СОЕДИНЕНИЯ ТИЕНОПИРИМИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07D405/04 C07D513/04 A61K31/505 C07D513/04 C07D333/00 C07D239/00 

Настоящее изобретение относится к новым производным тиенопиримидина и их солям. Кроме этого, настоящее изобретение относится к способам получения производных тиенопиримидина и их солей, а также к фармацевтическим композициям, содержащим производные тиенопиримидина.

Описание уровня техники.

Секреция переднего гипофизного гормона контролируется периферическими гормонами, выделяемыми органами-мишенями в отношении соответствующих гормонов, а также секреторно-ускоряющим или ингибирующим гормоном из гипоталамуса, который представляет собой верхний центральный орган передней доли гипофиза /в тексте описания такие гормоны обозначают общим термином "гипоталамный гормон"/. В настоящее время к гипоталамным гормонам отнесены девять видов гормонов, включающих, например, тиротропин выделяющий гормон /TRH/ или гонадотропин выделяющий гормон {GnRH: иногда называемый IH-RH /гормон выделяющий лютеинизирующий гормон/} /см.Seirigaku 2, составленный M. Iriku и K.Toyama, опубликованный Bunkohdo, стр. 610 -618, 1986/. Предполагается, что такие гипоталамные гормоны проявляют свое действие через рецептор, который, как предполагается, существует в передней доле гипофиза /см. ссылку, приведенную выше/ и в настоящее время проводятся исследования рецепторных генов специфичных, на такие гормоны, включая человеческие гены /Receptor Kiso To Rinsho, составленный H. Imura с сотр., опубликовано Asakura Shoten, стр. 297-304, 1993/. Соответственно, антагонисты или агонисты, специфично и селективно действующие на такие рецепторы, контролируют действие гипоталамных гормонов и секрецию переднего гипофизного гормона. В результате ожидается, что такие вещества окажутся ценными профилактическими и терапевтическими агентами для лечения заболеваний, зависимых от переднего гипофизного гормона.

Лейпрорелин ацетат /Fujuno с сотр. Biological and Biophysical Res. Coimmun, т. 60, 00.406-413, 1974; Oliver R.T.D. с сотр. British Journal of Cancers, т. 59, стр. 823, 1989; и Toguchi с сотр. Journal of International Medical Research, т. 18, стр. 35-41/, являющийся очень мощным производным гормона, выделяющего гонадотропный гормон, одного из гипоталамных гормонов /далее в тексте иногда сокращенно обозначаемый как GnRH/ /Schally A.Y. с сотр. Journal of Biological Chem., т. 246, стр. 7230-7236, 1971; и Burgus R. с сотр. Proceeding of Natural Academic Science, США, т. 69, стр. 278-282/ при применении многократными дозами, понижает секрецию гонадотропного гормона в гипофизе, вызывая понижение реактивности гонадотропного гормона в сперме и ткани яичников, что приводит к подавлению секреции тестостерона и эстрогена. Поэтому, известно, что лейпрорелин ацетат обладает противоопухолевой активностью в отношении таких гормон-зависимых раковых заболеваний, как рак простаты, и он широко применяется в клинической практике. Лейпрорелин ацетат широко используется в клинической практике также в качестве терапевтического агента при лечении эндометриоза и преждевременной половой зрелости. Предполагается, что высокая противоопухолевая активность лейпрорелин ацетата связана с его высокой устойчивостью, по сравнению с природным GnRH, к протеазе и с его высоким сродством к GnRH рецептору, что вызывает десенсибилизацию GnRH за счет уменьшения числа рецепторов. Однако, поскольку лейпрорелин ацетат является ультра-агонистом GnRH рецепторов, известно, что сразу после первого применения наблюдается временное ухудшение, сопровождающееся повышением концентрации сывороточного тестостерона, связанное с гипофизно-гонадотропным действием /острое воздействие/. В связи с этим, желательна разработка GnRH антагонистических лекарственных средств, которые обладали бы практически таким же терапевтическим эффектом, что описаны выше, но не вызывали бы упомянутого выше гипофизно-гонадотропного действия /острое воздействие/. В качестве соединений, обладающих такой GnRH антагонистической активностью, был описан ряд соединений, включающих, например, такие производные GnRH, как нормальные пептиды /патент США N 5140009 и N 5171835/, производные циклического гексапептида /выложенная заявка на патент Японии N 61/1986/- 191698/ или производные бициклического пептида /Journal of medicinal Chem., т.36, стр. 3265-3273, 1993/. Однако, все такие соединения представляют собой пептиды, которым присущ ряд проблем, включающих, например, формы дозировок, стабильность лекарственных препаратов, длительность действия и устойчивость при метаболизме. Для решения этих проблем особенно желательно создание орально применимых GnRH антагонистических лекарственных препаратов, в особенности не-пептидной природы. Однако, к настоящему времени не имеется сообщений о не-пептидных GnRH антагонистических лекарствах.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых соединений, обладающих отличной гонадотропный-гормон секретирующе гормонной антагонистической активностью, а также отличных гонадотропный-гормон секретирующих гормонально антагонистических агентов.

Описание изобретения.

В настоящем изобретении предлагается /1/: новое производное тиенопиримидина общей формулы /I/:

в которой R¹ представляет собой водород, алкильную группу или группу формулы:
Q-/CH₂/_p-
где Q представляет собой /1/ арильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из /I/ галогена, /II/ нитро, /III/ циано, /IV/ амино, /V/ необязательно замещенного карбоксила, /VI/ алкилендиокси и /VII/ группы формулы: -A-R⁵, в которой A представляет собой химическую связь или пространственную группу, a R⁵ представляет собой алкильную группу, /2/ необязательно замещенную циклоалкильную группу или /3/ необязательно замещенную гетероциклическую группу, а p представляет собой целое число в интервале 0-3;
R² представляет собой водород, алкильную группу, которая может быть замещена алкокси группой, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную циклоалкильную группу;
R³ представляет собой необязательно замещенную амино группу; r представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3; и R⁴ представляет собой необязательно замещенную арильную группу; или его соль;
/2/. Соединение по пункту /1/, в котором пространственная группа, представленная символом A, представляет собой -O- или -S/O/_m - где m - целое число в интервале 0-2;
/3/. Соединение по пункту /1/, в котором R¹ представляет собой группу формулы:
-O-/CH₂/_p-,
где Q представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ галогена и группы формулы: -A-R⁵, в которой A представляет собой -O- или -S/O/_m, где m представляет собой целое число в интервале 0-2, а R⁵ представляет собой алкильную группу; а p представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3;
/4/. Соединение по пункту /1/, в котором R² представляет собой /1/ алкильную группу, которая может быть замещена алкокси, /2/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /VIII/ галогена и /IX/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ - алкильную группу, /3/ аралкильную группу, которая может быть замещена галогеном, или /4/ циклоалкильную группу;
/5/. Соединение согласно пункту /4/, в котором R² представляет собой /1/ алкильную группу, которая может быть замещена алкокси, /2/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ гидрокси, /II/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /III/ галогена и /IV/ группы формулы: S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу или /4/ циклоалкильную группу;
/6/. Соединение согласно пункту /4/, в котором R² представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /2/ галогена и /3/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, а R⁶ представляет собой алкильную группу;
/7/. Соединение по пункту /1/, в котором R³ представляет собой необязательно замещенную амино группу формулы:

где R^22' представляет собой /1/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /VIII/ галогена, /IX/ алкила и /X/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /2/ гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси группы, /VIII/ галогена, /IX/ алкила и /X/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу, которая может быть замещена галогеном, /4/ группу формулы:

в которой R²⁴ представляет собой водород, алкильную группу или арильную группу, R²⁵ представляет собой водород или алкильную группу, а R²⁴ и R²⁵ могут образовывать 5-7-членную циклическую аминогруппу, содержащую соседний атом азота, который может быть необязательно замещенным, а x представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3, или /5/ алкильную группу, которая может быть замещена алкилтио группой, w представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3; а R^23' представляет собой водород или алкильную группу;
/8/. Соединение по пункту /1/, в котором R³ представляет собой необязательно замещенную амино группу формулы:

в которой R^22'' представляет собой /1/ арильную группу, которая может быть замещена алкилтио, /2/ гетероциклическую группу, /3/ группу формулы:

в которой R^24' представляет собой водород или алкил, R^25' представляет собой водород или алкил, a R^24' и R^25' могут образовывать 5-7-членную циклическую аминогруппу, содержащую примыкающий атом азота, или /4/ алкильную группу, которая может быть замещенной алкилтио группой, w представляет собой целое число в интервале 0-3; а R^23''' представляет собой водород или алкильную группу;
/9/. Соединение по пункту /1/, в котором R⁴ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ необязательно замещенной амино группы, /2/ ацила, /3/ необязательно замещенной карбамоильной группы, /4/ карбокси, /5/ нитро, /6/ гидрокси, /7/ необязательно замещенной алкокси группы и /8/ необязательно замещенной алкенильной группы;
10/. Соединение по пункту /1/, в котором R⁴ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ группы формулы:

где R¹¹ представляет собой /I/ водород, /II/ алкил, /III/ необязательно замещенную алкокси группу, /IV/ необязательно замещенную ацильную группу или /V/ группу формулы: - S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, а R^12' представляет собой водород или алкил, /2/ ацила, /3/ карбамоила, /4/ N-моно или диалкилкарбамоила, /5/ нитро, /6/ алкокси, которая может быть дополнительно замещена одним или более заместителями, выбранными из алкокси, алканоила, оксо, гидрокси, циклоалкила и галогена, /7/ алкенила, который может быть дополнительно замещен алкоксикарбонилом или алкилкарбонилом и /8/ алкенилокси;
/11/. Соединение согласно пункту /1/, в котором R⁴ представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ группы формулы:

в которой R^11'' представляет собой /I/ водород, /II/ алкил, /III/ алкокси, которая может быть замещена галогеном или алкокси, /IV/ формил, /V/ алканоил, который может быть замещен галогеном или алкокси, /VI/ бензоил или /VII/ группу формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, a R^12'' представляет собой водород или алкил, /2/ алкокси, которая может быть замещена алкокси, алканоилом или циклоалкилом, /3/ N-моно или диалкилкарбамоила, /4/ нитро, /5/ алкенила, который может быть замещен алкоксикарбонилом или алкилкарбонилом или /6/ алкенилокси;
12/. Соединение по пункту /1/, которое представляет собой 2,4/1H,3H/-диоксо-6-/4-метоксифенил/-3-фенил-1-/2-хлор-6-фторбензил/- 5-/N-бензил-N-метиламинометил[тиено.2,3-d]пиримидин или его соль;
13/. Соединение по пункту /1/, представляющее собой 2,4/1H,3H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/-6-/4-пропиониламинофенил/-5-/ N-бензил-N-метиламинометил/-3-/3-метоксифенил/тиено[2,3-d]пиримидин или его соль;
14/. Соединение согласно пункту /1/, представляющее собой 2,4/1H,3H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/-6-/4-изобутириламинофенил/-5-/ N-бензил-N-метиламинометил/-3-/3-метоксифенил/тиено[2.3-d]пиримидин или его соль;
15/. Способ получения соединения формулы /I/:

в которой R¹, R², R³, R⁴ и r имеют указанные выше значения, или его соли, заключающийся в реакции соединения формулы:

в которой R¹, R², R⁴ и r имеют указанные выше значения, X представляет собой уходящую группу, или его соли с соединением формулы:
R³-H,
в которой R³ имеет указанные выше значения, или его солью;
16/. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пункту /1/, а также носитель, эксипиент или разбавитель такого соединения;
17/. Композиция по пункту /16/, представляющая собой антагонистическую композицию гормона, выделяющего гонадотропин;
18/. Композиция согласно пункту /16/, представляющая собой препарат для профилактики или лечения заболеваний, зависимых от полового гормона;
19/. Способ противодействия гонадотропин-секретирующему гормону у млекопитающих, заключающийся в применении эффективного количества соединения по пункту /1/ на млекопитающем, страдающем нарушениями, вызванными действием гонадотропин-секретирующего гормона;
/20/. Способ по пункту /19/, в котором нарушение, вызванное действием гонадотропин-секретирующего гормона, представляет собой гормонально-зависимое заболевание;
21/. Соединение по пункту /1/, предназначенное для медицинского применения;
22/. Применение соединения по пункту /1/ для получения гонадотропин-секретирующей гормональной антагонистической композиции, предназначенной для противодействия гонадотропин-секретирующему гормону у млекопитающих, страдающих нарушениями, вызванными действием гонадотропин-выделяющего гормона;
23/. Применение согласно пункту /22/, в котором нарушение, вызванное действием гонадотропин-секретирующего гормона, представляет собой заболевание, зависимое от полового гормона.

Ядро соединения настоящего изобретения, 2,4/1H,3H/- диокси-тиено [2,3-d] пиримидин, представлено ниже:

Примерами алкильной группы, обозначенной индексами R¹, R² и алкила, который может быть замещен алкокси группой, представленного индексом R², могут служить, например, C_1-6 алкил /например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор. -бутил, трет.-бутил, пентил, гексил/. Среди них предпочтительной является алкильная группа, содержащая 1-3 углеродных атома.

