(54) СПОСОБ-ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АРОИЛ-1,2 . -ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛ 1,2-а ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВОП ,. КИСЛОТЫ или их СОЛЕЙ
братнамйЬлбдйяьнийбм в течение ,-,...-.. риблизительно30 мим. Соеданёния формулы I, представляюиесобой рацемические смеси,Могут быть разделены с целью получения соответствующих индивидуальных изомеров.
Изомерные ()-кислоты ,и (3)-кис- , 5 оты соединений формулы I могут быть получены при помощи известного метоа жидкостной хроматографии при высоком давлении (ВДЖХ) поотношёййю к oi-фенетилдиастереоизомерным слож- Ю ным эфирам соединений формулы 1с последующей промывкой кислотой,
Соли, полученныхсоединений формулы I и их изомерных кислот,- полу- . . чаютПутем обработки этих свободных 15 кислот соответствующим количеством основания. Представителями оснований являются гидроксид натрия, гЙД1:) калйя, гидроксйд лйтйяу МдрЬкЬЙд ; йммония, гйдро.ксид кальция, гидрок- 20 сйд магния, гидроксид железа (II), гидроксйгд цинка/ гидроксидмеди;- .
гидроксид марганца (II), гйдройсид ал,юмйния, гидроксид железа (Ili) , гидроксид марганца (III) , изопропил- амин, триметиламин, диэтиламин,триэтил-, ,трйпрбпиламип, эт аноЯамйи, V; 2-диметилащнэт.нол, 2-диэтидаминоэтМбл7трЪШтамин, лизин, аргинин,, .
гистйдйн, кофеин;, Прокаин, гидрабамин,холйн, бета:ин, этилендиамин, 3D гЛ окб8а1у йн, мётилглюкамйн, тебромин, :, пурины,, пипёразин, пиперидин, N- , ,и,п Ридан, ПОЛИаминовые смолы и т .ii, Рёйкция проводится В воде v . , или в смеси в 6Ды;с йнертным смеши- .35 вающимся с йодой ор.ганическим раство- ; рйтелвм при температуре:. зи .тёльно от О до , прёдпочтйтель- ноПри комнатной температуре. К ти- пичным инертным, смешивающимся с во- 0 дои органическим растворятелям относятсй метанол, этанол, изопропанол, . бутанол, ацетон, диоксан или тетратидрофуран. Молярное отношение сое- - динёний формулы (I) или их изомерных кислот к применяемому основанию вы- 45 бирак)т ..вз.ависимости от . требуемой . конкретной соли. Например, для получения кальциевыхсолей или магниевых солей соединений формулы I или их изомерных исход ная 50. свободная кислота может быть обрабртана пй йеньшей мере полумолярным эквивалентом основания для получения - нейтральной соли. Для по- 1,лyчeJ ия алюминиевых соединений. jt I или ихизомерных .кислот npjHMeHHroT. по., меньшей мере одну 1/3 -MOjfb-эквивалента основания дп.я обраэбвания нейтральной соли .
