01), чем такой же параметр электродов, полученных ia. основе валиномицина (от 4,6 до 0,5), по отношению к ионам щелочно- земельных металлов факторы селективности в обоих случаях равны (К ° , ++ 5ilO b

Фактор селективности показывает в какой массе определяется измеряемый потенциал электрода по первичному иону или измеряемому иону, или по так называемому вредному иону. Величина фактора селективности в отношении измеряемого цона т.е. в данном случае в отношении К-иона, составляет единицу. Величина фактора селективности практически используемого электрода в отношении различных ионов очень низка, так что обычно вместо фактора селективности использ тот его логарифм. Логарифм фактора селективности характеризуемого единичным фактором селективности первичного иона равен нулю.

В табл.2 представлены данные по фактору селективности валиномицина и соединений формулы (I).

Формула изобретения

Способ получения простых краун- эфиров формулы I

NH-ipO-CH2,- Z.- СН2гО-1Г Н ОО

где у - водород или нитрогруппа; Z - простая связь, -CH«-0-CHjили -CHj-S-CHj-rpynna, отличающийся тем, что краун-изоцианат формулы II

где у имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

HO-CHj -Z-CHj- oH,

где Z имеют указанные значения, в среде апротонного органического растворителя при комнатной температуре при молярном соотношении соединений формулы (II) и (III), равном 2:1, при необходимости в присутствии три- этиламина в количестве 0,5 мол.%.

Изобретение касается кислородсодержащих гетероциклических соединений, в частности простых краун-эфиров (КРЭ) общей формулы l H-CtO)-0-CHi-Z-CH.,-0-C(0)--NH где Y-H или Z - простая связь, -CHj-O-CH - или -CHj-S-CH -, которые способны к образованию катионных комплексов, и могут использоваться в качестве активных ингредиентов ионосе- лективных электродов, применяемых, например, в медицине. Цель - создание новых краун-эфиров с комплексообра- зунлцими свойствами. Синтез КРЭ ведут из соответствующего краун-изоцианаH.,-0-C(0)--NH та с гликолем или тиогликолем при молярном соотношении 2:1 в среде апро- тонного растворителя при комнатной температуре, причем при необходимости в присутстаии 0,5 мол.% триэтил- амина. Выход КРЭ 65-80%. Новые КРЭ по фактору селективности превосходят ва- линомицин при использовании их для получения ионоселективных мембран для измерения катионов. 2 табл. ел со со 4 ю ;о