В качестве примера арильной группы, обозначенной символом Q, или в необязательно замещенной арильной группе, обозначенной символами R² и R⁴, можно привести, например, моно циклические- или конденсированные полициклические-ароматические углеводородные остатки. Их предпочтительные примеры включают такие C_6-14 арильные группы, как фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.п. Среди них наиболее предпочтительными группами являются фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Число заместителей арильной группы может быть равным 1 или более, предпочтительно 1-3. Примерами заместителей арильной группы, обозначенной символами R² и R⁴, могут служить /1/ C_1-6 алкил /например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, причем такие алкильные группы могут быть замещены алкил-карбонилом или алкоксикарбонилом/, /2/ такая необязательно замещенная алкенильная группа, как C_2-6 алкенил /например, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил/, который может быть замещен одной или более C_1-10 ацильными группами или C_1-6 алкокси-карбонильными группами, /3/ C_2-6 алкинил /например, этинил, пропаргил, 2-бутинил, 5-гексинил/, /4/ C_3-7 циклоалкил /например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил/, /5/ C_6-14 арил /например, фенил, нафтил/, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из /I/ галогена, /II/ алкила, /III/ алкокси, которая может быть дополнительно замещена алкокси группой, /IV/ нитро, /V/ циано, /VI/ группы -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкил или амино, /VII/ амино, /VIII/ ацила, /IX/ карбамоила, /X/ карбокси и /XI/ гидрокси, /6/ гетероциклическая группа, например, 5-9-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы /например, фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил/, или 5-9-членная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы /например, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил/, причем такие гетероциклические группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из /I/ галогена, /II/ алкила, /III/ амино, /IV/ ацила, /V/ карбамоила, /VI/ карбокси, /VII/ нитро, /VIII/ гидрокси, /IX/ алкокси и /X/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /7/ C_7-13 аралкил /например, бензил, фенетил, бензгидрил, который может быть замещен одним или более атомами галогена, /8/ необязательно замещенная аминогруппа, например, группы формулы:

в которой R¹¹ обозначает водород; алкил, например, C_1-6 алкил, который может быть замещен гидрокси группой; ацил /например, C_1-6 алкил-карбонил, формил; арилкарбонил/, который может быть замещен одним или более атомами галогена или алкокси группами; необязательно замещенную алкокси группу, упомянутую ниже; C_3-7циклоалкил, который может быть замещен одной или более гидрокси группами; группу формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, a R¹² обозначает водород или C_1-6 алкил, /9/ группа формулы:

в которой R²⁴ представляет собой водород, алкильную группу или арильную группу, R²⁵ представляет собой водород или алкильную группу и R²⁴ с R²⁵ могут образовывать необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино группу, содержащую соседний атом азота, а x представляет собой целое число в интервале 0-3, /10/ амидино, /II/ ацил /например, такой C_1-8 алканоил, как формил, ацетил, пропионил, бутирил, октаноил; такой C_1-8 алкокси-карбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил; такой C_6-14 арил-карбонил, как бензоил; такой C_8-11 аралкил-карбонил, как бензилкарбонил; такой C_7-12 аралкилокси-карбонил, как бензилоксикарбонил/, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями /например, галогеном, алкилтио, алкокси, оксо, гидрокси/, /12/ необязательно замещенная карбамоильная группа, например, карбамоил, N-монозамещенный карбамоил /например, такой N-/C_1-7 алкил/карбамоил, как метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил/, N,N-дизамещенный карбамоил {например, N,N- ди/C_1-8 алкил/карбамоил, такой как диметил-карбамоил, диэтилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил, N-пропил-N- метилкарбамоил}, /13/ сульфамоил, /14/ N-монозамещенный сульфамоил { например, N-/C_1-6 алкил/сульфамоил, такой как метилсульфамоил, этилсульфамоил, пропилсульфамоил} , 15/ N,N- дизамещенный сульфамоил {например, N,N-ди/C_1-6 алкил/сульфамоил такой как диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил}, /16/ карбокси, /17/ C_1-3 алкокси-карбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 18/ гидроксил, 19/ необязательно замещенная алкокси группа, например, C_1-6 алкокси /например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор. -бутокси, трет.-бутокси, пентилокси, гексилокси/, которая может иметь один или более заместителей /например, C_1-6 алканоил, имеющий указанные выше значения, C_1-3 алкил галоген, C_1-3 алкилтио, C_1-3 алкокси, оксо, гидрокси, C_3-7 циклоалкил, который имеет указанные выше значения/, /20/ C_3-7 циклоалкилокси /например, циклопропилокси, циклопентилокси, циклогексилокси/, /22/ C_7-13 аралкилокси /например, бензилокси, бензгидрилокси/, /23/ C_6-14 арилокси /например, фенилокси, нафтилокси/, /24/ меркапто, /25/ C_7-13 аралкилтио /например, бензилтио, бензгидрилтио/, /26/ C_6-14 арилтио /например, фенилтио, нафтилтио/, /27/ группа формулы: S/O/_n -R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, а R⁶ представляет собой алкильную группу /например, метилтио, этилтио, пропилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил/, /28/ C_1-3 алкилендиокси /например, метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси/, /29/ сульфо, /30/ циано, /31/ азид, /32/ нитро, /33/ нитрозо, /34/ галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/ и т.д.

Примерами циклоалкила в необязательно замещенной циклоалкильной группе, обозначенной символом Q для R¹ и R², могут служить, например, C_3-10 циклоалкил и C_3-10 бициклоалкил. Предпочтительные примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло/2,2,1/гептил, бицикло/2,2,2/октил, бицикло/3, 2,1/ октил, бицикло /3,2,1/нонил, бицикло/4,2,1/нонил, бицикло/4,3,1/децил. Среди указанных групп предпочтительными являются циклопентил и циклогексил. Заместители могут иметь те же значения, что указаны для арила, обозначенного символами R² и R⁴. Предпочтительными примерами заместителей являются алкил, алкокси или галоген.

В качестве примеров гетероциклической группы в необязательно замещенной гетероциклической группе, обозначенной символом Q для R¹, следует отметить, например, 5-13-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота; или ненасыщенную не-ароматическую гетероциклическую группу.

Примеры ароматической гетероциклической группы включают ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу /например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил/, ароматическую гетероциклическую группу с конденсированными кольцами {например, бензофуранил, изобензофуранил, бензо/b/тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафталидинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло [1,2-b]пиридазинил, пирозоло [1,5-a]пиридил, имиадазо [1,2-a]пиpидил, имидазо [1,5-a]пиридил, имидазо[1,2- b] пиридазинил, имидазо [1,2-a]пиридазинил, 1,2,4-тиазоло[4,3a] пиридил, 1,2,4-тpиaзoлo[4,3-b] пиpидaзинил}. Примеры не-ароматической гетероциклической группы включают оксиланил, азетизинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил. Среди этих групп предпочтительными являются фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, бензофурил, индолил и хинолил.

Гетероциклическая группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей. Такие заместители имеют те же значения, что указаны для необязательно замещенного арила, обозначенного символами R² и R⁴. Предпочтительными примерами таких заместителей являются галоген, алкил, алкилтио или алкокси.

В качестве примера галогена, являющегося заместителем арильной группы, обозначенной символом Q, следует отметить фтор, хлор, бром, иод.

В качестве примеров заместителей необязательно замещенного карбоксила арильной группы, обозначенной символом Q, следует отметить алкил, циклоалкил, арил, аралкил и гетероциклическую группу, которая имеет те же значения, что указаны выше и ниже.

В качестве примера низшей алкилендиокси группы, являющейся заместителем арильной группы, обозначенной символом Q, следует отметить, например, C_1-6 алкилендиокси. Примерами такой алкилендиокси группы являются метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси, 2,2-диметилметилендиокси.

В качестве пространственной группы, обозначенной символом "A", может использоваться, например, C_1-4 алкилен /например, метилен, этилен/, C_2-6 алкенилен /например, винилен, бутадиенилен/; группа формулы: -/CH₂/_cNR²⁶, в которой с равно 0-3, R²⁶ представляет собой водород, C_1-6 алкил /например, метил, этил, бутил/; группа формулы: -CO-; группа формулы: -CONR²⁷, в которой R²⁷ представляет собой водород, C_1-6 алкил /примерами алкила могут служить приведенные выше значения/, C_3-7 циклоалкил /примерами циклоалкила могут служить приведенные выше значения/, C_6-14 арил /примерами такого арила могут служить приведенные выше значения/, гетероциклическая группа /примеры такой гетероциклической группы приведены выше/; группа формулы: -S/O/_m, в которой m представляет собой целое число, имеющее значения в интервале 0-2; -O-; группа формулы: -NR²⁷S/O/_z, в которой z представляет собой целое число в интервале 0-2, R²⁷ имеет те же значения, что указаны выше.

В качестве примера алкокси группы, которая может представлять собой заместитель алкильной группы, обозначенной символом R², можно привести C_1-6 алкокси группу.

В качестве примера аралкильной группы в необязательно замещенной аралкильной группе, обозначенной как R², можно упомянуть, например, арил-алкил. Такой арил имеет те же значения, что указаны выше. Примеры алкила включают такой C_1-6 алкил, как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил. Заместители на аралкильной группе, обозначенной как R², имеют те же значения, что указаны для заместителей, которые может иметь арильная группа, обозначенная как R² и R⁴.

В качестве примера необязательно замещенной амино группы, обозначенной символом R³, можно привести, например, /1/ группу формулы:

в которой R²² представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, и такие группы могут быть необязательно замещенными, w представляет собой целое число в интервале 0-3, R²³ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или /2/ гексаметилентетрамино группу. Заместители на алкильной, циклоалкильной, арильной и гетероциклической группах в указанных выше R²² и R²³ имеют те же значения, что указаны выше для замещения арильной группы, обозначенной символами R² и R⁴.

В качестве предпочтительной пространственной группы, обозначенной символом A в определении заместителей арильной группы Q в R¹, следует отметить группы -O- или -S/O/_m, в которой m представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2.

В качестве предпочтительных примеров указанной выше группы R¹ следует отметить группу формулы: Q-/CH₂/_p, в которой Q и p имеют указанные выше значения.

В качестве предпочтительных примеров указанной выше группы R¹ следует упомянуть водород или группу формулы: -/CH₂/_pQ', в которой Q' обозначает арильную группу, которая может быть замещена галогеном, нитро, циано, амино или группой формулы: -A'- R^15' /в которой A' обозначает -O- или -S-, а R^5' обозначает алкил/, а p имеет указанные выше значения.

В качестве более предпочтительных примеров указанной выше группы R¹ следует упомянуть группу формулы:
Q-/CH₂/_p-,
в которой Q представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или более /I/ галогеном и /II/ группой формулы: -A-R⁵, в которой A представляет собой -О- или -S/O/_m, где m представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁵ представляет собой алкильную группу; p представляет собой целое число в интервале 0-3.

Еще более предпочтительным примером группы R¹ является C_6-14 арилметил, который может быть замещен галогеном или группой -A''-R^5'', в которой A'' представляет собой -О- или -S-, a R^5'' представляет собой алкил.

Особенно предпочтительным примером группы R¹ является группа Q'''-/CH₂/_p-, в которой Q''' представляет собой арильную группу, которая может быть замещена галогеном, а p представляет собой целое число в интервале 0-3. В качестве предпочтительных примеров группы R² следует отметить /1/ алкильную группу, которая может быть замещена алкокси, /2/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /VIII/ галогена и /IV/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶ в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу, которая может быть замещена галогеном, или /4/ циклоалкильную группу.

В качестве более предпочтительных примеров группы R² следует упомянуть /1/ C_1-6 алкил, который может быть замещен C_1-3 алкокси, /2/ C_6-14 арил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из амино, ацила, карбамоила, карбоксила, нитро, гидрокси, C_1-3 алкокси, сульфо, галогена и группу формулы: - S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, а R⁶ представляет собой C_1-3 алкил, или /3/ C_3-10 циклоалкил.

В качестве еще более предпочтительных примеров группы R² следует упомянуть /1/ алкильную группу, которая может быть замещена алкокси, /2/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ гидрокси, /II/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /III/ галогена и /IV/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу или /4/ циклоалкильную группу.

В качестве более предпочтительных примеров группы R² можно отметить /1/ C_1-6 алкил, который может быть замещен C_1-3 алкокси, /2/ C_6-14 арил, который может быть замещен одной или более C_1-3 алкокси группами, и группу формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой C_1-3 алкил, или /3/ C_3-10 циклоалкил.

В качестве наиболее предпочтительных примеров группы R² следует отметить арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /2/ галогена и /3/ группы формулы: -S/O/_n-R⁵, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁵ представляет собой алкильную группу.

В качестве предпочтительных примеров указанной выше группы R³ следует отметить гексаметилентетрамино или замещенную амино группу формулы:

в которой R^22' представляет собой /1/ арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси /VII/, алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, /VIII/ галогена, /IX/ алкила или /X/ группы формулы: S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алькильную группу, /2/ гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /I/ амино, /II/ ацила, /III/ карбамоила, /IV/ карбокси, /V/ нитро, /VI/ гидрокси, /VII/ алкокси; /VIII/ галогена, /IX/ алкила или /X/ группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, /3/ аралкильную группу, которая может быть замещенной галогеном, /4/ группу формулы:

в которой R²⁴ представляет собой водород, алкильную группу или арильную группу, R²⁵ представляет собой водород или алкильную группу, a R²⁴ и R²⁵ могут образовывать необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино группу, содержащую соседний атом азота, а x представляет собой целое число в интервале 0-3 или /5/ алкильную группу, которая может быть замещена алкилтио группой, w представляет собой целое число в интервале 0-3; а R^23' представляет собой водород или алкильную группу.

В качестве более предпочтительных примеров указанной выше группы R³ следует упомянуть гексаметилентетрамино или группу формулы:

/в которой R^22'' обозначает /1/ алкил, /2/ фенил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, нитро, алкила и группы формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу или амино группу, /3/ гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или более атомами галогена или алкильными группами, или /4/ N-алкилкарбамоил, w представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3; R^23'' обозначает водород или алкил/.

В качестве более предпочтительных примеров указанной выше группы R³ следует отметить замещенную амино группу формулы:

в которой R^22''' представляет собой арильную группу, которая может быть замещена алкилтио группой, /2/ гетероциклическую группу, /3/ группу формулы:

в которой R^24' представляет собой водород или алкил, а R^25' представляет собой водород или алкил и R^24' и R^25' могут образовывать 5-7-членную циклическую амино группу, содержащую соседний атом азота, или /4/ алкильную группу, которая может быть замещена алкилтио, w представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3; а R^23''' представляет собой водород или алкильную группу.

В качестве предпочтительных примеров указанной выше группы R³ следует упомянуть группу формулы:

/в которой R^23' представляет собой фенил или пиридил, причем эти группы могут быть незамещены или замещены группой формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, а R⁶ представляет собой алкильную группу, w представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-3. R^23' представляет собой водород или алкильную группу/.

