Способ получения производных N-бензоил-N -пиримидинилоксифенилмочевины Советский патент 1988 года по МПК C07D239/34 A61K31/17 A61K31/505 A61P35/00 

О4

Изобретение относится к способу получения новых производных N-бензо- ил-N -пиримидинилмочевины общей формулы I

УСОМНСО ЗНX

где X - хлор, бром или нитрогруппа;

Z - хлор или бром, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

COR

№

где X имеет указанные значения;

R - иэоцианатная или аминогруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

j

R.

CF,

где Z имеет указанные значения;

R - изоцианатная или аминогруппа при этом,если R - изоцианатная группа, то R - аминогруппа, если R - аминогруппа, то R - изоцианатная группа, при температуре от 0°до температуры кипения, в среде растворителя, такого, как бензол, толуол, ксилол, пиридин, диоксан, диметил- сульфоксид, монохлорбензол, этилаце- тат, которые могут быть использованы в качестве биологически активных веществ.

Целью изобретения является разработка способа получения новых про- изводных Н-бензоил-Н -пиримидинил- оксифенилмочевины, которые по сравнению с известными обладают более высокой противоопухолевой активность

Пример I, Получение Ы-(2-нит робензоил)-Ы (5-бромо-2-пирими- динилокси)-3-трифторметилфеиилЗмочевины (соединение I).

Стадия А. 50 мл раствора диметил сульфоксида, содержащего 4,18 г 5- бромо-2-хлорпиримидина,.3,5 г 2-три- фторметилфенола и 5,96 г карбоната калия вводят в колбу и перемешивают при в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вводят в воду и зкст рагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высупошают на безводном сульфате натрия. Затем зтилаце- тат отгоняют и остаток очищают при

0

5

0

5

0 5

0

5

Q г

помощи колоночной хроматографии на силикагеле, посредством чего получают 5,03 г 5-бромо-2-(2-трифторметил- фенокси)пиримидина, имеющего показатель преломления (п ), равный 1,5417.

Стадия Б, 5,0 г замещенного пиримидина, полученного в указанной стадии А, вводят в колбу и растворяют в 25 мл концентрированной серной кислоты. Затем смешанный раствор, содержащий 1,2 мл 60%-ной азотной кислоты и 3 мл концентрированной серной кислоты, добавляют постепенно, по каплям при комнатной температуре в течение 30 Мин и смесь подвергают ре- акции при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают на безводном сульфате натрия. Затем этилацетат отгоняют и получают 4,8 г 5-бромо-2-(2-трифторме- тил-4-нитрофенокси)пиримидина, имеющего показатель преломления (п ) рав ный 1,5719.

Стадия В. Раствор, полученный ра- сфворением в 40 мл ледяной уксусной кислоты 4,8 г замещенного пиримидина, полученного в стадии Б, вводят в колбу и нагревают до . Затем добавляют постепенно 3,69 г восстановленного железа и смесь нагревают при кипячении в течение 5 мин, после чего охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют ацетон и смесь отфильтровьшают. Под пониженным давлением ацетон отгоняют от фильтрата и к остатку добавляют этилацетат. Смесь промьшают водой, затем раствором бикарбоната натрия и дополнительно водой, после чего высушивают на безводном сульфате натрия. Затем этилацетат отгоняют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, посредством чего получают 3,42 г 4-(5- бромо-2-пиримидинилокси)-3-трифтор- метиланилина, имеющего точку плавления I40-145°С.

Стадия Г. Раствор, полученный растворением в 1 О мл диоксана 1,0 г замещенного анилина, полученного в стадии В, вводят в колбу и туда добавляют раствор, полученный растворением 0,89 г 2-нитробензоилизоциа- ната в 10 мл диоксана. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции продукт вводят в горячую воду и осадок отфильтровьшают. Полученные таким образом кристаллы суспендируют в этилацетате и после добавления п-гек- сане отфильтровьтают, промывают метанолом и высушивают, получают 0,82 г указанного в заголовке соединения, имеющего точку плавления 196-197 С.