Согласно предпо.чтительной методике кальциевые соли и магн:иевые соли 60 сбе Дйнёний формулы I и их .изомерные кислоты могут быть получены путбм обработки их соответСт.бующйх натрйевыхили калиевых солей по меНьЬей inepe 1/2-моль-эквивалента хлорида . .65
695558
:.кальция или хлорида магния соответственно в водном растворе или в смеси с инертным, смешивающимся с водой органическим растворителем при температуре приблизительно от 20 до . Предпоч.тительно алюминиевые соли приведенных соединений быть получены путем обработки соответствующих свободных к.ислот по меньшей мере 1/.3 моль-эквивалента алкоксида алюминия, например, тризтоксида алюминия, трипропоксида алюминия и т.п., в углево цородном растворителе, например бензоле, ксилоле, циклогек сане и т.п., при. темпеоатуре приблизительно от 20 до 115 С. Аналогичная методика может быть использована для получения солей неорганических оснований, которые недостаточно растворимы для .рбе.спечения легкого протеканияреа йй:. . - Выделение описанных соединений может быть осуществлено любым подходящим способом отделения иди очистки наПример, Экстракцией, фильтрованием выпариванием, перегонкой, кристалли зацйёй, тонкосл.ойной или колончатой хрогЗ атографиёй, .жйдкостНоЙ хроматографией при высоком давлении (ВДЖХ) :или.сочетанием этих способов. - Методика приготовленияI. Трёхгорлая крУглоДОнная кол. емкостью , обс5ЬУДО ванная магнитной меша.лкой и хлоркальциевой трубкой, не посредственно соединена (через одно из горлышек) припомощи приемного . аллонжа и короткого водяного конден. сатора (3 дюйма, 76,2 мм) С Прибором для пиролиза ацёталя. Этот прибор. СО.стоит изкруглодонной колбы емко.стью .100 мл (в которую прёдварит.ель.НО загружено 15,6 г-дигидрата щавелевой кислоты и 11,82Т диэтилацеталя бромацетальдегиДа, полученного из .винилаце.тата) над которой нахо, дится 6-Дюймовая (152,4 мм) колонка Вигре, снабжённая термометром и соединенная СКонденсатором. .. ;. В трехгорлую колбу помещают .3,36 г этаноламина, охлаждаемого ;яа ЛёДяНой бане при температуре- от. О до ,- и добавл ют по каплям .при перем.ешивании 8,7 гдиметил-1,3-ацетоНДикарбоксилата. Сразу же образуются,, метил-3-карбоме.токсимет.ил-3 (2-оксиэтил) -аминакрилат. Пб Ькончаний добавления ледяную баню убирают и добавляют .100 мл .сухого ацетонитрила. ЧГасть при(5ора, в которой осуществ.ляется пиролиз, помещают .на масляную баню, и температуру ее повышают до 150-160°С. Образующийся раствор .бромаце т альдегида отгоняют (т.кип. 8р-83°С/ /580 ммрт.ст.) непосредственно в раствор виниламина, перемешиваемый магнитной мешалкой. Когда температура перегонки опускается ниже , прибор для ПИрОлиза оТключают и заменяют его обратным холодильником.
снабженным хлоркальциевой трубкой. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1ч удаляют растворитель при пониженном давлении и затем к остатку добавляют 200 мл метанола и 20 г силикагеля. Эту смесь выпаривают досуха под вакуумой и помещают в верхнюю часть колонны, наполненную 200 г силикагеля в гексане. Затем колонну элюируют смесью гексан-этилацетат (80:20x500 мл) и гексан -этилацетат (1:1:9x500 мл), . Фракции 2 и 3 содержат незначительное количество полярных примесей и диметил-1,3-ацетондИкарбоксилат, фракции 4-8содержат 4,1 г метил-М-(2-: -оксиэтил)-З-карбометоксипиррол-2-ацетат, который после перекристаллизации из смеси эфир-гексан имеет температуру плавления 52-54 С.
Методика II. К перемешиваемому раствору 4,1 г метил-М-{2-оксиэтил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата в 35„мл сухого дихлорметана, охлаждаемого до , добавляют 2,64 мл триэтиламина, после чего по каплям добавляют 1,46 мл метансульфонилхлорида, поддерживая температуру рейкцион ной смеси в интервале от -10 до -5 С Протекание реакции контролируют при помощи тех с применением в качестве элюента смеси хлороформ-ацетон (90:10 Когда установлено, что реакция окончена (приблизительно через 30 мин после окончания добавления мётансульфонилхлорида) медленно добавляют 10 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой (ЗхЗР мл) ,ВЫсушивают над сульфа гом натрия и вцпаривают при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из смесИ дихлорметан-гексан получают 4,75 г (77,7%) мётил-N(2-метилоксиэтил)-3-карбомётоксипиррол-2-ацетата;т,пл. 99-101С,
