Способ получения производных пиридина Советский патент 1988 года по МПК C07D213/24 A61K31/4425 A61K31/4427 A61P7/02 C07D213/55 

См

Изобретение относится к способам получения гетероциклических соединений, в частности к способам получения производных пиридина общей формулы

)

- C C-lCH2)n-- R2

1

где R - фенил, тиснил, 3,A-6eF зoдиоксолан;

RJ - метил или карбоксил; п - целое число от 4 до 15, при

R,

условии, что когда боксил, п - целос

v кар число от 9 до 15,

обладающих активностью ингибиторов TXAj-синтетазы.

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 3,12 г амида натрия в токе азота 70 ммоль добавляют к диметилсу-пьфоксиду (35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Поддерживая температуру не выше 40

0

5

0

5

69 ммоль) промывают гексаном и после удаления гексана при пониженном давлении добавляют диметилсульфо- ксид (40 мл), полученную смесь перемешивают при нагревании при 85 С в течение 1 ч. После охлаждения к полученной смеси по каплям добавляют раствор диметилсульфоксида (20 мл), содержащий 10-карбоксидецилтрифемил- фосфонийбромид (18,0 г, 34 ммоль). Через 10 мин добавляют раствор 3-бен- зоилпиридина (6,2 г, 33,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (Ю мл). Реакции дают возможность протекать в течение 1 ч, а затем после добавления воды (200 мл) продукт реакции промглваю толуолом. Водный слой подкисляют 2 н, соляной кислотой до рН 5,2, полученный продукт экстрагируют этилацета- том. Органический слой промывают подои, сушат и при пониженном давлении отгоняют растворитепь. Затем остаток обрабатывают на хро матографической колонке, используя л качестве проявляющего агента этилацетат. Получают (Z)-12-фенил-12-(3-пиридил)-11-доде- ценовую кислоту (соединение 8) 3,2 г после фракционной перекристаллизации ,

Изобретение касается замещенных пиридина, в частности соединений об- щей ф-лы Pr-3-CR,CH(CHj)nRj, где Рг - пиридиновое кольцо; R, - фенил, тиенил или 3,4-бензодиоксолан; Rj - СИ, или 0(0)ОН; п 4-15, причем при R - С(0)ОН п 9-15, которые способны ингибировать ТХА -синтетазу, что может быть использовано в медицине Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-лы CH N-CH CH-CH C - CR, О (II) и (C6H5)P(CHj)r-Rj Х, где R, и RI - указаны выше; X - ион галоида; k « 5-16, -в присутствии сильного основания - гидрида или амида натрия. Степень ингибирования ТХА -синтетазы для новых веществ составляет после 2 ч до 92Z, после 24 ч до 85Z. 4 табл. (У) 4: ю 4 оо

к полученному раствору добавляют гек- 30 из изопропилового эфира,

силтрифенилфосфонийбромид (33,7т, 79 ммоль) и полученную смесь переме-- шивают в течение 1 ч, а затем добавляют раствор диметилсульфоксида (30 мл), содержащий 3-бензоилпири- дин (14,5 г, 79 1-«-юль) при комнатной температуре. По окончании добавления реакции дают возможность протекать при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляют 1 н. соляной кислоты (500 мл) и нейтральную компоненту экстрагируют толуолом. Водный слой подщелачивают карбонатом натрия и маслянистый продукт дважды

экстрагируют эфиром. Полученные эфир-д пиловый эфир и полученный таким обраные слои объединяют, промывают водой, сушат (над сульфатом магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, ис- , пользуя в качестве проявляющего агента смесь изопропиловый эфир - этил- ацетат (4:1) до получения 1-фенил- 1-(3-пиридил)-1-гептена (18,2 г, 92%) в виде смеси изомеров (E:Z 1:1),

Соединения 1-7, полученные по примеру 1, приведены в табл. 1.

Пример2. 2,7г гидрида натрия (60%-ную дисперсию в масле.

55

зом этиловый сложный эфир гидролизу- ют до получения (Е)-12-фенил-(3-пири- дил)-11-додеценовой кислоты 3 (соединение - 9), 2,3 г.

Полученные таким же образом соединения 10 и 11 приведены в табл. 2.

П р и м е р 3. Мнгибирующее действие на продуцирование в крови тромбо- ксана ) У крыс.

Использовали самцов крыс Sprague- Dawley в возрасте 7-8 недель по 5 штук в гнуппе. Крысы в дозированной группе получали орально 2 мл/кг водной суспензии, сог,1 ржаа;ей 10 мг/кг

5

0

Христаллизртшонный маточный раствор растворяют в этаноле (20 мл), к раствору добавляют 3 мл тионихлорида. Полученную смесь выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении, а затем добавляют 5%-ньй водный карбонат натрия (50 мл). После экстрагирования продукта метиленхлоридом органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве проявляющего растворителя изопропиловый эфир и полученный таким обра

зом этиловый сложный эфир гидролизу- ют до получения (Е)-12-фенил-(3-пири- дил)-11-додеценовой кислоты 3 (соединение - 9), 2,3 г.