В качестве предпочтительных примеров группы R⁴ следует отметить арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ необязательно замещенной амино группы, /2/ ацила, /3/ необязательно замещенной карбамоильной группы, /4/, карбокси /5/ нитро, /6/ гидрокси, /7/ необязательно замещенной алкокси группы и /8/ необязательно замещенной алкенильной группы.

В качестве более предпочтительных примеров указанной выше группы R⁴ следует отметить арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ группы формулы:

в которой R^11' представляет собой /I/ водород, /II/ алкил, /III/ необязательно замещенную алкокси группу, /IV/ необязательно замещенную ацильную группу или /V/ группу формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-2, a R⁶ представляет собой алкильную группу, a R^12' представляет собой водород или алкильную группу, /2/ ацила, /3/ карбамоила, /4/ N-моно- или диалкилкарбамоила, /5/ нитро, /6/ алкокси группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из алкокси, алканоила, оксо, гидрокси, циклоалкила и галогена, /7/ алкенила, который может быть замещен алкоксикарбонилом или алкилкарбонилом и /8/ алкенилокси.

Другие предпочтительные примеры указанной выше группы R⁴ включают арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из /1/ группы формулы:

в которой R^11'' представляет собой /I/ водород, /II/ алкил, /III/ алкокси группу, которая может быть замещена галогеном или алкокси, /IV/ формил, /V/ алканоил, который может быть замещен галогеном или алкокси, /VI/ бензоил или /VII/ группу формулы: -S/O/_n-R⁶, в которой n представляет собой целое число, имеющее значение в интервале 0-2, а R⁶ представляет собой алкильную группу, a R^12'' представляет собой водород или алкил, /2/ алкокси группы, которая может быть замещена алкокси, алканоилом или циклоакилом, /3/ N-моно или ди-алкилкарбамоила, /4/ нитро, /5/ алкенила, который может быть замещен алкоксикарбонилом или алкилкарбонилом или /6/ алкенилокси.

В качестве еще одного предпочтительного примера арильной группы в упомянутом выше необязательно замещенном ариле R⁴ следует упомянуть фенил. В качестве предпочтительных примеров заместителей на арильной группе, обозначенной как R⁴, следует отметить амино, ацил, карбамоил, N-монозамещенный алкилкарбамоил, карбоксил, нитро, гидрокси, C_1-3 алкокси, которая может быть замещена C_1-3 алкокси группой, группу формулы:

/в которой R³¹ обозначает C_1-6 алкил; C_1-3 алкокси, которая может быть замещена C_1-3 алкокси группой; или формил, R³² обозначает водород или C_1-6 алкил/, или C_2-4 алкенил, который может быть замещен алкокси-карбонилом или алкилкарбонилом.

В качестве более предпочтительного примера арила в необязательно замещенном ариле группы R⁴ следует упомянуть фенил. В качестве более предпочтительных примеров заместителей на арильной группе, обозначенной как R⁴, можно отметить амино; ацил; N-замещенный алкилкарбамоил; нитро C_1-3 алкокси, которая может быть замещена C_1-3 алкокси группой; группу формулы:

где R³³ обозначает C_1-6 алкил, C_1-3 ацил, который может быть замещен C_1-3 алкокси; C_1-3 алкокси, которая может быть замещена C_1-4 ацилом; бензоил; или формил, R³⁴ обозначает водород или C_1-6 с алкил, C_2-4 алкенил, который может быть замещен C_1-3 алкокси-карбонилом или C_1-3 алкил-карбонилом.

В каждой из упомянутых выше групп число заместителей предпочтительно составляет 1-3, r предпочтительно равно 1, p предпочтительно равно 1, и w предпочтительно равно 1.

В качестве примеров 5-7-членных циклических амино групп, содержащих атом азота следует упомянуть пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1,2,3-триазинил, 1,2,3-триазолидинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3,4-тетразолил, пиперидинил, пиперазинил, гексаметиленамино, оксазолидино, морфолино, тиазолидино или тиоморфолино. В качестве более
предпочтительных циклических амино групп следует отметить пиролидинил, пиразолинил, пиразолил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино и тиоморфолино.

Такая циклическая амино группа может быть замещенной. Примеры заместителей включают C_1-6 алкил, C_6-14 арил, C_7-10 аралкил, бензгидрил, C_1-6 алкил-карбонил, C_6-14 арил-карбонил, C_1-6 алкокси-карбонил. В качестве предпочтительных заместителей следует упомянуть C_1-6 алкил, предпочтительно C_1-3 алкил.

В качестве предпочтительного алкила в приведенном выше определении можно отметить, например, C_1-10 алкил. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил. Среди указанных групп наиболее предпочтительной является алкильная группа, содержащая 1-6 углеродных атомов, и еще более предпочтительным является алкил, содержащий 1-3 углеродных атомов.

В качестве ацила можно отметить C_1-10 ацил и примерами такого ацила могут служить, например, алканоил, арил-карбонил, аралкил-карбонил и аралкилокси-карбонил, упомянутые выше.

В таком определении предпочтительными ацилом и алканоилом могут служить алкил-карбонил, а алкил имеет указанные выше значения.

В качестве предпочтительной алкокси группы в приведенном выше определении следует отметить C_1-6 алкокси, и примеры такой алкокси группы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор.-бутокси, трет. - бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси. Среди этих групп предпочтительной является алкокси содержащая 1-3 углеродных атома.

Предпочтительным алкенилом в приведенном выше определении является C_2-4 алкенил. Примеры такого алкенила включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил.

В качестве предпочтительного арила в приведенном выше определении следует отметить C_6-14 арил. Примеры такого арила включают фенил, нафтил.

В качестве предпочтительного аралкила в приведенном выше определении следует упомянуть C_7-10 аралкил. Примеры такого аралкила включают бензил, фенетил.

В качестве галогена можно использовать фтор, хлор, бром, иод.

Соединение /1/ настоящего изобретения может быть легко получено per se известными способами, примеры которых приведены в следующих ниже способах получения, или аналогичным методом.

1. Способ A: В соответствии со способом, описанным K. Gewald, E. Schinke и H. Bottoher, Chem.Ber., 99, 94-100, /1966/, проводят реакцию между соответствующим кетоном или альдегидом, содержащими активную метиленовую группу /I/ и сложноэфирным производным цианоуксусной кислоты, а также серой с целью получения производного 2-аминотиофена /II/. Более конкретно, в случае использования кетона /R' ≠ H/ его подвергают нагреванию в условиях дефлегмации совместно со сложноэфирным производным цианоуксусной кислоты, в присутствии уксусной кислоты и ацетата аммония, в среде такого подходящего растворителя, как толуол с образованием сложноэфирного производного алкилиден цианоуксусной кислоты, которую затем нагревают в подходящем растворителе, например, этаноле в присутствии серы и основания с получением производного 2-аминотиофена /II/. А в случае применения альдегида /R^3'=H/, его нагревают в таком подходящем растворителе, как, например, диметилформамид, в присутствии сложноэфирного производного цианоуксусной кислоты, серы и основания с образованием производного 2-аминотиофена /II/.

Проводят реакцию между производным 2-аминотиофена /II/, полученным по способу, описанному в Способе получения 1, или его солью и производным изоцианата. Примером производного изоцианата могут служить производные, отвечающие общей формуле R²-NCO /в которой R² имеет указанные выше значения/. Реакцию соединения /II/ или его соли с производным изоцианата проводят в растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на ход реакции /например, в тетрагидрофуране, пиридине, диоксане, бензоле, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, толуоле, ксилоле/ при температурах в интервале от примерно 15 до примерно 130^oC. Производное изоцианата используют в количестве примерно 1-5 эквивалентов, предпочтительно, 1,1-2,5 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения /II/. Продолжительность реакции составляет величину в интервале от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно, от примерно 15 минут до, примерно, двух дней.

2. Способ B: Амин /например, соединение, отвечающее формуле R²-NH₂ /в которой R² имеет указанные выше значения/, подвергают реакции присоединения с производным изоцианата, полученным по реакции 2-аминотиофенового производного /II/ или его соли с фосгеном или его эквивалентным соединением /например, таким дифосгеном, как бис/трихлорметил/карбонат, таким трифосгеном, как трихлорметилхлорформиат/. Реакцию соединения /II/ или его соли с фосгеном или его эквивалентным соединением проводят в среде растворителя, не оказывающего нежелательного влияния на реакцию /например, такого, как диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилол, 1,2-дихлорэтан, хлороформ/ при температурах лежащих в интервале от примерно 40 до 120^oC. Фосген или его эквивалентное соединение используют в количестве в интервале от примерно 0,5 до 2 эквивалентов, предпочтительно, от примерно 0,9 до 1,1 эквивалента. Время реакции составляет величину в интервале от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно, от примерно 15 минут до примерно двух дней. Реакцию присоединения амина проводят в растворителе, не оказывающем нежелательного влияния на ход реакции /например, в пиридине, тетрагидрофуране, диоксане, бензоле, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, толуоле, ксилоле/ при температурах в интервале от примерно 15 до 130^oC. Амин используют в количестве в интервале от 1,1 до 5 эквивалентов, предпочтительно, 1,1-3 эквивалентов. Время реакции составляет величину от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно от примерно 15 минут до, примерно, двух дней.

Проводят реакцию между соединением /XV/ или его солью, полученными выше, с основанием для осуществления реакции циклообразования с получением тиено [2,3-d] -пиримидинового производного /XVI/. Реакцию циклизации проводят в растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на ход общей реакции. В качестве растворителя можно использовать такие спирты, как метанол, этанол или пропанол, а также такие простые эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран. В качестве основания можно использовать, например, такие основания, как алкоксиды щелочного металла, такие как метилат натрия, этилат натрия или изопропилат натрия, а также такие гидриды щелочного металла, как гидрид натрия. Количество используемого основания составляет 1-5 эквивалентов, предпочтительно, 1,5-3 эквивалента в расчете на 1 эквивалент соединения /XV/. Температура реакции лежит в интервале от примерно 10^oC до температуры кипения растворителя, предпочтительно, от 25^oC до точки кипения используемого растворителя. Время реакции составляет величину от нескольких минут до нескольких дней, предпочтительно, от примерно 10 минут до двух дней.

Соединение /XVI/ и производное галогенированного аралкила перемешивают в присутствии основания /например, такого органического основания, как пиридин или триэтиламин/, в среде такого растворителя, который не оказывает нежелательного влияния на ход реакции /например, такого растворителя, как амиды, например, диметилформамид или диметилацетамид/, в интервале температур 10-100^oC, с получением 2,4-диоксотиено [2,3-d]- пиримидинового производного /IIa/. Далее соединение /IIa/ перемешивают с N-бромсукцинамидом /NBS/ в среде растворителя, который не оказывает нежелательного влияния на ход реакции /например, в таком, как такие галогенированные углеводороды, как четыреххлористый углерод или хлороформ/, в присутствии α,α′- азобисизобутиронитрила, в результате чего получают соединение формулы /II/. Далее, соединение /II/ перемешивают с различными аминами, в присутствии основания в среде растворителя, который не оказывает нежелательного влияния на ход реакции /например, в таком растворителе, как амиды, например, диметилформамид или диметилацетамид, такие нитрилы, как ацетонитрил, такие спирты, как этанол/, при температуре в интервале 10-100^oC в течение 0,5-6 часов, с получением соединения формулы /II/. В случае необходимости соединение /I/ переводят в соответствующую соль с использованием подходящей кислоты /например, хлористоводородной или оксалиновой кислоты/.

Описанный выше способ получения представлен схемой 1, приведенной в конце описания.

Соответствующие группы, указанные в приведенной выше схеме, имеют указанные выше значения. X представляет собой уходящую группу.

В качестве уходящих групп обозначенных символом X, можно упомянуть группы, способные к реакции замещения нуклеофильным реагентом /например, углеводородный остаток, содержащий гетеро-атом, имеющий отрицательный заряд /например, атом кислорода, атом серы и атом азота/. Специально следует упомянуть атом галогена /например, атомы иода, брома, хлора/, алканоилокси группу /например, ацетокси, алкилсульфонилокси /например, ацетокси, алкилсульфонилокси /например, метан-сульфонилокси/ и алкил-арил- сульфонилокси /например, п-толуилсульфонилокси/.

3. Способ C: Помимо способа получения соединения /IIa/ из соединения /II/ в соответствии с приведенной выше схемой /1/, могут использоваться любые per se общепринятые способы, например, те, что описаны ниже, которые используют для превращения соединения /II/ в соединение /IIa/. Так например, соединение /II/ растворяют в соответствующем растворителе, например, в метаноле, этаноле, которые не оказывают нежелательного влияния на ход реакции, добавляют 2N раствор гидроксида натрия и полученную смесь подвергают реакции при температуре от комнатной до нагревания /до, примерно, 100^oC/ в течение 1-12 часов. Полученное в результате соединение, в котором группа -COOEt превращена в -COOH, растворяют в соответствующем растворителе, например, в диоксане, и к полученному раствору добавляют эквивалентное количество трифосгена и проводят реакцию в полученной смеси при температуре 80-150^oC в течение 1-10 часов при перемешивании. Полученное в результате 1-гидрокси оксазиновое соединение обрабатывают тем же способом, что использовали для описанной выше реакции превращения соединения /XVI/ в соединение /IIa/. Полученное таким образом оксазиновое соединение, в котором группа R¹ введена в 1-положение, растворяли в подходящем растворителе, например, в дихлорметане, к полученному раствору добавляли эквивалентное количество, несколько превосходящее избыток такого амина, как аммиак, алкиламин, ариламин, и в полученной в результате смеси проводили реакцию в интервале температур от комнатной до повышенной /вплоть до 100^oC/ в течение 1-12 часов при перемешивании. Затем к реакционной смеси добавляли снова трифосген и триэтиламин в качестве основания, осуществляли реакцию в полученной смеси при, примерно, 100^oC в условиях дефлегмации в течение 1-6 часов с получением соединения формулы /IIa/.

4. Другие способы:
Заместители на соединении /1/ могут быть превращены в другие заместители с помощью per se способов или традиционных способов. Примеры таких способов описаны ниже.