Методика III, Раствор 785 мг метил-Ы-(2-метилоксиэтил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата и 1,83 г иодда натрия в 10 мл ацетонитрила нагре вают с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток растирают с водой. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием и сушат на воздух при этом получают 840 мг (97%) метил -N- (2-иодэтил)-З-карбометоксипиррол-2-ацётата; т,пл, 137-138 С,
Методика IY, Раствор 1 г метил-N-(2-иодэтил)-З-карбометоксипиррол-ацетата с 5 мп сухого диметилформамглда перемешивают в атмосфере аргона с 137 г 50%-ного раствора гидрида натрия в минеральном масле, Рёакционную смесь поддерживают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем охлаждают путем смешения со 100 мл холодной воды. Продукт экстрагируют этиладетатом (3x50 мл), соединенные экстракты промывают водой,
высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха. После хроматографии остатка на 20 г силикагеля с прменением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (4:1) получают 500 мг (80%) диметил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а)пиррол-1,7-дикарбо.силата; т,пл, 70-71 С,
Раствор 1,80 г диметил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а}пиррол-1,7-дикарбоксилата в 20 мл метанола обрабатывают раствором 4,48 г гидросида калия в 20 мл воды и реакционную смесь нагревают, с обратным холодильником в течение 6 ч. Охлажденный раствор выпаривают досуха и остаток обрабатывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, Полу:чённый раствор подкисляют 6 н, соляной кислотой и экетрагируют этИлацетатбм (3x50 мл), Соединенные экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 1,51 г (95%) 1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1,7-дикарбоновой кислоты; т,пл, (без разложения),.
Методика Y, Раствор 1,34 г 1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1,7-дикарбоновой кислоты в 50 мл изопропанолй , О5слаждённый в ледяной бане, насыщают газ:ообразным хлористым водородом поддерживая температуру реакционной смеси ниже 50с, Затем ледянуто баню убирают, реакционую смесь перемешивают в течение 1,5 часов при -комнатйой температуре и выпаривают досуха при пониженном давлении 10 мп бензола добавляют к остатку и paipTBOp снова вьзпариваю в вакууме, повторяя эту процедуру три ра:за для полного удаления избытка хлористого водорода, при этом получают 1,58 г (96) изопропил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,-2-а иррол-1 -карбоксилат- -карбоновой кислоты, который после кристаллизации из сМеси метанолэтилацетат имеет температуру плавления 144-145 С, Аналогичным образом, но заменяя изопропанол на метанол, этанол,пропанол и н-бутанол получают соответственно по вышеописанной методике следующие соединения: -
метил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоковой кислоты;
этил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты;
: пропил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол
1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты;
бутил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты соответственно.
Методика YI, 1,054 г изопропил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислоты нагреваютдо температуры 240-250 с JB сухой круглодонной колбе емкостью 10 мл, отгоняя непосредственно продукт реакции из реакционной колбы. Таким образом получено 745 мг ) йзопропил-Д,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пйррол-1-карбоксилата, который представляет собой бледно-желтое масло со следующими физическими константами,. УФ-спек р: Дмакс 215 нм (8 6020) ЙК-спектр Т макс 1725 см ЯМР: 122 (дублет D 7 Гц, бН); 2,40-2,90 (мультиплет, 2Н) 3,60 4,2{) (мультиплет, 2Н) ; 4,65-5,2. (мультиплет, 1Н); 5,73-5,92 (мультиппет, 1Н) ; 6,10 (триплет, J 3 Гц, 1Н); 6,43-6,53 м.д. (мультиплет,1Н). Методика YII, В трехгорлую кругло донную колбу емкостью 100 мл, оборуд ванную конденсатором, трубкой для по дачи азота и барботером, за ужйют 5,0 г изЬпрЬпил-1,2-дигйдро-ЗН-пирро 1,2-а пиррол-1-карбоксилат-7-карбоновой кислотгы. Прибор тщательно продувают азотом и затем подачуайста прекращают. Прибор погружают масля ную баню, .