Способ получения производных 7-оксо-простациклина или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07C177/00 

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных производных 7-оксо-простациклина общей формулы

Л)о

,,0

В,0

20

где RI - С -С -алкил, фармакологически приемлемый катион; 5 R, - водород или ацетильная группа;

А - этилен, ЦИС-, или транс-винил;п - 2, или их солей.

Цель изобретения - получение но- -вых производных 7-оксо-простациклина, обладающих преимуществами в свойствах перед природным простациклином.

Пример 1. Метиловый эфир 6- , ГИДРОКСИ-7-ОКСО-11,15-диацетш1- 16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил- PGI.

605 мг (1,25 моль) метилового эфи-30 ра 6-метокси-11,15-диацетил-16,17,18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-РС1, растворяют 6 мл диоксана и 0,5 мл - воды. Добавляют 210 мл (1,89 моль) двуокиси селена и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60°С После окончания реакции реакционную смесь отфильтровывают и удаляют растворитель в вакууме. Остаток разбавляют 50 мл этилацетата, промывают 40 2x10 мл воды и 5%-ным раствором карбоната натрия до тех пор, пока рН не достигнет значения 7,5, затем промывают насьпценным соляным раствором и

Пример 2. Метиловый эфир 7- оксо-11,15-диацетил-16,17,18,19,20- пентанор- 15-циклопентил-РС15 . е 380 мг (ммоль) метилового эфира б-гидрокси-7-oKCo-l1,15-диацетил-16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил- PGI, растворяют в 30 мл бензола и к раствору добавляют 3 мг толуолсуль- 10 фоновой кислоты, смесь перемешивают в течение 15 мин и при комнатной температуре и затем в течение 3 ч при 60°С. Во время нагревания дистиллируют 5 мл бензола в водоотделителе.

После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение 2 ч с 0,6 г нейтральной окиси алюминия. Окись алюминия удаляют с помощью фильтрации, фильтрат частично сгущают и продукт хроматографируют на короткой колонке на адсорбенте силикагель G, а затем вымывают раствором гексан- этилацетат в соотношении 2:1. Вьщеля- 25 ют 199 мг г тилового эфира-7-оксо-11, 15-диацетил-16,17,18,19,20-пентанор- 15-циклопентил-РС1г в виде бесцветной масляной жидкости. Rf 9,43 (1 гек- сан-1 этилацетат).

ИК (пленка), см- :2950, 1745, 1715, 1650, 1160.

УФ мчкс 287 нм. Ig Е 3,96.

Пример 3. Метиловый эфир 7- оксо-16,17,18,19,20-пентанор 15-цик- лопентил-PGI, 198 мг (0,43 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диаце- тил-16,17,18,19,20-пентанор-15-цик35

лопентил-PGIj растворяют в 30 мл абсолютного метанола и к раствору добавляют 0,25 мл одномолярного раствора метилата натрия. Реакционную смесь мешают в течение ночи при комнатной температуре. Удаляют метанол при 0°С в вакууме и продукт растворявысушивают над сульфатом магния.Полу-45 смеси из 50 мл эфира и 7 мл воды

при 0°С и после разделения фаз раствор эфира выьйшают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля, фильтруют и затем высушивают в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения получают 135 мл метилового эфира 7-оксо-16,17,

ченный таким образом сырьевой продукт пропускают через короткую колоннуj работающую по методу хроматографии, на 200 г адсорбента Ринал силикагель G и промывают посредством 50%-ной смеси гексан-этил-ацетат. Получают 380 мг метилового эфира 6-гидрокси-7- оксо-11,15-диацетил-16,17,18,19,20- пентанор- 15-циклoпeнтил-PGl, в виде

50

при 0°С и после разделения фаз раствор эфира выьйшают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля, фильтруют и затем высушивают в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения получают 135 мл метилового эфира 7-оксо-16,17,

красной маслянистой жидкости. Тонко- 18,19,20-пентанор-15-циклoпeнтил-PGIl

слойная хроматография Rf-0,18 (t-гек- сан-1-этилацетат).