I/. Нитро группа в качестве заместителя может быть превращена в амино группу в том случае, когда исходное соединение растворяют в таком подходящем растворителе, как, например, этанол, метанол, и к полученному раствору добавляют палладий на угле и в полученной в результате смеси проводят реакцию при комнатной температуре в течение 1-12 часов в атмосфере водорода, или b/ к раствору добавляют железный порошок и хлористоводородную кислоту и полученную смесь подвергают реакции при комнатной температуре в течение 1-12 часов.

II/ Амино группа может быть превращена в ацилированную амино группу в том случае, когда исходное соединение растворяют в таком подходящем растворителе, как тетрагидрофуран, диметилформамид, и к полученному раствору добавляют карбонат калия, пиридин и триэтиламин в качестве основания, а также ангидрид или галоидоангидрид кислоты. В полученной смеси проводят реакцию при комнатной температуре в течение 1-10 часов при перемешивании.

III/ Используя в качестве исходного соединения амино соединение, его амино группу превращают в алкил-амино группу. Так например, исходное соединение растворяют в таком соответствующем растворителе, как уксусная кислота, диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, к полученному раствору добавляют диазониевый агент, например, нитрит натрия, изоамил нитрит и к полученной смеси добавляют палладиевый катализатор, например, бис/дибензилиденацетонат/палладия и алкенильное производное в количестве от одного эквивалента до избытка и полученную смесь перемешивают в интервале температур от комнатной до повышенной /80^oC/ в течение 1-12 часов.

IV/ Атом углерода может вводиться в амино группу, например, путем добавления к исходному соединению в среде такого соответствующего растворителя, как уксусная кислота, диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, производного акриловой кислоты или оксирана, например, эпоксидного соединения. Полученную смесь перемешивают при температуре 0-80^oC в течение 6-24 часов.

V/. Атом серы может вводиться в амино группу соединения, например, в исходное соединение в среде соответствующего растворителя, например, пиридина, диметилформамида, дихлорметана, тетрагидрофурана, этилового эфира, диоксана, добавляют галогенид соединения серы. Полученную смесь перемешивают при 0-80^oC в течение 6-24 часов.

VI/ Заместитель, формильная группа, может быть превращена в метильную группу в результате растворения исходного соединения в таком подходящем растворителе, как тетрагидрофуран, и добавления к полученной смеси производного органического борана, например, диметилсульфид борана и проведения в полученной смеси реакции при температуре от комнатной до повышенной в условиях дефлегмации в течение нескольких часов, например, 1-3 часов.

VII/ Из метокси производного может быть получено ацетонилокси производное в результате растворения исходного материала в среде такого подходящего растворителя, как, например, диметилформамид, добавления к полученному в результате раствору избыточного количества кислоты Льюиса, например, хлористого алюминия, и производного сульфидного соединения /например, диметилсульфида/, после чего в полученной смеси проводят реакцию в области температур от охлаждения льдом до комнатной температуры в течение 1-10 часов и после этого полученное гидрокси производное растворяют в таком подходящем растворителе, как диметилформамид, к раствору добавляют основание, например, гидроксид натрия или карбонат калия и галоидный алкил. В полученной смеси проводят реакцию при комнатной температуре в течение 1-12 часов.

VIII/. Метокси группа может быть заменена на изопропокси группу в результате растворения исходного материала в таком подходящем растворителе, как дихлорметан, после чего к полученному раствору добавляют один эквивалент или избыток кислоты Льюиса, например, хлористого алюминия, и осуществляют реакцию в присутствии тиольного соединения или сульфидного соединения, например, диметилсульфида и полученной смеси при температуре от комнатной до охлаждения льдом в течение 1-10 часов.

IX/. Может быть осуществлено введение аминокарбонильной группы в результате растворения исходного соединения, содержащего атом галогена в таком подходящем растворителе, как диметоксиэтан, добавления к полученному раствору производного арилборной кислоты, такого основания, как карбонат натрия, соединения палладия, например, тетракис/трифенилфосфин/палладия /O/, в качестве катализатора и дефлегмации полученной смеси в течение 1-6 часов.

X/ Алкилтио соединение может быть превращено в алкилсульфинильное соединение или алкилсульфонильное соединение путем реакции исходного соединения с таким окисляющим агентом, как метанхлорпербензойная кислота, в среде такого подходящего растворителя, как дихлорметан, при температуре от охлаждения льдом до нагревания. При усиленном нагревании или обработке избыточным количеством окисляющего агента получают алкилсульфонильное соединение.

Среди солей соединений /I/ настоящего изобретения, полученных как описано выше, предпочтительными являются физиологически приемлемые соли присоединения кислот. Примерами таких солей могут служить соли неорганических кислот /например, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты/ или соли органических кислот /например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, оксалиновой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метан-сульфокислоты, бензолсульфокислоты и п-толуолсульфокислоты/. Кроме этого, в том случае, когда соединение /I/ настоящего изобретения содержит такую кислотную группу, как -COOH, соединение /1/ может образовывать соль с неорганическим основанием /например, таким щелочным или щелочноземельным металлом, как натрий, калий, кальций и магний; аммоний/ или с органическим основанием /например, триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином и N,N'- дибензилэтилендиамином/.

Соединения формулы /I/ или их соли настоящего изобретения, полученные как описано выше, могут быть выделены и очищены такими традиционными средствами разделения, как перекристаллизация, дистилляция и хроматография. В том случае, когда соединение /I/ получают в свободном виде, оно может быть превращено в его соль per se традиционными способами или аналогичными им методами. С другой стороны, в том случае, когда такое соединение получают в виде соли, она может быть превращена в соответствующую свободную форму соединения или в любую другую соль.

В том случае, когда соединение /I/ или его соль настоящего изобретения представляют собой оптически активное соединение, такое соединение может быть разделено на d-форму и 1-форму с помощью традиционных методов оптического расщепления.

Поскольку соединение /I/ настоящего изобретения обладает GnRH антагонистической активностью и низкой токсичностью, такие соединения могут безопасно использоваться в терапии заболеваний зависимых от мужских или женских половых гормонов, а также в терапии заболеваний вызываемых избыточной секрецией таких гормонов у млекопитающих /например, у людей, обезьян, коров, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п./, подавляя секрецию гонадотропного гормона под воздействием антагонистического действия GnRH рецептора. Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются эффективными профилактическими или терапевтическими агентами для профилактики или лечения некоторых гормонально зависимых заболеваний, например, рака зависимого от полового гормона /например, рака простаты, рака шейки матки, рака грудной железы, аденомы гипофиза/, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, миомы матки, эндометриоза, преждевременной половой зрелости, амменореи, пременструального синдрома, полициститного синдрома яичников и акне вульгарис /воспаление сальных желез/. Кроме этого, соединения настоящего изобретения обладают эффективностью действия в качестве агентов регулирующих плодовитость обоих полов /например, агентов контролирующих беременность и агентов регулирующих менструальный цикл/. Соединения изобретения также могут использоваться в качестве контрацептивов для мужчин или женщин, в качестве агента вызывающего овуляцию у женщин. Соединение настоящего изобретения может применяться в качестве агента для лечения бесплодия в результате использования реактивного эффекта связанного с прекращением его применения. Кроме этого, соединения настоящего изобретения используются в качестве модуляторов эстральных циклов у сельскохозяйственных животных и в качестве агента используемого для улучшения качества съедобного мяса или способствующего росту животных. Помимо этого, соединения настоящего изобретения применяются для содействия нересту рыб. Хотя соединения изобретения могут использоваться как таковые они также могут эффективно применяться путем применения в комбинации со стероидным или нестероидным антиандрогенным агентом. Соединение настоящего изобретения может применяться для подавления временного повышения концентрации тестостерона в плазме крови, повышения, которые происходят при применении такого суперантагониста, как ацетат лейпрорелина. Соединение изобретения может эффективно применяться в комбинации с агентом противораковой хемотерапии. При лечении рака предстательной железы примеры такого хемотерапевтического агента включают Ифосфамид, YFT, Адриамицин, Пепломицин, Цисплатин и т.п. При лечении рака молочной железы примерами хемотерапевтических агентов могут служить Циклофохамид, 5-FY/, YFT, Метотрексат, Андриамицин, Митомицин C, Митоксантрон и т.п.

Соединения /I/ настоящего изобретения демонстрируют достаточную GnRH активность при подкожном или оральном применениях, стабильно абсорбируются при оральном применении и демонстрируют GnRH активности в течение длительного времени.

При использовании соединения /I/ настоящего изобретения в области сельскохозяйственного животноводства или рыбоводства в качестве профилактических и терапевтических агентов упомянутых выше заболеваний, такие соединения могут применяться орально или не-орально в соответствии с известными способами. Такие вещества смешивают с фармацевтически применимым носителем и обычно применяют орально в виде таких твердых препаратов, как таблетки, капсулы, гранулы или порошок, либо не-орально в виде внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций, или в виде свечи, либо таблеток для подъязычного применения. Кроме этого, такие вещества можно принимать подъязычно, подкожно или внутримышечно в виде таких рецептур пролонгированного действия, как подъязычно применяемые таблетки или микрокапсулы. Дневная дозировка соединения /I/ настоящего изобретения может изменяться в зависимости от степени поражения; возраста, пола, веса тела и различиях в чувствительности объекта лечения к применяемому медикаменту; времени и интервалов между применением, свойств, дозировочных форм и природы медицинского препарата; а также природы эффективных компонентов, причем интервалы дозировок обычно составляют, без специальных ограничений, 0,01-10 мг, предпочтительно от примерно 0,02 до 2 мг, более предпочтительно, от примерно 0,01 до 1 мг, в расчете на 1 кг веса тела млекопитающего животного, и, как правило, такие дозировки применяют раз в день или 2-4 раздельными дозами. Дневная дозировка при использовании в области сельскохозяйственного животноводства или рыбоводства может изменяться в зависимости от условий, аналогичных упомянутым выше, и они составляют в расчете на 1 кг веса тела животного или рыб величины в интервале от примерно 0,001 до 5 мг, предпочтительно от примерно 0,002 до 2 мг, при применении в виде одной или 2-3 раздельных дозировок.

В качестве упомянутых выше фармацевтически приемлемых носителей могут использоваться различные традиционные органические или неорганические носители, которые вводят в виде наполнителей, смазок, связующих агентов и дезинтеграторов в твердые композиции; и в виде растворителей солюбилизаторов, суспензирующих агентов, изотонических агентов, буфферных агентов и боль-облегчающих агентов в жидкие композиции. При необходимости могут использоваться такие другие присадки, как предохранители, антиоксиданты, окрашивающие агенты и вкусовые агенты.

Предпочтительные примеры упомянутых выше эксипиентов включают лактозу, сахар, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу и более летучий диоксид кремния. Предпочтительные примеры упомянутых выше смазочных агентов включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный оксид кремния. Предпочтительные примеры упомянутых выше связующих агентов включают кристаллическую целлюлозу, сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропил целлюлозу, гидроксиметил целлюлозу и поливинил пирролидон. Предпочтительные примеры указанных дезинтеграторов включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметил целлюлозу, кросс- кармелозу натрия и карбоксиметил крахмал натрия. Предпочтительные примеры упомянутых выше растворителей включают воду для инъекций, спирт, пропилен гликоль, макрогол, кунжутное масло и кукурузное масло. Предпочтительные примеры упомянутых выше солюбилизаторов включают полиэтилен гликоль, пропилен гликоль, D-маннит, бензил бензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия. Предпочтительные примеры упомянутых выше суспендирующих агентов включают такие поверхностно-активные агенты, как стеарил триэтаноламин, лаурил сульфат натрия, лаурил аминопропионовую кислоту, лецитин, хлористый бензальконий, хлористый бензетоний и моностеариновый эфир глицерина; а также такие гидрофильные полимеры, как поливиниловый спирт, поливинил пирролидон, натрий карбоксиметил целлюлоза, метил целлюлоза, гидроксиметил целлюлоза, гидроксиэтил целлюлоза и гидроксипропил целлюлоза. Предпочтительные примеры упомянутых выше изотонических агентов включают хлористый натрий, глицерил и D-маннит. Предпочтительные примеры упомянутых выше буфферных агентов включают такие буфферные растворы, как фосфат, ацетат, карбонат и цитрат. Предпочтительные примеры упомянутых выше облегчающих боль агентов включают бензиловый спирт. Предпочтительными примерами упомянутых выше предохраняющих агентов являются сложные эфиры пара-гидрокси бензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные примеры упомянутых выше анти-оксидантов включают сульфит и аскорбиновую кислоту.

К соединению /I/ настоящего изобретения добавляют, например, суспендирующий агент, солюбилизатор, стабилизатор, изотонический агент и защитный агент, затем смесь подвергают формованию в соответствии с per se известным способом с получением препаратов для внутривенных, подкожных и внутримышечных инъекций. Такие инъекционные рецептуры могут быть переработаны в лиофилизированные препараты, если это необходимо, с помощью per se известного способа.

Примерами упомянутых выше фармацевтических композиций являются оральные агенты /например, разбавленные порошки, гранулы, капсулы и таблетки/, инъекционные препараты, капельные инъекционные препараты, наружные агенты /например, трансназальные препараты, подкожные препараты и т.п./, мази /например, ректальная мазь, вагинальная мазь и т.п./ и другие препараты.

Такие фармацевтические композиции могут выпускаться с использованием per se известного способа, традиционно используемого для приготовления фармацевтических композиций.

Соединение /I/ настоящего изобретения или его соль могут использоваться в инъекционных препаратах в виде водного препарата для инъекций совместно с диспергирующими агентами /например, Твин 80 /Атлас Паудэ, США/, HCO 80 /Никко Кэмикалс, Япония/, полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозами, альгинатом натрия и т.п./, защитными агентами например, метил парабеном, пропил парабеном, бензиловым спиртом и т.п./, изотоническими агентами /например, хлористый натрий, маннит, сорбит, глюкоза и т.п./ и другими агентами или в виде масляного инъекционного препарата в результате растворения, суспендирования или эмульгации в растительном масле /например, в оливковом масле, кунжутном масле, масле хлопкового семени, кукурузном масле и т.п./, пропилен гликоле и т.д.