Полученные таким же образом соединения 10 и 11 приведены в табл. 2.

П р и м е р 3. Мнгибирующее действие на продуцирование в крови тромбо- ксана ) У крыс.

Использовали самцов крыс Sprague- Dawley в возрасте 7-8 недель по 5 штук в гнуппе. Крысы в дозированной группе получали орально 2 мл/кг водной суспензии, сог,1 ржаа;ей 10 мг/кг

вали при 25 С в течение 90 мин, после чего ее центрифугировали со скоростью 15000 об/мин в течение 2 мин для отделения сыворотки. Сыворотка

Сыворотку тромбоксана В(ТХВ) которьп является стаб 1льным метаб литом ТХА, получаемым в крови в

тромбоксана В(ТХА,), который являет- 15 цение всей процедуры выстаивания.

35

где R, R,

ся стабильным метаболитом ТХА, образовалась в крови во время выстаивания, что определили по иммунорадио- анализу. Процент ингибирования ТХА синтетазы рассчитали по разности про- 20 дуцирования TXBj между контрольной и дозированными группами.

Результаты представлены в табл,3.

Метод испытания на токсичность.

Испытанию подвергали CrS - 1CR 25 породу самцов мыши (возраст 4 недели, вес 21-26 г). Испытуемых животных, разделили на две группы, одна из которых - дозированная, другая - контрольная по шесть животных в каждой, 30

Калсдой мыши в дозируемой группе орально ввели испытуемое соединение 300 и/или 1000 мг/кг. Каждое испытуемое соединение суспендировали в водном растворе гуммиарабика и вводили объеме 0,1 мл/10 г. Каждой подопытной мьппи в контрольной группе ораль- ,но вводили только водный раствор гуммиарабика, не содержащий испы-Еуемого соединения.

После введения испытуемого соединения каждую подопытную группу возвратили в свою клетку и наблюдали в течение 24 ч,

Ни в одной из групп, ни у одного из животных не было летального исхода.

Сравнительные фармакологические испытания.

Испытаниям подвергали самцов gQ Sprague-Dawley крыс в возрасте 7-8 недель по 5 особей в каждой группе Крысам в дозируемой группе оральноп

вводили 2 мл/кг водной суспензии испытуемого соединения (10 мг/кг) в небольшом количестве гуммиарабика. Контрольной группе крыс вводили тольопределяли радиоиммунным анализом

Процент ингибирования ТХА син тазы вычислили по разнице в проду ровании ТХВ в дозируемой и контр ной группах.

Результаты приведены в табл. 4

Формула изобретен

Способ получения производных п дина общей формулы

N -ч,п гC C-lCH2)n -R2

фенил, тиенил, 3,4-бенз

диоксолан;

метКп или карбоксил;

4,.,.,5, при условии, ч когда RZ - карбоксил, п 9,,,,15,

отличающийся тем, что 40 соединение общей формулы

N

О W/

45

Г°

где R, - имеет указанное значени подвергают взаимодействию с соеди нием общей формулы

(C.Hj) Р - (СН,)« где х - ион галоида;

RJ-X

п

5,,,,,16;

RJ - имеет указанное значени 55 в присутствии сильного основания, выбранного из гидрида или амида н рия.

ротки,. .

Сыворотку тромбоксана В(ТХВ), которьп является стаб 1льным метаболитом ТХА, получаемым в крови в тецение всей процедуры выстаивания.

определяли радиоиммунным анализом.

Процент ингибирования ТХА синтетазы вычислили по разнице в продуцировании ТХВ в дозируемой и контрольной группах.

Результаты приведены в табл. 4,

Формула изобретения

Способ получения производных пиридина общей формулы

где R, R,

N -ч,п гC C-lCH2)n -R2

фенил, тиенил, 3,4-бензодиоксолан;

метКп или карбоксил;

4,.,.,5, при условии, что когда RZ - карбоксил, п 9,,,,15,

отличающийся тем, что, соединение общей формулы

N

О W/

45

°

где R, - имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

п

(C.Hj) Р - (СН,)« х - ион галоида;

RJ-X

п

5,,,,,16;

RJ - имеет указанное значение, 55 в присутствии сильного основания, выбранного из гидрида или амида натрия.

ff I

Соединение

5 9

Соединение

92 90 85

0- J-СООН

(имидазолил)- этоксиТ-бензойная кислота

Ингибирование TXAj синтетазы по отношению к контролю, Z

73 90

Таблица 4

Ингибирование TXAj синтетазы, %, через.

IE

92 85 90 63 85 80

90

20