ИК (пленка, см ): 3400, 2950, 1740, 1150.

в чистой форме в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Rf 0,36 (1 гексан-1 ацетон).

УФЛм-кс 287 нм. Ig t 3,856.

0

5

0 0 Пример 2. Метиловый эфир 7- оксо-11,15-диацетил-16,17,18,19,20- пентанор- 15-циклопентил-РС15 . е 380 мг (ммоль) метилового эфира б-гидрокси-7-oKCo-l1,15-диацетил-16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил- PGI, растворяют в 30 мл бензола и к раствору добавляют 3 мг толуолсуль- 0 фоновой кислоты, смесь перемешивают в течение 15 мин и при комнатной температуре и затем в течение 3 ч при 60°С. Во время нагревания дистиллируют 5 мл бензола в водоотделителе.

После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение 2 ч с 0,6 г нейтральной окиси алюминия. Окись алюминия удаляют с помощью фильтрации, фильтрат частично сгущают и продукт хроматографируют на короткой колонке на адсорбенте силикагель G, а затем вымывают раствором гексан- этилацетат в соотношении 2:1. Вьщеля- 5 ют 199 мг г тилового эфира-7-оксо-11, 15-диацетил-16,17,18,19,20-пентанор- 15-циклопентил-РС1г в виде бесцветной масляной жидкости. Rf 9,43 (1 гек- сан-1 этилацетат).

ИК (пленка), см- :2950, 1745, 1715, 1650, 1160.

УФ мчкс 287 нм. Ig Е 3,96.

Пример 3. Метиловый эфир 7- оксо-16,17,18,19,20-пентанор 15-цик- лопентил-PGI, 198 мг (0,43 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диаце- тил-16,17,18,19,20-пентанор-15-цик5

лопентил-PGIj растворяют в 30 мл абсолютного метанола и к раствору добавляют 0,25 мл одномолярного раствора метилата натрия. Реакционную смесь мешают в течение ночи при комнатной температуре. Удаляют метанол при 0°С в вакууме и продукт растворя смеси из 50 мл эфира и 7 мл воды

при 0°С и после разделения фаз раствор эфира выьйшают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля, фильтруют и затем высушивают в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения получают 135 мл метилового эфира 7-оксо-16,17,

18,19,20-пентанор-15-циклoпeнтил-PGIl

в чистой форме в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Rf 0,36 (1 гексан-1 ацетон).

УФЛм-кс 287 нм. Ig t 3,856.

Пример А. Натриевая соль 7- оксо-16,17,18,19,20-пентанор-1З-цик- лопентил-PGIi 22 мл (0,63 ммоль) метилового эфира 7-ОКСО-16,17,18,19,20- пентанор-15-цикло11ентил PGIj растворяют в 10 мл метанола, добавляют 2 мл одномолярного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре 40°С, Затем метанол удаляют в вакууме, и остаток растворяют в 20 мл воды. Водный раствор экстрагируют путем встряхивания с 2x5 мл эфира и водную фазу окисляют с помощью нормального раствора бисульфата натрия до рН 6 при и затем экстрагируют путем встряхивания с 2x10 мл этилацетата. Водную фазу окисляют другим раствором бисульфата натрия при температуре 0°С до pfi 4 и вымывают другим этилацетатом в количестве 2x20 мл. Органические фазы, содержащие этилацетат, соединяют и промывают с помощью 2x5 мл насыщенного соляного раствора. Раствор в течение 10 мин смешивают с 0,6 г нейтральной окиси алюминия и О,2 г активированного угля и фильтруют. К этому раствору добавляют 20 мл воды и нейтрализуют значение рН до величины 7,2-7,3 с помощью децинормального раствора гидроокиси натрия. Разделяют две фазы и органическую фазу экстрагируют путем встряхивания с 10 мл воды. Соединенные водные фазы сгущают и высушивают. Получают 190 мг натриевой соли 7-оксо-16,17,18,19,20- пентанор- 15-циклопентил-РС1} .В случае необходимости последующего использования водного раствора, указанного вначале примера соединения, водный раствор можно не сгущать, а использовать его непосредственно. Тонкослойная хроматография: анализ проведен в кислой форме Rf 0,30 (растворитель в хроматографии: 20 бензол, 10 диоксан, 1 уксусная кислота), ИК (КВг), см- : 3500-3200, 2940, 2850, 1720, 1650, 1615.