нагретую до теМпературМ 270°С, и протекание реакции контроли руют lip скорости выделения двуокиси углерода (газовый барботер) и при ПрмЬй1И тезе на силикагеле. с применё ШЩ 1сйШёст1ё п)6ШЛ5Йоще1 о растворителя смеси бензол-диоксан-уксусная кислота (90 :10:1). Через 45 мин реакции почти прлностыо заканчиваютс Через 1 ч° иолбу снимают с масляной , бани исодержимое реакционной колбы переносят в круглодонную колбу, соде жащую 500 МП ацетона. Растворитель удё1Л я1отпрй пониженном давлений и бстатокочищают методом колон атрй ; .хроматографии на 100 г силйкагеЛя. Фракций элюируютс1Иесями гексан-:бензол (70:30) и гексан бёйзол (50:50), по еле чего получают 2., 77 г (68%) изопропйл-,2-дйгидро-ЗН-пиррол 11,2-а пиррол-1-карбоксилатН в вйде масла7 физические константы. которого приведены для У1. ., Методика vrilw РастйОр 179 мг ; N,I-йй iёз ил-п-тoлyoламида и 0,li мл хлорангидрида фосфористой кислоты в 2 мл и 1,2-дихлорэтана нагревают с обратным холодильником в-течение 30 мин. К этому раствору добавляют раствор 193 мг изoпpoпил-l,2-дигидpo-ЗH-пиppoл 1,2-а пиррол-1-карбок. силдта в 2 МП 1,2-дихлорэтана. Реакционную смесь нагревают с обратным холйдильйиком в атмосфере аргона в течение 8 ч, обрабатывают 405 мп ацетата натрия и нагревают с обратным холодильником в:течение еще 5 ч. Затем полученную смесь выпаривают досуха, и остаток .хроматографируют на 12 г сили-кагеля и элюируют смесью гексан-этилацетат (3:1), в результате получают 208 мг (66%) изопропил-5-п-толуол-1 2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксИлата в виде масла, обладающего ..следующими физическими константами. УФ-спектр: Л .а 256,312 нм (g 8700, 19500) . ИК-спектр: .ькс. 35, 1620, - -- -1 макс 1605 см . ЯМР: с т1лс1,23 (дублет, J 7 Гц, 6Н); 2,38 (синглет, ЗН) ; 2,5-3,0 (мультиплет 2Н); 3,75-4,10 (мультиплет, 1Н); 4,2-4,60 (мультиплет, 2НГ; 4,85-5,20 (мультиплет, 1Н); 5,95 (дублет, J 4 Гц, 1Н); 6,70 (дублет, J 4 Гц, 1Н); 7,10 (дублет, J 8 Гц, 2И); 7,60 м.д. (дублет, J 8,Гц, 2н). ; А. Раствор 336 мг изопропил-5-п-толуол-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилата в 10 мл метанола обрабатывают раствором 690 мг карбоната калия в 5 мп воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин, охлаждают и выпаривают досуха. Остаток растворяют в .10 мл 10 %-ного водного раствора : с6.лян6й кислоты и 50 мл воды 1 получённую смесь экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Соединенные экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. После кристаллизации остатка, из этилацетатгекСан получают 238 мг (89%) 5-.п-тЬлуоЛ-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-Карбоновой кислоты, т.пл. 182-183 С. .Б. Раствор 25Q мг йзопропил-5-п-толуол-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пирролкарбоксилата в 8 мл метанола обрабатывают в атмосфере азота раствором .200. мг гидроксида нат рия в 1 МП воды, поддерживая реакционную смесь прикомнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем метанол отгоняют при пониженном давлений и оставшийся щелочный раствор разбавляют 5 мл йоды и экстрагируют эфиром для удаления всех нёомыляемых продуктов. Водный раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют трижды этилацетатом. Соединенные экстракты высуши.вают и выпаивают дОсуха при пониженном давлений, остаток кристаллизуют из смеси этил-ацетат-гексан и получают 5-п- . -толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а иррол-1-карбоновую кислоту, иденичную продукту, полученному в приере 1.: . .; Методика 1Х. По методике YI или 11, остальные соединения получены о методике Y, превращают соответственно в Следующие соеДЙнёния: метил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; этил-1,2-дйгидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; пропил-1,2-дигидро-ЗН-пйррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат, бутил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат. .
После конденсаций этих соединений с Ы,Н-диметил-п-толуамидом в соответствии с методом VIII получены соответственно;.