При приготовлении фармацевтической композиции орального назначения, соединение /I/ настоящего изобретения или его соль формуют прессованием, например, с наполнителями /например, лактозой, сахарозой, крахмалом и т.п./, дезинтегрирующими агентами /например, крахмалом, карбонатом кальция и т.п./, связующими агентами /например, с крахмалом, аравийской камедью, карбоксиметилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, гидроксипропилцеллюлозой и т.п./ или смазывающими агентами /например, с тальком, стеаратом магния, полиэтилен гликолем 6000 и т.п./ и т.д. Если необходимо, то композицию покрывают per se известным способом с целью маскировки вкуса, желудочного покрытия или пролонгированного действия. Примерами покрывающего агента могут служить гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиоксиэтиленгликоль, Твин 80, плюроник F68, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксиметилцеллюлозы, Эудрагит /сополимер метакриловой и акриловой кислот; выпускаемый фирмой Ром, Германия/, красный оксид железа и т.п. Подпокровный слой может быть предусмотрен между желудочным покрытием и сердцевиной в соответствии с per se известным способом.

Для приготовления композиции наружного применения соединение /I/ настоящего изобретения или его соль, как таковые или его соль обрабатывают известным per se способом с получением твердого, полутвердого или жидкого агента для наружного применения. Так например, твердый препарат готовят следующим образом. Соединение настоящего изобретения, как таковое, или после добавления/смешивания с наполнителями /например, глицерином, маннитом, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой и т.п./, загустителями /например, природными смолами, производными целлюлозы, полимерами акриловой кислоты и т.п./ и другими веществами переводят в порошкообразную композицию. В случае получения жидкой композиции масляную или водную суспензию готовят практически тем же способом, что и препарат для инъекций. В случае полутвердой композиции предпочтительный препарат представляет собой водный или масляный гель либо мазь. Каждый из таких препаратов можно компаундировать с агентом, регулирующим pH /например, с карбоновой кислотой, фосфорной кислотой, лимонной кислотой, хлористоводородной кислотой, гидроксидом натрия и т.п./, антисептическим агентом /например, с п-гидроксибензоатом, хлорбутанолом, хлористым бензальконием и т.п./ и другими веществами.

При приготовлении мази соединение /I/ настоящего изобретения или его соль можно превращать в масляную или водную твердую, полутвердую или жидкую мазь. Примерами масляных основ, применимых в упомянутых выше композициях, могут служить глицериды высших жирных кислот /например, масло какао, Витепсолы/, выпускаемые фирмой Динамит-Нобель, и т.д. средние жирные кислоты /например, Миглиолы/, выпускаемые фирмой Динамит-Нобель /и т.п./, а также растительное масло /например, кунжутное масло, соевое масло, хлопковое масло и т. п./, а также другие вещества. Примерами материала на водной основе являются полиэтиленгликоли и пропилен гликоль, а примерами материала-основы для водного геля являются природные смолы, производные целлюлозы, виниловые полимеры, полимеры акриловой кислоты и т.п.

Наилучший способ реализации изобретения.

Далее настоящее изобретение более подробно описывается с помощью следующих ниже Справочных примеров и Рабочих примеров, которые не ограничивают сферу изобретения.

Спектры ¹H-ЯМР снимали на спектрометре типа Вариант Джемини 200 /200 МГц/, Джеол Лямбда 300 /300 МГц/ или Брукер AM 500 /500 МГц/ с использованием в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана. Все значения дельта выражены в ч/млн.

Символы, используемые для описания спектров в настоящем описании, имеют следующие значения:
s: синглет, d: дублет, t: триплет, dt: двойной триплет, m: мультиплет, br: широкий.

Справочный пример 1
Получение этилового эфира 2-амино-5-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты.

К смеси, состоящей из этил цианоацетата /6,1 г, 50 ммоля/, серы /1,61 г 50 ммолей/, триэтиламина /3,5 мл, 25 ммолей/ и диметилформамида /10 мл/, прикапывали при перемешивании при 45^oC, в течение 20 минут фенилацетальдегид /50% раствор в диэтилфталате; 12,05 г, 50 ммолей/. Полученную смесь перемешивали в течение 9 часов при 45^oC и реакционную смесь концентрировали. Полученный в результате остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлористого натрия, который далее сушили /MgSO₄/ с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с последующей перекристаллизацией из смеси эфир-гексан с получением желтоватых пластин /5,55 г, 45%/, т.пл. 124,5-125,5^oC /литературное значение 123-124^oC/.

Элементный анализ для C₁₃H₁₃NO₂S:
(C, %; H, %; N, %)
Вычислено: 63,13; 5,30; 5,66
Найдено: 62,99; 5,05; 5,63
Спектр ¹H-ЯМР /200 МГц, CDCl₃/ δ: 1,37 /3H, триплет, J=7,1 Гц/, 4,30 /2H, дублет, J=7,1 Гц/, 5,97 /2H, широкая/, 7,17-7,46 /6H, мультиплет/.

ИК-спектр /KBr/: 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 см^-1.

Справочный пример 2
Получение этилового эфира 2-амино-4-метил-5-/4-метокси-фенил/ тиофен-3-карбоновой кислоты:
Смесь, состоящую из 4-метоксифенилацетона /16,5 г, 0,10 моля/, этил цианоацетата /12,2 г, 0,10 моля/, ацетата аммония /1,55 г, 20 ммолей/, уксусной кислоты /4,6 мл, 80 ммолей/ и бензола /20 мл/ нагревали в течение 24 часов с обратным холодильником удаляя образовавшуюся в реакции воду с помощью устройства Дина-Старка. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали водным раствором хлористого натрия, который затем сушили /MgSO₄/, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. К этанольному /30 мл/ раствору остатка добавляли серу /3,21 г, 0,10 моля/ и диэтиламин /10,4 мл, 0,10 моля/. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 50-60^oC и затем концентрировали и концентрат экстрагировали этил ацетатом. Полученный экстракт промывали водным раствором хлористого натрия и сушили /MgSO₄/, после чего при пониженном давлении отгоняли растворитель. Остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле и перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан с получением светло-желтых пластинок /11,5 г, 40%/, т.пл. 79-80^oC.

Элементный анализ для C₁₅H₁₇NO₃S:
(C, %; H, %; N, %; S, %)
Вычислено: 61,83; 5,88; 4,81; 11,01
Найдено: 61,81; 5,75; 4,74; 10,82
Спектр ¹H-ЯМР /200 МГц, CDCl₃/ δ: 1,37 /3H, триплет, J= 7,1 Гц/, 2,28 /3H, синглет/, 3,83 /3H, синглет/, 4,31 /2H, квартет, J=7,1 Гц/, 6,05 /2H, широкие/, 6,91 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 7,27 /2H, дублет, J=8,8 Гц/,
ИК-спектр /KBr/: 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485 см^-1.

FAB-масс-спектр m/z: 291 /M⁺/.

Справочный пример 3
Используя различные производные ацетона вместо 4-метоксифенилацетона соединения, представленные в Таблице 1 получали в соответствии с практически аналогичным способом способу описанному в Справочном примере 2,
Справочный пример 4,
Получение этилового эфира 3-амино-4-метил-5-/4-нитрофенил/ тиофен-3-карбоновой кислоты:
По методике, практически аналогичной описанной в Справочном примере 1, с использованием 4-нитрофенилацетона /35,0 г, 195 ммоля/ вместо 4-метоксифенил ацетона, этил цианоацетата /23 г, 19,5 ммоля/, ацетата аммония /3,1 г, 40 ммолей/, уксусной кислоты /9,1 мл, 159 ммолей/, серы /5,0 г, 160 ммоллей/ и диэтиламина /16,0 мл, 160 ммоля/ получали целевое соединение в виде бесцветных кристаллов /22,2 г, 52%/. Т.пл. 168-170^oC /перекристаллизация из смеси эфир-гексан/.

Элементный анализ для C₁₄H₁₄N₂O₄S:
(C, %; H, %; N, %)
Вычислено: 54,89; 4,61; 9,14
Найдено: 54,83; 4,90; 9,09
Спектр ¹H-ЯMP /200 МГц, CDCl₃/ δ: 1,39 /3H, триплет, J = 7,1 Гц/, 2,40 /3H, синглет/, 4,34 /2H, квартет, J=7,1 Гц/, 6,27 /2H, широкие/, 7,48 /2H, дублет, J=8,7 Гц/, 8,23 /2H, дублет, J=8,7 Гц/.

ИК-спектр /KBr/: 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 1491, 1475, 1410, 1332 см^-1.

Справочный пример 5,
Получение этилового эфира 2,4 /1H,3H/-диоксо-5-метил-6-/4- метоксифенил/-тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты:
К раствору соединения, полученного в Справочном примере 1 /5,00 г, 17,20 ммоля/, добавляли этил изоцианоацетат /2,90 мл, 25,80 ммоля/. Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при 45^oC и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в этаноле /6 мл/ и к раствору добавляли этилат натрия {приготовленный из этанола /30 мл/ и натрия /0,79 г, 34,30 ммоля/}. Полученную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и добавляли 2N HCl /18 мл, 36 ммолей/. Этанол отгоняли при пониженном давлении и остаток подвергали фильтрации, промывали смесью вода-этанол и сушили при пониженном давлении с последующей перекристаллизацией из этанола с получением белых игл /5,70 г, 89%/. Т.пл. 164-165^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₈N₂O₂S:
(C, %; H, %; N, %)
Вычислено: 57,74; 4,85; 7,48
Найдено: 57,78; 5,03; 7,45
Спектр ¹H-ЯМР /200 МГц, CDCl₃/ δ:1,30 /3H, триплет, J = 7,2 Гц/, 2,45 /3H, синглет/, 3,85 /3H, синглет/, 4,26 /2H, квартет, J=7,2 Гц/, 4,78 /2H, синглет/, 6,95 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 7,31 /2H, дублет, J=8,8Гц/, 10,58 /1H, синглет/.

ИК-спектр /KBr/: 2914, 1742, 1713, 1655, 1605, 1568, 1528, 1499 см^-1.

Справочный пример 6
Используя в качестве исходных материалов соединения, полученные в Справочных примерах 2, 3 или 4, по способу, аналогичному описанному в Справочном примере 5, получали соединения, представленные в Таблице 2.

Справочный пример 7
Получение этилового эфира 2,4-/1H,3H/-диоксо-6-/4-нитрофенил/- 5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты:
К соединению 1, полученному в Справочном примере 6 /2,20 г, 6,39 ммоль/, добавляли концентрированную серную кислоту /12 мл/. К полученной смеси при охлаждении льдом прикапывали раствор нитрата натрия /550 мг, 6,47 ммоля/ в конц. серной кислоте, после чего смесь перемешивали в течение часа при охлаждении системы льдом. Реакционную смесь переливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этил ацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлористого натрия и сушили /MgSO₄/, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с получением желтоватого твердого вещества /1,30 г, 52%/, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением желтых кристаллов, т.пл, 277- 280^oC.

Элементный анализ для C₁₇H₁₅N₃O₆S •0,4H₂O:
(C, %; H, %; N, %)
Вычислено: 51,48; 4,01; 10,59
Найдено: 51,64; 3,79; 10,61
Спектр ¹H-ЯМР /200 МГц, CDCl₃/ δ: 1,33 /3H, триплет, J=7,2 Гц/, 2,56 /3H, синглет/, 4,28 /2H, квартет, J=7,2 Гц/, 4,79 /2H, синглет/, 7,57 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 8,30 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 10,30 /1H, синглет/.

ИК-спектр /KBr/: 1748, 1719, 1663, 1522, 1460 см^-1.

Справочный пример 8
Получение этилового эфира 2,4/1H,3H/-диоксо-1-/2-фторбeнзил/- 6-/4-нитрофенил/-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты:
К раствору соединения, полученного в Справочном примере 7 /700 мг, 1,80 ммоля/ в диметилформамиде /10 мл/, добавляли карбонат калия /372 мг, 2,70 ммоля/, йодистый калий /299 мг, 1,80 ммоля/ и 2-фторбензил хлорид /0,43 мл, 3,60 ммоля/. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и концентрат распределяли между этилацетатом и водным раствором хлористого натрия. Водный слой экстрагировали этил ацетатом. Объединенный экстракт промывали водным раствором хлористого натрия, сушили /MgSO₄/ и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с получением белого порошка /500 мг, 56%/. Т.пл. 155-158^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₀N₃O₆SF •0,5H₂O:
(C, %; H, %; N, %)
Вычислено: 56,91; 4,18; 8,30
Найдено: 56,74; 3,84; 8,25
Спектр ¹H-ЯМР/200 МГц, CDCl₃/ δ: 1,32 /3H, триплет, J=7,2 Гц/, 3,84 /3H, синглет/, 4,27 /2H, квартет, J=7,2 Гц/, 4,84 /2H, синглет/, 5,30 /2H, синглет/, 7,06-7,33 /4H, мультиплет/, 7,54 /2H, дублет, J=8,9/, 7,27 /2H, дублет, J=8,9 Гц/.

ИК-спектр /KBr/: 1748, 1711, 1673, 1520, 1491 см^-1.

Справочный пример 9
Используя в качестве исходных материалов вещества, полученные в Справочном примере 6, в соответствии со способом, описанным в Справочном примере 8, получали соединения представленные в Таблице 3.

Справочный пример 10
Получение этилового эфира 5-бромметил-2,4/1H,3H/-диоксо-1- /2-фторбензил/-6-/4-нитрофенил/тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты:
Смесь, состоящую из соединения, полученного в примере 8 /0,300 г, 0,603 ммоля/, N-бромсукцинамида /0,107 г, 0,603 ммоля/, α,α′-азобисизобутиронитрила /10 мг, 0,60 ммоля/ и четыреххлористого углерода /15 мл/, нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения образовавшиеся в результате реакции нерастворимые соединения отфильтровывали от реакционной смеси. Фильтрат разбавляли хлороформом. Органический слой промывали водным раствором хлористого натрия и сушили /MgSO₄/, затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этил ацетата с получением бесцветных игл /0,284 г, 82%/, т.пл. 165-167^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₁₉N₃O₆SBrF:
Вычислено, %: C 50,01; H 3,32; N 7,29.

Найдено, %: C 49,87; H 3,27; N 7,23.