Пример 5. Натриевая соль 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15- циклопентил-PGI, 340 мг (0,74 Ымоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диаце- тил-16, 17,18,19,20-пентанор-15-цикло- пентил-РСХг растворяют в 50 мл метанола и к раствору добавляют 0,5 мл одномолярного метанольного раствора метилата натрия и реакционная смесь перемешивается в течение 10 ч при

5

0

5

0

комнатной температуре. Метанол частично удаляется (полный объем: приблизительно 20 мл) и добавляют 5 мл нормального раствора гидроокиси натрия , смесь перемешивают в течение 3 ч при . Метанол отгоняется в вакууме . Реакционная смесь обрабатывается по примеру 4.

Пример 6,,Метиловый эфир 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15 циклогексил-PGIj. К раствору из 220 мг (0,45 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диацетил-16,17,18,19,20- пентанор- 15-циклoгeкcил-PGI в 30 мл абсолютного метанола добавляют 0,25 мг одномолярного раствора метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем метанол удаляют в вакууме и вещество растворяют в смеси, состоящей из 50 мл эфира и 7 мл воды,при и после разделения фаз раствор эфира вымывают с помощью 10 мл насьш;енного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля в течение 10 мин, а затем высушивают над сульфатом натрия. После сгущения получают 148 мг вещества, указанного в начале, в виде бесцветной маслянистой жидкости. Rfj 0,34 (1 гексан-1 ацетон).

5

0

5

0

5

УФА.

289 нм, Ig 3,903.

Пример 7. Трис-(гидроксиме- тил)-амино-метановая соль 7-оксо-16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил- PGIi.

540 мг (1,35 ммоль) натриевой соли 7-оксо-16,17,18,19,20-пентапор-15- циклопентил-PGI. окисляют в 10 мл воды при 0 С с помощью нормального раствора бисульфата натрия до рН, 4 и экстрагируют путем встряхивания с 2x20 мл этилацетата. Соединившиеся органические фазы экстрагируют путем встряхивания с насьш;енным соляным раствором и высушивают над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают и затем к раствору добавляют 175 мг (1,45 ) трис(гидроксиме- тнл)-амино-метана и смесь перемешивают в течение 2 ч при 40°С и safeM выдерживают в течение 12 ч. Реакционную смесь сгущают и затем вьщеляют 50 мг указанного соединения.

Тонкослойная хроматография: в кислой форме как описано в предьщущем примере.

УФ/Е10Н/:Д 288 нм, lg 3,965

Пример 8, Метиловый эфир 6- ГИдрокси-7-окео-11,15-диацетил-13,14- дидегидро-16,17,18,19,20-пентанор-15- циклогексил-PGI,.

К раствору, состоящему из 1850 мг (3,76 ммоль) метилового эфира 6-ме- гокси-11,15-диацетш1-13,14-дидегидро- 16,17,18,19,20-пентанор-13-циклогек- еил-PGI, и 15 мл диоксана и 2 мл воды, добавляют 650 мг (5,86 ммоль) двуокиси селена и реакционную смесь мешают в течение 2 ч при температуре .. Реакционную смесь фильтруют и при пониженном давлении удаляют ди-- океан, затем остаток разбавляют 200 мл этилацетата. Раствор последовательно промывают 2x50 мл воды, 5%-ным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока не получают рН 7,5-8, затем промывают насыщенным соляным раствором и после этого высушивают над сульфатом магния. Вьщеляют 790 мг указанного вещества путем хроматографирования в короткой колонне (500 г силикагеля G, смесь гексана и этил- ацетата в соотношении 1:1 в качестве вымываемого средства), вещество получают в форме красной маслянистой жидкости.