Найдено,%: С 43,1; Н 2,0; N 13,1.

Вычислено,%: С 43,4; Н 2,1; N13,3.

П р и м е Р 2. Синтез N -(2-HHTpo- бензоил)-N - 4- 5-хлор-2-пиримидинил- окси)-3-трифторметш1фенш1}мочевины (соединение № 2).

Стадия А. 50 мл раствора диметил- сульфоксида, содержащего 5,0 г 2,5- дихлорпиримидина, 6,6, г 2-трифтрр- метилфенола и 9,4 г карбоната калия, вводят в колбу и перемешивают при в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вводят в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьшают водой и высушивают на безводном сульфате натрия. Затем отгоняют этилацетат и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, посредством чего получают 7,7 г 5-хлор-2-(2-трифторметилфен- окси)пиримидина.

Стадия Б. 7,7 г замещенного пиримидина, полученного в стадии А, вводят в колбу и растворяют в 45 мл кон центрированной серной кислоты. Затем смешанньй раствор, содержащий 2,1 йл азотной кислоты и 10 мл концентрированной серной кислоты, добавляют постепенно по каплям при комнатной температуре в течение 30 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь вводят в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьшают водой и высушивают на безводном сульфате натрия. Затем этилацетат отгоняют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, после чего получают 8,4 г 5-хлор-2-(2- трифторметил-4-нитрофенокси)пирим1г- дина.

Стадия В. Раствор, полученный растворением в 70 мл ледяной уксусной кислоты 8,4 г замещенного пиримидина, полученного в стадии Б вводят в колбу и нагревают до 100°С. Затем постепенно добавляют 7,4 г восстанов

0

5

0

5

0

5

0

5

ленного железа и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной те.мпературы, вводят в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Экстрактный раствор промывают водой и высушивают на безводном сульфате натрия. Затем хлористый метилен отгоняют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, посредством чего получают 6,0 г 4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-три- фторметиланилина, имеющего точку плавления 154-155,..

Стадия Г. Раствор, полученный растворением в 15 мл диоксана 2,0 г замещенного анилина, полученного в стадии Б, вводят в колбу и добавляют туда раствор, полученный растворением 1,62 г 2-нитробензош1Изоцианата в 10 мл диоксана. Смесь затем подвергают реакции при комнатной температуре в течение. 16 ч. После завершения реакции продукт ввтодят в горячую воду и осадки отфильтровьшают. Полученные таким образом кристаллы суспендируют в этилацетате и после добавления п- гексана подвергают фильтрованию и высушиванию, получают 0,8 г указанного в заголовке продукта, имеющего точку плавления 201-205 С.

Найдено,%: С 47,3; Н 2,3; N 14,2. .

Вычислено,%: С 47,4; Н 2,3;N14,5.

Аналогично получены другие соединения .

Соединение № 3.

N-(2-нитробензоил)-N (5-йод-2-пи- римидинилокси)-3 трифторметилфенш1 мо- чевина.

Точка плавления 211-214°С.

Соединение № 4.

N-(2-хлорбензоил)(5-хлор-2- пиримидинилокси)-3-трифто рме тилфенил мочевина.

Найдено,% С 48,7; Н 2,6; N 11,9.

Вычислено,%: С 48,4: Н 2,3;N11,9.

Соединение № 5.

К-(2-трифторметилбензоил)(5- хлор-2-пиримидинш1окси)-3-трифтор- метилфенил мочевина.

Соединение № 6,

N-(2-бромбензоил)(5-хлор-2- пиримидинш1окси)-3-трифторметилфе нил мочевина.

Найдено,%: С 44,6; Н 2,2;N 10,8.

Вычислено,%: С 44,3; Н 2,2;N10,9,

Соединение № 7, Nr ( 2-нитробензош1) -N - 4- ( 2-пирими

513

динилокси) -З -трифторметилфенил мочевина.