Спектр ¹H-ЯМР /200 МГц, CDCl₃/ δ: 1,31 /3H, триплет, J= 7,1 Гц/, 4,26 /2H, квартет, J=7,1 Гц/, 4,78 /2H, синглет/, 4,86 /2H, синглет/, 5,30 /2H, синглет/, 7,07-7,37 /4H, мультиплет/, 7,75 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 8,33 /2H, дублет, J =8,8 Гц/.

ИК-спектр /KBr/: 1713, 1673, 1524, 1477 см^-1.

Справочный пример 11
Используя в качестве исходных веществ соединения, полученные в Справочном примере 9, по способу, аналогичному описанному в Справочном примере 10, получали соединения, представленные в Таблице 4. Соединения 30-33 получали из соединений 30 или 31 Справочного примера 9 по способу Примера 18,
Справочный пример 12
Получение гидрохлорида этилового эфира 5-/N-бензил-N- метиламинометил/-2,4-/1H, 3H/-диоксо-1-/2-фторбензил/-6-/4- нитрофенил/тиено /2,3-d/пиримидин-3-уксусной кислоты
К раствору соединения полученного в Справочном примере 10 /0,270 г, 0,47 ммоля/ в диметилформамиде /10 мл/ добавляли, при охлаждении системы льдом, этил диизопропиламин /0,12 мл, 0,710 ммоля/ и бензилметиламин /0,07 мл, 0,56 ммоля/. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали и концентрат распределяли между этил ацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этил ацетатом. Органические слои объединяли и сушили /MgSO₄/, после чего при пониженном давлении отгоняли растворитель. Остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с получением бесцветного масла /0,29 г, 100%/. К раствору полученного масла в этил ацетате, при охлаждении льдом добавляли 1N раствор хлористого водорода в эфире. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и концентрат перекристаллизовывали из смеси этил ацетат - эфир с получением соответствующего гидрохлорида /0,084 г/ в виде белых кристаллов. Т.пл. 120-128^oC.

Элементный анализ для C₁₂H₂₉N₄O₆SF •HCl•H₂O:
Вычислено, %: C 57,27; H 4,81; N 8,35.

Найдено, %: C 57,23; H 4,55; N 8,42.

ИК-спектр /KBr/: 1711, 1665, 1522, 1493 см^-1.

Справочный пример 13
Получение 3-изобутил-2,4/1H, 3H/-диоксо-5-метил-6-N-метоксифенил /тиено[2,3-d]пиримидина:
Смесь, состоящую из изовалериановой кислоты /1,15 мл, 10,03 ммоля/, дифенилфосфорил азида /2,85 г, 10,30 ммоля/, триэтиламина /1,45 мл, 10,03 ммоля/ и бензола /15 мл/, нагревали в течение 1,5 часа с обратным холодильником до выделения изобутил изоцианата. К полученной в результате смеси добавляли соединение, полученное в Справочном примере 2 /2,00 г, 6,85 ммоля/ и бензол /5 мл/; полученную в результате смесь нагревали в условиях дефлегмации в течение 4 дней. Реакционную смесь распределяли между этил ацетатом и водным раствором хлористого натрия. Водный слой экстрагировали этил ацетатом и объединенные экстракты промывали водным раствором хлористого натрия и сушили с помощью MgSO₄, после чего при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с получением белого порошка /2,64 г, 99%/. Полученное производное мочевины растворяли в этаноле /30 мл/, к раствору добавляли 28% метилат натрия /3,93 г, 20,37 ммоля/, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и добавляли 1N хлористоводородную кислоту /22 мл, 22 ммоля/. Растворитель, этанол удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный в результате остаток отфильтровывали, промывали смесью вода-этанол, сушили при пониженном давлении и затем перекристаллизовывали из этанола с получением белых игл /1,61 г, 70%/.

Т.пл. 215-216^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₀N₂O₂S:
Вычислено, %: C 62,77; H 5,85; N 8,13.

Найдено, %: C 62,75; H 15,82; N 8,04.

Спектр ¹H-ЯМР /300 МГц, CDCl₃/ δ: 0,96 /6H, дублет, J =6,8 Гц/, 2,20 /1H, септет, J=6,8 Гц/, 2,50 /3H, синглет/, 3,85-3,87 /5H, мультиплет/, 6,96 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 7,33 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 9,50 /1H, синглет/.

ИК-спектр /KBr/: 1711, 1657, 1537, 1499, 1458 см^-1.

Справочный пример 14
Используя в качестве исходных веществ соединения, полученные в Справочном примере 2 или 4, в соответствии со способом, описанным в Справочном примере 13, получали соединения, представленные в Таблице 5.

Справочный пример 15
Получение 2-амино-4-метил-5-/4-метоксифенил/тиофен-3- карбоновой кислоты:
К этанольному раствору /60 мл/ соединения полученного в Справочном примере 2 /3,0 г, 10,3 ммоля/, добавляли 2N раствор гидроксида натрия /20,0 мл, 40,0 ммоля/ и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После охлаждения в реакционную смесь для нейтрализации добавляли 2N хлористоводородную кислоту /20,1 мл, 40,0 ммоля/ и полученный раствор экстрагировали этил ацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлористого натрия и сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и остаток промывали смесью эфир-гексан с получением светло-желтого порошка /2,2 г, 91%/.

Т.пл. 142-145^oC.

Спектр ¹H-ЯМР /200 МГц, ДМСО-d₆/ δ: 2,22 /3H, синглет/, 3,79 /3H, синглет/, 6,98 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 7,25 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 7,39 /2H, синглет/.

ИК-спектр /KBr/: 3470, 1647, 1576, 1508, 1475 см^-1.

Справочный пример 16
Получение 2,4/1H/-диоксо-6-/4-метоксифенил/-5-метилтиено [2,3-d] оксазина:
К диоксановому раствору /10 мл/ соединения /6,00 г, 22,8 ммоля/, полученного в Справочном примере 15, добавляли трифосген /6,76 г, 22,8 ммоля/ и полученную смесь перемешивали при 100^oC в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, остаток фильтровали и промывали эфиром с получением светло-желтого порошка /596 г, 90%/.

Т.пл. 209-210^oC.

Спектр ¹H-ЯМР /200 МГц, ДМСО-d₆/ δ: 2,36 /3H, синглет/, 3,82 /3H, синглет/, 7,06 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 7,41 /2H, дублет, J= 8,8 Гц/, 10,50 /1H, синглет/.

ИК-спектр /KBr/: 1779, 1709, 1533, 1497 см^-1.

Справочный пример 17
Получение 2,4/1H/-диоксо-1-/2-фторбензил/-6-/4-метоксифенил/- 5-метилтиено[2,3-d]оксазина:
К диметилформамидному раствору /30 мл/ соединения /4,80 г, 16,59 ммоля/, полученного в Справочном примере 16, добавляли карбонат калия /3,43 г, 24,88 ммоля/, йодистый калий /2,75 г, 16,59 ммоля/ и 2-фторбензилхлорид /2,96 мл, 24,88 ммоля/, после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между этил ацетатом и водным раствором хлористого натрия. Водный слой экстрагировали этил ацетатом, экстракты объединяли и промывали водным раствором хлористого натрия и сушили над MgSO₄, после чего растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением продукта в виде белых кристаллов /4,87 г, 74%/.

Т.пл. 162-163^oC.

Спектр ¹H-ЯМР /200 МГц, CDCl₃/ δ: 2,43 /3H, синглет/, 3,84 /3H, синглет/, 5,21 /2H, синглет/, 6,95 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 7,05-7,44 /6H, мультиплет/.

ИК-спектр /KBr/: 1769, 1719, 1562, 1531, 1493 см^-1.

FAB-MS m/z: 398,1 /MH⁺/.

Справочный пример 18,
Получение 2,4/1H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/-6-/4- метоксифенил/- 5-метилтиено[2,3-d]оксазина:
По методике, практически аналогичной описанной в Справочном примере 17, используя 2,6-дифторбензилхлорид /1,18 г, 7,26 ммоля/ вместо 2-фторбензилхлорида, из соединения /2,00 г, 6,91 ммоля/, полученного в Справочном примере 17, карбоната калия /0,95 г, 6,91 ммоля/ и йодистого калия /1,15 г, 6,91 ммоля/ получали целевое соединение в виде бесцветных кристаллов /2,34 г, 82%/.

Т.пл. 189-190^oC /перекристаллизация из смеси этил ацетат-гексан/.

Спектр ¹H-ЯМР /300 МГц, CDCl₃/ δ: 2,42 /3H, синглет/, 3,84 /3H, синглет/, 5,27 /2H, синглет/, 6,90-6,96 /4H, мультиплет/, 7,24-7,36 /3H, мультиплет.

ИК-спектр /KBr/: 1775, 1731, 1528, 1468 см^-1.

Справочный пример 19
Получение 2,4-/1H,3H/-диоксо-1-/2-фторбензил/-6-/4-метоксифенил/- 3-3-метоксипропил/-5-метилтиено[2,3-d]пиримидина:
К дихлорметановому /12 мл/ раствору соединения, полученного в Справочном примере 17, добавляли 3-метоксипропиламин /0,17 мл, 1,67 ммоля/ при охлаждении системы льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Остаток, полученный путем концентрирования реакционной смеси, распределяли между дихлорметаном и водным раствором хлористого натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, полученные экстракты объединяли, промывали водным раствором хлористого натрия и сушили над MgSO₄ и затем отгоняли растворитель. Полученный таким образом остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем с получением белого порошка /524 мг, 78%/. Полученное в результате производное амина растворяли в тетрагидрофуране /20 мл/ и к полученному раствору добавляли трифосген /351 мг, 1,18 ммоля/ и триэтиламин /0,15 мл, 2,37 ммоля/, после чего полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при нагревании. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали этил ацетатом, органический слой промывали водным раствором хлористого натрия и сушили над MgSO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем и после сушки подвергали перекристаллизации из смеси этил ацетат-гексан с получением белой кристаллической пластины /398 мг, 72%/.

Т.пл. 113-115^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₅N₂O₄SF:
Вычислено, %: C 64,09; H 5,38; N 5,98.

Найдено, %: C 63,89; H 5,39; N 5,92.

Спектр ¹H-ЯМР /300 МГц, CDCl₃/ δ: 2,00 /2H, квинтет, J=6,7 Гц/, 2,50 /3H, синглет/, 3,34 /3H, синглет/, 3,50 /2H, триплет, J=6,7 Гц/, 3,83 /3H, синглет/, 4,18 /2H, триплет, J=6,7 Гц/, 5,26 /2H, синглет/, 6,93 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 7,07-7,12 /2H, мультиплет/, 7,24-7,29 /4H, мультиплет/.

Спектр ИК /KBr/: 1700, 1659, 1473 см^-1.

Справочный пример 20
С использованием в качестве исходных соединений, которые были получены в Справочном примере 18 по способу, аналогичному описанному в Справочном примере 15, получали вещества, представленные в Таблице 6.

Справочный пример 21
Получение 2,4 /1H,3H/-диоксо-3-фенил-5-метил-6/4-метоксифенил /тиено[2,3-d]пиримидина:
К пиридиновому раствору /30 мл/ соединения /5,00 г, 16,32 ммоля/, полученного в Справочном примере 4, добавляли фенилизоцианат /2,66 мл, 24,48 ммол/. Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при 45^oC, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток растворяли в этаноле /6 мл/. К полученному раствору добавляли 28% метилата натрия /7,86 г, 40,80 ммоля/, полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и к полученной смеси добавляли 2N хлористоводородную кислоту /25 мл, 50 ммоля/, после чего растворитель, этанол, удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток фильтровали, промывали смесью вода-этанол, сушили при пониженном давлении и перекристаллизовывали из этанола с получением желтого порошка /6,09 г, 98%/.

Т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₁₃N₃O₄S •0,3H₂O
Вычислено, %: C 59,30; H 3,56; N 10,92.

Найдено, %: C 59,56; H 3,52; N 10,93.

Спектр ¹H-ЯМР /300 МГц, ДМСО-d₆/ δ: 2,50 /3H, синглет/, 7,31-7,46 /5H, мультиплет/, 7,78 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 8,32 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 12,50 /1H, синглет/.

ИК-спектр /KBr/: 1715, 1657, 1593, 1510 см^-1.

Справочный пример 22
Получение 2,4/1H, 3H/-диоксо-5-метил-3-/3-метоксифенил/-6-/4- метоксифенил/тиено[2,3-d]пиримидина:
По способу, аналогичному описанному в Справочном примере 21, с использованием 3-метоксифенилизоцианата /1,57 мл, 12,0 ммоля/ вместо фенилизоцианата, из соединения /3,06 г, 10,00 ммоля/, полученного в Справочном примере 4, и 28% метилата натрия /4,82 г, 25,00 ммоля/ получали целевое соединение в виде бесцветных кристаллов /3,15 г, 77%/.

Т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₅N₃O₅ •S:
Вычислено, %: C 58,67; H 3,69; N 10,26.

Найдено, %: C 58,76; H 3,67; N 10,32.

Спектр ¹H-ЯMP/300 МГц, CDCl₃/ δ: 2,50 /3H, синглет/, 3,78 /3H, синглет/, 6,87 /1H, дублет, J= 8,1 Гц/, 6,92 /1H, синглет/, 7,00 /1H, дублет, J=8,1 Гц/, 7,38 /1H, триплет, J= 8,1 Гц/, 7,77 /1H, дублет, J=8,7 Гц/, 8,31 /2H, дублет, J=8,7 Гц/, 12,48 /1H, синглет/.

ИК-спектр /KBr/: 1717, 1661, 1593, 1510, 1429 см^-1.

Справочный пример 23
Получение 2,4/1H, 3H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/-5-метил-3-/3- метилсульфинилфенил/-6-/4-метоксифенил/тиено[2,3-d]пиримидина:
К дихлорметановому раствору /20 мл/ соединения 2 /200 мг, 0,37 ммоля/, полученного в Справочном примере 20 /Таблица 6/, при охлаждении льдом добавляли м-хлорпербензойную кислоту /129 мг, 0,37 ммоля/. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водным раствором хлористого натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, объединенные экстракты сушили, обрабатывали водным раствором хлористого натрия и сушили над MgSO₄, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем с получением белого порошка /183 мг, 89%/.