Тонкослойная хроматография: Rf 0,20 (1 гексан-1-этилацетат). ИК (пленка), см- : 3400, 2950, 2230, 1740, 1160.

Пример 11. Метиловый эфир 7-оксо-11,15-диацетил-13,14-дидегид- ро-16,17,18,19,20-пентанор-15-цикло- гексил-PGI,.

К раствору, состоящему из 750 мг (1,52 ммоль) метилового эфира 6-гид- рокси-7-oKco-ll,15-диацетил-13,14- дидeгидpo-16,17, 18,19,20-пентанор-15- циклoгeкcил-PGIл и 30 мл бензола, добавляют 5 мг р-толуолсульфоновой кислоты и смесь мешают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем в течение 3 ч при 60-65°С при медленной отгонке растворителя - воды. Во время реакции отгоняют 10 мл бензола. Смесь, охлажденная до комнатной температуры, смешивается в течение 3ч с 1 г нейтральной окиси алюминия. Окись алюминия удаляется- путем фильтрации и реакционная смесь очищается на короткой хроматографической колонне (100 г силикагеля G, вымывающее средство: 2-гексан-1-этилацетат). Получают 286 мг соединения в виде

5 0 5 о

« 5

0

бесцветной масляной жидкости. Тонкослойная хроматография: Rf 0,56 (1 гексан-1-этилацетат). УФ/EtOH/: Д,, 285 нм, Ig6 4,01.

Пример 12. Метиловый эфир 7-ОКСО-13,14-дидегидро-16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклoгeкcил-PGl,.

К раствору, состоящему из 250 мл (0,53 ммоль) метилового эфира 7-оксо- 13,14-дидегидро-11,15-диацетил-16,17, :18,19,20-пентанор-15-циклoгeкcил-PGlJ и 50 мл абсолютного метанола, добавляют 1 мл (ммоль в 1 моль метанола) раствор метоксида натрия. Реакцион- ная смесь выдерзкивается в течение ночи и затем при 0°С и при пониженном давлении удаляется растворитель. Остаток растворяется в смеси 50 мл эфира и 5 мл воды и разделенная органическая фаза вымывается с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора, а затем смешивается с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,5 г активированного угля, отфильтровывается и высушивается в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения получают 143 мг соединения в виде . бесцветной маслянистой жидкости. Тонт кослойная хроматография: Rf 0,21 (1 гексан-1-этилацетат). УФ/EtOH/A 287 нм, Ig 3,98.

Пример 13. Натриевая соль 7-оксо-13,14-дидегидро-16,17,18,19, 20-пентанор-15-Циклoгeкcил-PGI-).

К раствору, состоящему из 113 мг (0,31 ммоль) метилового эфира 7-оксо- 13,14-дйдегидро-16,17,18,19,20-пентанор- 15-циклoгeкcил-PGI-J и 7 мл метанола и 3 мл воды, добавляют 2 мл (2 ммоль в 1 моль воды) раствора гидроокиси натрия и смесь мешяют в течение 3 ч при комнатной температуре. Метанол удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл дистиллированной воды. Водный раствор промьшают 2x5 мл эфира, охлаждают до и окисляют с помощью приблизительно 2 мл охлажденного раствора бисульфата натрия (в 1 моль воды) до рН 5-6, затем экстрагируется 2x10 мл этилацетата. Водная фаза затем окисляется с помощью раствора (0,1 моль) бисульфата натрия до рН 3-4 и промывают с 2x20 мл этилацетата. Соединившиеся фазы этилацетата промывают 2x10 мл насьш1енного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированно

го угля, затем фильтруют. К фильтрату добавляют 20 мл воды и с помощью децинейтрального раствора гидрооки- да натрия устанавливают значение рН 7,4-7,6.