Соединение 8.

N-6eH3omi -N - A-(5-xлoI -2-пиpимиди- нилoкcи)-3-тpифтopмeтилфeнил мoчe- винa.

Условия получения целевых продуктов согласно примерам 1 и 2 представлены в табл,1.

П р и м е р З. В колбу вводят раствор 2,1 г 4-(5-бром-2-пиридинил- окси)-3-трифторметилфенш1иэоцианата в 40 мл толуола и к этому раствору добавляют 0,97 г 2-нитробензамида. Эту смесь затем подвергают взаимодействию при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции продукт выливают в 10 мл метанола и осадок о-г- фильтровьгоают и получают 1,63 г целевого соединения N-(2 нитpoбeнзoил) -N (5-бром-2 пиридинш1Окси)-3- трифторметилфенил -мочевины.

Условия получения целевых продук- тов согласно примеру 3 представлены в табл.2.

П р и м е р 4. Данный пример иллюстрирует антиопухолевую активность

Мьпиам BDF прививают внутри.брюшин- но клетки лейкении р-388 в количестве 1 « 10 клеток на мьшш. Испытьшае- мое лекарство вводят внутрибрюшинно дважды, т.е. через один день и через четыре дня после прививки. Мьшей наблюдают в течение 30 дней на выживание или смерть. Отношение (%) среднего времени выживания испытьшаемьгх и контрольных животных получают посредством принятого за 100 дней выживания мьшей контрольной группы, которым ввели физиологический раствор. Результаты показаны в табл.1. Сравнение ведут с дисперсиями, полученными путем добавления малых количеств по- верхностно-активных веществ (например, Tween-80) к сравнительным соединениям:

N-(2-нитробензоил)-N З-хлор-4- (5-йод-2-пиримидинилокси)-фенил моче вина № 1;

1

К-(2-хлорбензош1)-Н - 3-хлор--4- (5-хлор-2-пиримидинилокси)-фенил мочевина № 2;

N-(2-xлopбeнзoил)-N -СЗ-хлор-4- (5-йод- 2-пиримрздинилокси)-фенил мочевина № 3.

o

5 0

5

о Q 5

5

0

5

31 6

N-(2-бpoмбeнзoил)-N -{ З-хлор-4- (5-йод-2-пиримидинилокси)-фенил мочевина № 4.

Результаты представлены в табл.3.

Лекарственные препараты на основе предлагаемых соединений получали в соответствии с рецептурным примером 6, приведенном далее в описании.

П р и м 6 р 5. (Внутрибрюшинный, пероральный)..

Мьппам BDF прививают внутрибрюшинно клетки лейкемии р-388 в количестве

1XI О клеток на мышь. Испытываемое лекарство вводят перорально дважды, т.е. через один день и через четыре дня после прививки. Мышей наблюдают в течение 30 дней на выживание или смерть. Отношение среднего времени выживания испытьтаемых и контрольных животных получают посредством принятого за 100-число дней выживания мышей контрольной группы, которым вводят физиологический раствор. Результаты представлены в табл.4. Испытываемые и сравнительные соединения бьши сформованы в соответствии с рецептурным примером 6.

П р и м е р 6. Испытуемое соединение измельчают при помощи центробежного распылителя. Затем берут 5 весовых частей полиоксизтиленового (60) гидрогенизированного касторового масла, 0,2 весовых частей силоксана, 0,3 весовых Частей полиоксиэтиленполи- оксипропиленового блокполимера и добавляют к 79,5 г весовым частям физиологического раствора с целью получения водного раствора, к полученному раствору добавляют 10 весовых частей указанного измельченного соединения. Смесь измельчают в мокрой системе при помощи пескодробилки с использованием стеклянных бус (80% частиц имеют размер частицы не более

2мкм); Затем туда добавляют 5 весовых частей ксантан-гумми (2%-ный раствор) с целью получения водной суспензии.