Т.пл. 267-268^oC.

Спектр ¹H-ЯМР/300 МГц, CDCl₃/ δ: 2,46 /3H, синглет/, 2,79 /3H, синглет/, 3,85 /3H, синглет/, 5,35 /2H, синглет/, 6,90- 6,97 /4H, мультиплет/, 7,33-7,72 /7H, мультиплет/.

ИК-спектр /KBr/: 1717, 1667, 1628, 1562, 1533 см^-1.

EAB-MS m/z: 553,1 /MH⁺/.

Справочный пример 24
Получение 2,4/1H, 3H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/-5-метил-3- /3-метилсульфонилфенил/-6-/4-метоксифенил/тиено[2,3-d]пиримидина:
По способу, аналогичному описанному в Справочном примере 23, с использованием снова м-хлорпербензойной кислоты /62 мг, 0,18 ммоля/, из соединения /100 мг, 0,18 ммоля/, полученного в Справочном примере 23, получали целевое соединение в виде бесцветных кристаллов /98 мг, 95%/.

Т.пл. 256-257^oC.

Спектр ¹H-ЯМР /300 МГц, CDCl₃/ δ: 2,46 /3H, синглет/, 3,10 /3H, синглет/, 3,85 /3H, синглет/, 5,36 /2H, синглет/, 6,90- 6,97 /4H, мультиплет/, 7,29-8,01 /7H, мультиплет/.

ИК-спектр /KBr/: 1719, 1665, 1531, 1473 см^-1.

FAB-MS m/z: 569,1 /MH⁺/.

Справочный пример 25
Используя в качестве исходных веществ соединения, полученные в соответствии со способами, описанными в справочных примерах 13, 14, 21 или 22, получали соединения в соответствии со способом описанным в Справочном примере 17, которые представлены в Таблице 7.

Справочный пример 26
Получение 2,4/1H, 3H/-диоксо-1-/2-фторбензил/-5-бромометил-6- /4-метоксифенил/-3-/3-метоксипропил/тиено[2,3-d]пиримидина:
Смесь, состоящую из соединения /270 мг, 0,576 ммоля/, полученного в Справочном примере 19, N-бромсукцинимида /103 мг, 0,576 ммоля/, α,α′-азобисизобутиронитрила /10 мг, 0,058 ммоля/ и четыреххлористого углерода /10 мл/, нагревали с обратным холодильником. После охлаждения, нерастворившийся материал удаляли фильтрацией, фильтрат разбавляли хлороформом. Органический слой промывали водным раствором хлористого натрия и сушили над MgSO₄, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывали из этил ацетата с получением бесцветного порошка /249 мг, 93%/.

Т.пл. 105-107^oC.

Спектр ¹H-ЯМР/300 МГц, CDCl₃/ δ: 2,01 /2H, квинтет, J=6,7 Гц/, 3,33 /3H, синглет/, 3,50 /2H, триплет, J = 6,7 Гц/, 3,85 /3H, синглет/, 4,21 /2H, триплет, J= 6,7 Гц/, 4,81 /2H, синглет/, 5,27 /2H, синглет/, 6,98 /2H, дублет, J=8,8 Гц/, 7,09-7,34 /4H, мультиплет/, 7,49 /2H, дублет, J=8,8 Гц/.

ИК-спектр /KBr/: 1713, 1661, 1628, 1541 см^-1.

FAB-MS m/z: 548,1 /MH⁺/.

Справочный пример 27
С использованием в качестве исходных веществ соединений полученных в Справочных примерах 19, 20, 23, 24 или 25, получали соединения в соответствии со способом, описанным в Справочном примере 26, которые представлены в Таблице 8.

Пример 1.

Получение гидрохлорида 2,4/1H,3H/-диоксо-6-/4-метоксифенил/- 3-фенил-1-/2-фторбензил/-5-/N-бензил-N-метиламинометил/тиено [2,3-d]пиримидина:
К раствору соединения 5 полученного в Справочном примере 11 /0,150 г, 0,310 ммоля/ в диметилформамиде /10 мл/, при охлаждении системы льдом добавляли этилдиизопропиламин /0,08 мл, 0,460 ммоля/ и метилбензиламин /0,05 мл, 0,370 ммоля/. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали. Остаток распределяли между этил ацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этил ацетатом. Объединенный органический слой сушили /MgSO₄/. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с получением бесцветного масла /0,159 г, 97%/. К раствору полученного масла в этил ацетате /4 мл/ добавляли, при охлаждении льдом 1N раствор хлористого водорода в эфире /0,3 мл/. После перемешивания в течение 10 минут при охлаждении льдом реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этил ацетат-эфир с получением целевого гидрохлорида /0,144 г/ в виде белых кристаллов.

Т.пл. 140-143^oC.

Элементный анализ для C₃₅H₃₀N₃O₃SF •HCl•H₂O:
Вычислено, %: C 65,05; H 5,14; N 6,50.

Найдено, %: C 65,14; H 5,03; N 6,37.

ИК-спектр /KBr/: 1711, 1665, 1543, 1477 см^-1.

Пример 2.

Используя в качестве исходных соединений вещества, полученные в Справочном примере 11, по методу, описанному в Примере 1, получали соединения, перечисленные в Таблице 9.

Пример 3.

Получение 6-/4-аминофенил/-2,4-/1H,3H/-диоксо-1-/2-фторбензил/- 3-фенил-5-/N-метил-N-бензиламинометил/тиено[2,3-d]пиримидина:
Соединение 4, полученное в Примере 2 /0,15 г, 0,247 ммоля/, растворяли в этаноле /15 мл/ и к полученной смеси добавляли 10% палладий на угле /15 мг/. Смесь гидрировали в течение 8 часов при комнатной температуре при атмосферном давлении в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целлит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем с получением желтого кристаллического аморфного вещества /0,046 г, 32%/.

Спектр ¹H-ЯМР /300 МГц, CDCl₃/ δ: 2,05 / 3H, синглет/, 3,57 /2H, синглет/, 3,81 /2H, широкий синглет/, 3,89 /2H, синглет/, 5,29 /2H, синглет/, 6,69 /2H, дублет, J=8,7 Гц/, 7,05- 7,56 /16H, мультиплет/.

FAB-Macc-спектр m/z: 577 /MH⁺/.

Пример 4.

Получение 6-/аминофенил/-2,4-/1H, 3H/-диоксо-1-/2,6- дифтоpбензил/-5-/N-метил-N-бензиламинометил/-3-фенилтиено [2,3-d]пиримидина:
Используя в качестве исходного вещества соединение N 17, полученное в Примере 2, в соответствии со способом, описанным в Примере 3, получали целевое соединение в виде кристаллического аморфного материала /65%/.

Спектр ¹H-ЯМР /300 МГц, CDCl₃/ δ: 2,05 /3H, синглет/, 3,56 /2H, синглет/ 3,81 /2H, широкий синглет/, 3,88 /2H, синглет/, 5,36 /2H, синглет/, 6,71 /2H, дублет, J= 8,7 Гц/, 6,91 /2H, триплет, J=8,7 Гц/, 7,21-7,53 /13H, мультиплет/.

Пример 5.

Получение 6-/4-ацетиламинофенил/-2,4/1H, 3H/-диоксо-1-/2- фторбензил/-5-/N-метил-N-бензиламинометил/-3-фенилтиено[2,3-d] пиpимидинa:
Соединение, полученное в Примере 3 /0,63 г, 0,11 ммоля/, растворяли в безводном пиридине /5 мл/ и добавляли уксусный ангидрид /0,01 мл, 0,11 ммоля/. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Концентрат распределяли между хлористым метиленом /30 мл/ и насыщенным водным раствором хлористого натрия /10 мл/. Водный слой снова экстрагировали хлористым метиленом /30 мл/. Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный концентрат очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем с получением бесцветного твердого вещества /0,01 г, 15%/.

Спектр ¹H-ЯМР /300 МГц, CDCl₃/ δ: 2,06 /3H, синглет/, 2,19 /3H, синглет/, 3,57 /2H, синглет/, 3,90 /2H, синглет/, 5,30 /2H, синглет/, 7,04-7,57 /16H синглет/, 7,70 /2H, дублет, J=8,4 Гц/.

Пример 6.

Используя в качестве исходных веществ соединение, полученное в примере 3 по способу, аналогичному описанному в Примере 5, получали следующие соединения.

N 1: Гидрохлорид 2,4/2H,3H/-диоксо-1-/2-фторбензил/-5-/N-метил- N-бензиламинометил/-3-фенил-6-/4-пропиониламинофенил/тиено[2,3-d] пиримидин /выход: 86%, т.пл. 172-175^oC/.

N 2: Гидрохлорид 2,4/2H,3H/-диоксо-1-/2-фторбензил/-6-/4- изобутириламинофенил/-5-/N-метил-N-бензиламинометил/-3-фенилтиено [2,3-d] пиримидина /выход: 77%, т.пл. 185-188^oC/.

N 3: Гидрохлорид 2,4/2H,3H/-диоксо-1-/2-фторбензил-6-/4- метоксиацетиламинофенил/-5-/N-метил-N-бензиламинометил/-3- фенилтиено[2,3-d] пиpимидинa /выход: 88%, т.пл. 157-162^oC/.

Пример 7.

Получение 2,4/1H,3H/-диоксо-1-/2-фторбензил/-5-/N-бензил-N- метиламинометил/-6-/4-метоксифенил/-3-/3-метокси-пропил/тиено [2,3-d]пиримидина:
К диметилформамидному /10 мл/ раствору соединения /284 мг, 0,519 ммоля/, полученного в Справочном примере 26, добавляли этилдиизопропиламин /0,140 мл, 0,780 ммоля/ и метилбензиламин /0,080 мл, 0,620 ммоля/. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем ее концентрировали и полученный остаток распределяли между этил ацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этил ацетатом. Экстракт и органический слой объединяли, сушили с помощью MgSO₄, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем с получением бесцветного маслянистого вещества /280 мг, 92%/. Это маслянистое вещество растворяли в этил ацетате /4 мл/ и к полученному раствору добавляли 1N раствор хлористого водорода в эфире /0,3 мл/ при охлаждении системы льдом. Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали перекристаллизации из смеси этил ацетат-эфир с получением гидрохлорида целевого соединения /220 мг/ в виде белых кристаллов.

Т.пл. 95-100^oC.

Элементный анализ для C₃₅H₃₄N₃O₄SF •1,0HCl•0,5H₂O:
Вычислено, %: C 62,60; H 5,73; N 6,64.

Найдено, %: C 62,73; H 5,67; N 6,56.

ИК-спектр /KBr/: 1702, 1657, 1562, 1543, 1489 см^-1.

Пример 8.

Используя в качестве исходных веществ соединения, полученные в Справочном примере 27, в соответствии со способом, описанным в Примере 7, получали соединения, перечисленные в Таблице 10. Соединения 19 и 20 получали гидролизом соединения 21 с целью получения соединения 22 и реакцией соединения
22 с галоидным алкилом в присутствии основания.

Пример 9
Получение гидрохлорида 6-/4-аминофенил/-2,4-/1H, 3H/-диоксо-1- /2,6-дифторбензил/-5-/-бензил-N-метиламинометил/-3-/3-метоксифенил /тиено[2,3-d] пиримидина:
К муравьиной кислоте /200 мл/ добавляли при охлаждении льдом раствор соединения 13, полученного в Примере 8, 50% палладия на угле, в виде порошка /0,90 г/ и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали распределению между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном и экстракт объединяли с органическим слоем. Полученную смесь сушили с помощью MgSO₄ и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем с получением бесцветного порошка /5,13 г, 60%/. Полученное таким образом соединение /100 мг/ растворяли в этил ацетате /4 мл/ и к полученному.раствору добавляли 1N раствор хлористого водорода в эфире /0,3 мл/ в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении системы льдом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси этил ацетат-эфир с получением гидрохлорида целевого соединения /95 мг/ в виде белых кристаллов.

Т.пл. 162-165^oC.

Элементный анализ для C₃₅H₃₀N₄O₃ SF₂•2,0HCl•1,0H₂O:
Вычислено, %: C 58,74; H 4,79; N 7,83.

Найдено, %: C 58,44; H 4,72; N 7,66.

ИК-спектр /KBr/: 1715, 1659, 1537, 1473 см^-1.

Пример 10
Используя в качестве исходных соединений вещества, полученные в Примере 8, в соответствии со способом, описанным в Примере 9, получали соединения, перечисленные в Таблице 11.

Пример 11
Получение 2,4/1H, 3H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/-5-/N-бензил- N-метиламинометил/-6-/4-формамидофенил/-3-фенилтиено[2,3-d] пиримидина.

Муравьиную кислоту /0,5 мл, 13,3 ммоля/ добавляли к уксусному ангидриду /1,0 мл, 10,6 ммоля/ при охлаждении льдом, полученную смесь перемешивали в течение часа при 50^oC с получением смешанного ангидрида муравьиной и уксусной кислот. К тетрагидрофурановому /10 мл/ раствору соединения 2 /200 мл, 0,34 ммоля/, полученного в Примере 10, добавляли смешанный муравьино-уксусный ангидрид /0,3 мл/ при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 минут. Полученную смесь перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем с получением бесцветного твердого вещества /125 мг/, представляющего собой целевое соединение.

Т.пл. 194-196^oC.

Элементный анализ для C₃₅H₃₀N₄O₃ SF₂•0,5H₂O:
Вычислено, %: C 66,55; H 4,63; N 8,87.

Найдено, %: C 66,74; H 4,56; N 8,88.

Спектр ¹H-ЯМР /300 Мгц, CDCl₃/ δ: 3,57 /2H, синглет/, 3,90 /2H, синглет/, 5,37 /2H, синглет/, 6,90-7,30 /12H, мультиплет/, 7,34-7,79 /6H, мультиплет/, 8,42 /1H, синглет/.

ИК-спектр /KBr/: 1715, 1665, 1531, 1467 см^-1.

Пример 12
Используя в качестве исходных материалов соединения, полученные в Примере 9 или 10 в соответствии со способом, описанным в Примере 1:1, получали соединения, перечисленные в Таблице 12.