Органическую фазу экстрагируют: с 10 мл воды путем встряхивания и соединившиеся водные фазы сгущают.Получают 78 мг соединения.

Тонкослойная хроматография: продукт анализируют в кислой форме Rf 0,30 (20 бензол-10 диоксан-1 уксусная кислота). ИК (КВг), смЛ 3300, 2950, 2220, 1720, 1745.

Новые производные 7-oKCo-PGl4 обладают таким же спектром действия,

что и PGIi..

Новые соединения являются более селективными по своему биологическому действию, чем известные производные 7-oKCo-PGI, причем их стабильность почти одинаков а.

Селективное биологическое действие соединений изучается при одновре менном исследовании гипотензивного и антиагрегативного действия (см. таблицу). Антиагрегативное действие проверялось в пробирке на человеческой плазме, обогащенной тромбохдатами в агрегации, индуцированной 2мкмоль АДФ, причем получали гемодинамическо действие из понижающего давление, крови действия соединения, вводимого путем внутривенного вливания в дыхательные пути анестезированным кошкам со вскрытой грудной клеткой.

Циклопентил-аналог почти в сто раз селективнее, чем простациклин, он более селективен, чем 7-оксо-PGI

Острая токсичность (LDso) npHi.v. введении для 7-оксо-16,17,18,19,20- пентанор-15-циклoпeнтшl-PGI,l натриевой соли на мьпиах составляет для мужских особей 97,6 мг/кг, для женских 71,0 мг/кг.

Преимуществом соединений общей формулы по сравнению с PGI является возможность их орального применения.

Формула изобретения

Способ получения производных 7-оксо-простациклина общей формулы

COORi

OR.

где R, - С,-С -алкил, фармакологичесI и приемлемый катион; RJ - водород или ацетильная группа;

А - этилен, цис- или транс-винил, п - 2,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

20

COORi

(СН2

где RJ - водород, или С,-С4-алкил, R,, имеют указанные значения, окисляют с помощью 1,1-2,2 эквивалентов двуокиси селена при 60 С и полученное соединение общей формулы

ORo

RlO ORn

где R, Ry R, A и n имеют указанные значения,

нагревают в ароматическом углеводородном растворителе в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты при с последующим при необходимости удаления защитных групп с гидроксильных групп и при необходимости переводом в соль.

Простациклин натриева соль PGI,- Na

16,17,18,19,20-Пентанор- 15-циклопентнл-7-оксо

PGIj- Na

0,16 1

0,625 21,2 0,0075 83,3

Изобретение касается производных класса простацийлинов, в частности получения производных 7-оксо- простациклина (ПЦ) общей формулы О--.-.0(0) .. OR где R - С,-С -алкш1, фармакологически приемлемый катион; , СНзС(О); А - CHj-CHj, цис- или транс-СН-СН-, или их солей, которые обладают гипотензивными и антиагрегативными свойствами и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых производных 7-оксо-простациклина с лучшей активностью. Синтез ПЦ ведут окислением с помощью 1,1,-2,2-эквива- лентов двуокиси селена соответствующего 6-(окси)алкокси-7-дезоксипроиз- водного ПЦ при 60°С. Полученный продукт нагревают в ароматическом углеводородном растэорителе в присутствии п-толуолсульфокислоты при 60°С с последующим, при необходимости, удалением защитных групп с гидроксильных групп и переводом в соль. ПЦ проявляют более селективное действие (в 100 раз), чем простациклин и 7-оксо- простациклин; LDjo97,6 мг/кг для мужских особей и 71,0 мг/кг для женских. О) со а со со OJ

16,17,18,19,20-Пентанор- 15-циклопентил-7-оксо- PGI трис(гидроксиметил) амино-метан соль

0,59 22,5 0,00071 67,2