Как видно из сравнительных данных предлагаемые соединения имеют более высокую антиопухолевую активность.

П р и м е р 7. Соединения № 1 и 2, сформованные: в соответствии с примером 6, вводят перорально мьш1ам ddV (10 животных) в количестве 12,5мг/кг после чего ни одна мьшь не умерла.

Таким образом LD соединений № 1 и 2 - 12,5 мг/кг.

При внутрибрюшинном введении тем же мышам суспензии, полученной с добавлением небольшого количества поверхностно активного вещества (Твин- 80) к соединению № 3 данного изобретения значение до 100 мг/кг.

LD составляет от 50

Формула изобретения

3, Способ получения произвЬдных N- бензоил-N -пиримидинилоксифенилмоч вины общей формулы I ,

.

СГз

v-CONHCONH- X

N

где X - хлор, бром или нитрогруппа;

Z - хлор или бром, отличающийся тем, что соединение общей фО1Х4улы II

где X имеет указанные значения;

R - изоцианатная или аминогруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Z

ч

имеет

CF, указанные

0

значения;

5

0

5

0

rhe

R - изоцианатная или аминогруппа, при этом если R - изоцианатная группа, то R - аминогруппа, если R аминогруппа, то R - изоиианатная группа, при температуре от О до температуры кипения, в среде растворителя, такого, как бензол, толуол, ксилол, пиридин, диоксан, диметил- сульфоксид, монохлорбензол, этилаце- тат.

2.Способ ПОП.1, о тличаю- щ и и с я тем, что если R - изоцианатная группа, а R - аминогруппа, то процесс ведут при температуре от О до 120°С в среде бензола, толуола, ксилола, пиридина, диоксана, диметил- сульфоксида.

3.Способ поп.1,отличаю- щ и и с я тем, что если R - аминогруппа, а изоцианатная группа, то процесс ведут при температуре от до температуры кипения в среде толуола, ксилола, монохлорбензола, этилацетата или диоксана.

Приоритет по признакам:

15.06.84при X - хлор или бром;

02.04.85при X - нитрогруппа.

Таблица 1

Изобретение касается замещенных пиримидина, в частности получения соединений общей формулы 2-X-Cg (0) NH-C (О) NH- - 2-CF3-CgH -0-K, где К - -(i pN-CH CZ-CH S; ,Br,N02; Z - Cl или Br, которые обладают противоопухолевой активностью. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формул 2-R, 3-CF,j-CgH -OK и 2-X-C H- -C(0)R где X указано вьше; R и R , - изоци- анатная или аминогруппа, причем R и RI должны быть разными, при температуре от 0®С до кипения в среде растворителя (бензол, толуол, ксилол, пиридин, диоксан, диметилсульфоксид, монохлорбензол, этилацетат). В случае, когда R - изоцианатная группа и R 2 - NH,, процесс ведут при О - 120°С в среде бензола, ксилола, толуола, пиридина, диоксана, диметил- сульфоксида, а когда изоцианатная группа и R - NH , процесс ведут от 50°С до кипения в среде толуола, ксилола, монохлорбензола, этилацета- .та или диоксана. Испытания новых веществ показьюают их лучшую противоопухолевую активность, чем N-(2-6pOM- бензоил)-N - 3-хло р-4-(5-иод-2-пири- мидинилоксй)фенил мочевина. 2 з.п. , 4 табл. § &0 Сл со

С1

X X

Вг

N0

X N0«

ДиоксанДиоксан

Диметилсульфоксид

Пиридин Бензол Толуол Ксилол

X N0

i

2 4

X - N0,

X « С1

X Вг

X NOf

Таблица 2

Вг

С1 С1

01

Толуол

Ксилол

Монохлор-бензол

Этилаце- тат

Z Вг

Диоксан

11

римечание. MST - отношение среднего времени выживания ис- пытьюаемых и контрольных животных.

1375131

12 Продолжение табл.2

1 2

4

6

Сравнительное соединение 1

183 167 178 201 185 143 116