Пример 13
Получение гидрохлорида 2,4/1H,3H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/- 5-/N-бензил-N-метиламиномет ил/-6-/4-метиламинофенил/-3-/3- метоксифенил/тиено[2,3-d]пиримидина:
К тетрагидрофурановому /30 мл/ раствору соединения 2 /730 мг, 1,12 ммоля/, полученного в Примере 12, добавляли диметилсульфид боран /0,28 мл, 2,8 ммоля/ при охлаждении льдом и полученную смесь нагревали в течение 2 часов с обратным холодильником. После добавления хлористоводородной кислоты /pH < 2/ и последующего нагревания с обратным холодильником в течение 1 часа полученный в результате раствор концентрировали и остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, экстракт объединяли с органическим слоем, полученную смесь сушили над MgSO₄ и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем с получением бесцветного порошка /610 мг, 85%/. К этил ацетатному /4 мл/ раствору полученного таким образом соединения добавляли 1N раствор хлористого водорода в эфире /0,3 мл/ при охлаждении системы льдом и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении льдом. Остаток, полученный при концентрировании реакционной смеси при пониженном давлении, перекристаллизовывали с получением белых кристаллов /95 мг/ гидрохлорида целевого соединения.

Т.пл. 155-160^oC.

Элементный анализ для C₃₅H₃₀N₄O₃ FS₂•2,0HCl, 0,5 AcOEt•3,0H₂O
Вычислено, %: C 56,36; H 5,47; N 6,91.

Найдено, %: C 56,08; H 5,22; N 6,86.

ИК-спектр /KBr/: 1715, 1663, 1607, 1543, 1475 см^-1.

Пример 14
Получение гидрохлорида 2,4/1H, 3H/-диоксо-1-/2,6-дифторбензил/6- /4-пропиониламинофенил/-5-/-бензил-N-метиламинометил/-3-/3- метоксифенил/тиено[2,3-d]пиримидина:
К дихлорметановому /10 мл/ раствору соединения /250 мг, 0,38 ммоля/, полученного в Примере 9, добавляли триэтиламин /0,053 мг, 0,38 ммоля/ и пропионил хлорид /0,033 мл, 0,38 ммоля/ при охлаждении системы льдом и полученную в результате смесь перемешивали в течение часа. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, экстракты объединяли и промывали водным раствором хлористого натрия и далее сушили над MgSO₄, затем, при пониженном давлении отгоняли растворитель. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем с получением бесцветного маслянистого вещества /220 мг, 82%/. К этил ацетатному /4 мл/ раствору полученного таким образом ацильного производного добавляли 1N раствор хлористого водорода в эфире /0,3 мл/ при охлаждении системы льдом и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении льдом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали с получением белых кристаллов гидрохлорида /213 мг/ целевого соединения.

Т.пл. 218-224^oC.

ИК-спектр /KBr/: 1713, 1665, 1601, 1543, 1475 см^-1.

Пример 15
Используя в качестве исходных материалов соединения полученные в Примере 9 или 10 в соответствии со способом описанным в Примере 14, получали соединения, перечисленные в Таблице 13.

Пример 16
Используя методику, аналогичную описанной в Примере 14, и применяя соединение, полученное в Примере 9 или 10, а также безводную трифторуксусную кислоту вместо хлористого пропионила, получали трифторацетиламино производное. К полученному производному добавляли галогенопроизводное /например, бромистый пропил, бромистый изопропил/ в присутствии соответствующего основания /например, карбоната калия/ в растворителе /например, в диметилформамиде/, который не оказывает нежелательного влияния на ход реакции и полученную смесь перемешивали в течение 1-6 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 2N водный раствор гидроксида натрия для осуществления гидролиза в течение 1- 2 часов с получением соединений, перечисленных в Таблице 14.

Пример 17
Используя в качестве исходных веществ соединения, полученные в Примере 9 или 10, получали соединения, перечисленные в Таблице 15, путем реакции исходных соединений с изоамил нитритом, винильным соединением и соединением палладия /например, тетракистрифенилфосфин палладия, дибензилиденацетон палладия/ в среде уксусной кислоты при перемешивании при комнатной температуре или при нагревании в течение 1-6 часов.

Пример 18
К смеси соединения 30 или 31, которые были получены в Справочном примере 9, добавляли небольшое количество производного арилборной кислоты, 2М водного раствора карбоната натрия и 1,2-диметоксиэтана, а также каталитическое количество тетракис/трифенилфосфин/палладия/О/ и полученную в результате смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 часов. В полученное в результате соединение вводили N-метилбензиламино группу в соответствии со способом, описанным в Справочном примере 26 и Примере 1 с получением соединений, перечисленных в Таблице 16.

Пример 19
К соединениям, полученным в Примере 2, добавляли в среде дихлорметана при охлаждении льдом 3 эквивалента диметилсульфида и 3 эквивалента хлористого алюминия. Полученную смесь перемешивали в течение 1-4 часов с получением R⁴-фенольного производного. Полученное таким образом соединение, небольшое количество галоидного алкила /например, хлор ацетона/ и основания /например, карбоната калия/ смешивали в диметилформамиде с получением соединений, перечисленных в Таблице 17.

Пример 20
С использованием соединения, полученного в Примере 4 /100 мг/, лактозы /165 мг/, кукурузного крахмала /5 мг/, поливинилового спирта /4 мг/ и стеарата магния /1 мг/ традиционным способом получали таблетку.

Пример 21
Соединение, полученное в Примере 4 /5 г/, растворяли в дистиллированной воде для инъекций с получением препарата в общем объеме 100 мл. Полученный раствор подвергали стерилизационной фильтрации с использованием 0,22 мкм мембранного фильтра /выпускаемого Сумитомо Электрик Индастриз Лтд. или фирмой Зартолиус Инк. /, 2 мл объемы каждого из препаратов помещали в стерилизованные ампулы, после чего осуществляли стандартными способами лиофилизацию с получением лиофилизированного раствора для инъекций в количестве 100 мг/ампулу.

Пример 22
С использованием соединения 1, полученного в Примере 15 /100 мг/, лактозы /165 мг/, кукурузного крахмала /25 мг/, поливинилового спирта /4 мг/ и стеарата магния /1 мг/ традиционным способом готовили таблетки.

Пример 23
Соединение 1, полученное в примере 15 /5 г/, растворяли в дистиллированной воде для инъекций, доводя объем до 100 мл. Полученный раствор подвергали стерилизационному фильтрованию с применением 0,22 мкм мембранного фильтра /выпускаемого фирмой Сумитомо Электрик Индастриз, Лтд или Зартолиус, Инк. /, 2 мл объемы помещали в стерильные ампулы, после чего проводили стандартными методами лиофилизацию с получением лиофилизированного раствора для инъекций в количестве 100 мг/ампулу.

Пример 24
Соединение, полученное в Примере 4, или соединение 1 Примера 15 - 5 г
/2/ Лактоза, кристаллическая целлюлоза /гранулы/ - 330 г
/3/ D-маннит - 29 г
/4/ Низко-замещенная гидроксипропил целлюлоза - 20 г
/5/ Тальк - 25 г
/6/ Гидроксипропил целлюлоза - 50 г
/7/ Аспартам - 3 г
/8/ Дикалий глицирретинат - 3 г
/9/ Гидроксипропилметил целлюлоза 2910 - 30 г
/10/ Оксид титана - 3,5 г
/11/ Желтый полуоксид железа - 0,5 г
/12/ Светлый ангидрид кремниевой кислоты - 1 г
В очищенной воде суспендировали или растворяли /1/, /3/, /4/, /5/, /7/ и /8/. Ядра гранул /2/ покрывали суспензией или раствором с получением сырых мелких гранул, которые покрывали материалами /9/-/11/ с получением покрытых мелких гранул, которые смешивали с /12/ с получением 500 г мелких гранул, содержащих 1% соединения, полученного в Примере 4, или соединения 1 Примера 15. Готовили 500 мг упаковки из полученных таким образом мелких гранул.

Промышленная применимость.

Тиенопиримидиновое производное /1/ настоящего изобретения является эффективным профилактическим или терапевтическим агентом для предотвращения или лечения некоторых гормон-зависимых заболеваний, например, рака, зависимого от полового гормона /например, рака предстательной железы, рака шейки матки, рака молочной железы, аденомы гипофиза/, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, миомы матки, эндометриоза, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, полициститного синдрома яичников и угрей; они представляют собой эффективные агенты для контролирования плодовитости у обоих полов /например, агенты, контролирующие беременность и менструальный цикл/; эти вещества могут использоваться в качестве контрацептива для мужчин или женщин, в качестве агентов, индуцирующих овуляцию у женщин; они могут применяться в качестве агентов для лечения бесплодия с использованием эффекта ответной реакции на прекращение применения препарата; эти вещества могут использоваться в качестве модуляторов эстральных циклов у животных в области сельскохозяйственного животноводства, в качестве агента, улучшающего качество съедобного мяса или способствующего росту животных; а также в качестве агента, способствующего нересту рыб.

Описываются соединения тиенопиримидина общей формулы (1): где Q представляет собой фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксигруппы и алкилтиогруппы, R² представляет собой (i) С_1-6алкильную группу, которая может быть замещена одной или двумя алкоксигруппой(ами), (ii) фенильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, атома галогена, гидрокси группы и алкокси-алкоксигруппы, (iii) бензильную группу или (iv) C_5-6 циклоалкильную группу; R³ представляет собой аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) бензильной группы, которая может быть замещена С_1-6 алкилтиогруппой, и (ii) C_1-6алкильной группы, которая может быть замещена пиридильной группой, ди-алкиламино-группой или пирролидинильной группой, и R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную (i) С_1-6алкокси группой, которая может быть замещена С_1-6 ацильной группой, C_1-6алкенильной группой или С_3-6циклоалкильной группой, (ii) нитро группой, (iii) C_1-6алкиламино-карбонильной группой, (iv) N-C_1-6 алкил-N-С_1-6 алкиламинокарбонильной группой, (v) аминогруппой, (vi) C_1-6алкиламиногруппой, (vii) C_1-6ациламиногруппой, которая может быть замещена от одной до трех C_1-6алкокси- или галогеном(ами), (viii) N-C_1-6 алкил-N-С_1-6ациламиногруппой, (ix) бензоиламиногруппой, (х) С_1-6алкилсульфониламиногруппой, (xi) формамидогруппой или (xii) C_1-6алкенильной группой, замещенной С_1-6 алкоксикарбонилом или С_1-6ацилом; или его соль. Описываемое производное тиенопиримидина является эффективным веществом в качестве профилактического или терапевтического агента для предотвращения или лечения некоторых гормонально зависимых заболеваний, например рака, зависимого от полового гормона. Вещество эффективно в качестве агента, контролирующего плодовитость у особей обоих полов. Кроме этого такое соединение применяется в качестве агента, способствующего нересту рыб. 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 17 табл.

1. Соединение тиенопиримидина общей формулы

где Q представляет собой фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксигруппы и алкилтиогруппы;
R² представляет собой (i) C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одной или двумя алкоксигруппой(ами), (ii) фенильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, атома галогена, гидроксигруппы и алкоксиалкоксигруппы, (iii) бензильную группу или (iv) C_5-6 циклоалкильную группу;
R³ представляет собой аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) бензильной группы, которая может быть замещена C_1-6 алкилтиогруппой, и (ii) C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена пиридильной группой, ди-алкиламино группой или пирролидинильной группой; и
R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную (i) C_1-6 алкоксигруппой, которая может быть замещена C_1-6 ацильной группой, C_1-6 алкенильной группой или C_3-6 циклоалкильной группой (ii) нитрогруппой, (iii) C_1-6 алкиламино-карбонильной группой, (iv) N-C_1-6 алкил- N C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, (v) аминогруппой, (vi) C_1-6 алкиламиногруппой, (vii) C_1-6 ациламиногруппой, которая может быть замещена от одной до трех C_1-6 алкокси- или галогеном(ами), (viii) N-C_1-6 алкил- N-C_1-6 ациламиногруппой, (ix) бензоиламиногруппой, (x) C_1-6 алкилсульфониламино группой, (xi) формамидогруппой или (xii) C_1-6 алкенильной группой, замещенной C_1-6 алкокси-карбонилом или C_1-6 ацилом; или его соль. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой 2,4-(1H, 3H)-диоксо-6-(4-метоксифенил)-3-фенил-1-(2-хлоро-6-фтор-бензил)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)тиено [2,3-d] пиримидин или его соль. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой 2,4-(1H, 3H)-диоксо-1-(2,6-дифторбензил)-6-(4-пропиониламинофенил)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-3-(3-метоксифенил)тиено [2,3-d] пиримидин или его соль. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой 2,4-(1H, 3H)-диоксо-1-(2,6-дифторбензил)-6-(4-изобутириламинофенил)-5-(N-бензил-N-метиламинометил)-3-(3-метоксифенил)тиено [2,3-d] пиримидин или его соль. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-2,4-(1H, 3H)-диоксо-6-(4-пропиониламинофенил)-3-фенилтиено [2,3-d] пиримидин или его соль. 6. Способ получения соединения по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы

где X - представляет собой отщепляемую группу, а другие символы имеют значения, определенные в п.1, или его соли с соединением формулы R³ - H, где R³ имеет значение, определенное в п.1, или его солью. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая гормональной антагонистической активностью секреции гонадотропного гормона, содержащая соединение по п.1, и, кроме того, носитель, наполнитель или разбавитель. 8. Композиция по п. 7, которая представляет собой гонадотропин-высвобождающий гормон антагонистическую композицию. 9. Соединение по п.1, обладающее гонадотропин-высвобождающий гормон антагонистической активностью. 10. Соединение по п.1 для получения гонадотропин-высвобождающий гормон антагонистической композиции для антагонизации гонадотропин-высвобождающего гормона у млекопитающего, страдающего заболеванием, вызванным гонадотропин-высвобождающим гормоном. 11. Соединение по п.9, где нарушение, вызванное гонадотропин-высвобождающим гормоном, представляет собой заболевание, зависимое от полового гормона.

Приоритет по пунктам:
08.02.1995 по пп.1, 2, 6 - 11;
19.02.1995 - по пп.3 - 5.