Способ получения производных пиридина Советский патент 1988 года по МПК C07D213/02 

оо со

ел

Изобретение касается производных пиридина (ПРП), в частности получения соединений общей формулы О - N ОН - СН СН - СК СН, где К - CR, - СН -(СН.,) - R,, CgHj, тиенил; R 3 гидроксиме- тил, фениламинокарбонилоксиметил, карбоксил, метоксикарбонил, п 4... 9, проявляющих биологическую активность. Что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПРП ведут окислением азота в замещенном пиридине. Новые ПРП оказывают более сильное и длительное ингибирование тромбоксан А,(ТХА.,) синтетазы (на 70-98,6% при дозе 50 мкл). 2 табл. (У) с

см

Изобретение относится к способу получения проиэврдных пиридина - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения г синтез новых производных пиридина - малотоксичных проявляющих более сильное и длительное ингибирующее действие на тромбок сан Aj(TXAi) синтетазу.

Пример. (Е)-7-Фенил-7-(3- пиридил)-6-гептеновую кислоту (1,5 г 5,3 ммоль) растворяют в хлороформе (50 мл) и к раствору добавляют ме- тахлорпербензойную кислоту (1,3 г, чистота 70%, 5,3 ммоль) при перемешивании. Спустя 2 ч реакционную смес концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют 30 мл этил- ацетата, за счет ..чего получают в виде кристаллов t -7-фешш-7-(1- оксид-3-пиридил)-6-гептеновую кислоту (1,5 г).

Пример 2. (Е )-7-фенил-7-(3- пиридил)-6-гептен-1-ол (4 г, 15 ммоль) растворяют в хлороформе и к раствору добавляют метахлорпербен- зойную кислоту (3,7 г, чистота 70%, 15 ммоль) при оЯлаждении льдом. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом, а затем смесью этанол - этилацетат до получения Е -7- фенил-7-(1-оксил-3-пиридил)-5-гептан 1-она 3,3 г).

Аналогичным образом, как в примерах 1 и 2, получаю соединения, физические свойства которых приведены в табл. 1.

Проведены биологические испытания производных пиридина.

Ингибирующее действие на синтетазу.

В качестве ТХА.-синтетазы использовали микросом лошадиных тромбоцитов, обработанные индометацином (обработанные метацином лошадиные микросомы тромбоцитов: IPM), которые получали по методике, описанной Нидлема- ном.

К 60 мкл 50 мМ трис-буферного раство ра(рН 7,5) 1РМ (содержащего 140 мкг белка)прибавляют 60 мкл буферного

раствора или раствора, содержащего, испытуемые соединения в различных концентрациях. Смесь оставляют стоять

5 мин при комнатной температуре. Затем при 0°С к юо мкл смеси прибавляют 20 мкл буферного раствора, содержащего 30 нг простагландина H2(PGH2). Смесь оставляют стоять

5 мин при 0°С, что вызывает образование TXAj. Реакцию образования ТХА J останавливают добавлением 500 мкл трис-буфера к смеси,

С использованием 50 мкл смеси с

помощью радиоиммунологического анализа проводят количественное определение тромбоксина В7(ТХВ2), который представляет собой стабильный метаболит TXAj.

Ингибирующее действие соединений на ТХА -синтетазу определяют по разнице выработки ТХВ , в испытуемой и контрольной группах.

Результаты, полученные с использованием типичных соединений, представлены в табл,2,

Испь1тания на острую токсичность на ььппах.

Самцы мышей породы ICP, возраст

5 нед, были использованы в опытах группами по пять животных, Каждойу животному производился оральный ввод каждого соединения, подвергаемого испытаниям, в количестве 1,000 мг/кг

живого веса. Далее в течение 1 нед производился подсчет мертвых животных. Полученные результаты представлены в табл.2.

Проведенные испытания показали,

что производные пиридина, полученные предлагаемым способом, относятся к категории мапотоксичных и проявляют более высокую активность в отношении ингибирования тромбоксан А синтета45

зы.

Формула изобретения

Способ получения производных пиридина общей формулы

(

RI где R, - фенил, тиенил;

R - метил, гидроксиметил, фенил- аминокарбонилоксиметил, кар- боксигруппа метоксикарбонил; п 4,.,9,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

Q

(

RV

Прммвчанн е.Соединения,я которых пиридильная группа соединена с лтомом углерода с одной стороны олефиновой связи, атом водорода соединен с атомом углерола с другой стороны олефнновой связи и оба находятся в одном нлпраанении названы Е-нзо- , а соединения в которых пириднльная группа и атом водорода. нвходится ротивоположных направлениях, 2-изомерами,

где п, R и R, указаны выше, подвергают окислению.

Приоритет по признакам;

Т б я я ц в I

(CH2)n-R;

ОКУ-046

Осн

2 -

ОКУ 1580

О-сно-/ сн с-соон

/(

сн.

Таблица2

-сн сн-соон

29

40