метил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН -пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;
этил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-aIпиррол-1-карбоксилат;
пропил-5-п-толуоил-1,1,2-дигидро-ЗН-пиррол С1,2-а1 пиррол-1-карбоксила
бутил-5-п-толуоил-1,2-гидриро-ЗН-пиррол{1,2-а пиррол-1-карбоксилат.
В. По методике приготовления YIII с применением вместо М,Ы-диметил-п-толуамида от 1,1 до 5 миль-эквивалентов:
К,Ы-диметилбензамид;.
N, К-диметил-о-долуоламид ; Ы,Ы-диметил-м-толуамид;
Ы,Ы-дйметил-п-этйлбензамид;
Ы,Ы-диметил-о-пропилбензамид;
Ы,Ы-циметил-м-бутйлбензамид
Ы,Ы диметил-о-метоксибензамид;
N,N-димeтил-п-мeтoкcибёнзaмид;
Ы,К-диметил-п-этоксибензамид;
М,Ы-диметил-п-изопропоксибензамид;. . , , - ; ; Н,Ы-диметил-о-хлорбензамид;
Ы,Ы-диметил-м-хлорбензамид;
N,N-диметил-п-хлорбензамид;
Ы,Н-диметил-о-фтЬрбёнзало1д;
Ы,К-диметил-п-фторбензало1д;
11,Ы-диметил-м-бромбензамид;
Ы,Ы-диметил-о-бромбензамид и при контролировании хода реакции при помощи тех получены соответственно: . . . .
изопропил-5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат, светло-желтое масло, обладшощее следующими физическими константами,меон
УФ-спектр Л луокс 245,311 нм
(е 7230, 17800)...
ИК-спектр Г акс1735, 1620 см
ЯМР:с. 1,24 (дублет, бН, (СН,)„СН); 2,50-3,13 (мультиплет, 2Н, Н-2); 3,97 (дублеты, IH, Н 1); 4,18-4,70 (мультиплет, 2Н, Н-3);
5,00 .(септет, 1Н, (СН5)2СН); 6,00 (дублет, 1Н, Н 7); 6,86 (дуплет, 1Н, Н б); 7,10-7,90 м.д. (мультиплет 5Н, фенильные протоны).
Масс-спектрометрия: м.е. 287 (М), .изопропил-5-о-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксйла в виде масла, обладающего следующими физическими константами.
УФ-спёктр 2,52, 303 нм
.Г 4460. 1910оГ.
ИК-спектр:. 1735, 1720 см 1,18 (дуплет, бН, (СНз)2СН) 2,28 (синглет, ЗН-о-СН,) ; 2,50-3,13 (мультиплет, 2Н-Н2); 3,92 (дублеты, 1Н, Н 1); 4,17-4,70 (мультиплет, 2Н,ЛЗ); 4,98 септет (1Н, (СН5)2СН); 5,92 (дублет, 1Н, Н 7) ; 6,43 (дублет, 1Н-Н6) ; 6,,45 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны).
Изопропил 5-м-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пирро.л 1, 2-а пиррол-1-карбоксилат в виде масЛа, обладающего следующими физическими константами.
УФ-спектр Лмаёс 250-251, 310-312, нм ( 6460, 17400);
ИК-спектр ГмаЙ; 1735, 1620 см
ЯМР: СРТМС 1,25 (дублет, 6Н, (CHj)2:CH); 2,27 (синглет, ЗН, CHj); 2,52-3,13 (мультиплет, ЗН, Н2); 3,92 (дублеты, 1Н, Hi); 4,134,70 (мультиплет, 2Я, НЗ); 4,95 (септет 1Н, (СНз).2СН); 5,95 (дублет, 1Н, Н7); 6,67 (дублет, 1Н, Н6); 7,037,57 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны).
Изопропил-5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;
Изопропил-5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;
Изопропил-5-м-бутилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пйррол 1, 2-а Пиррол-1-карбоксилат;.
Изопропйл-5-о-мётЬксибёнзоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол..1,2-а пиррол-1-карбоксилат;
-. ИзоПропил-5-п-мет6ксибензоил-1, 2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,-а пиррол-. -I-карбоксилат, имеющие следующие физические константы.
УФ-спектр А м§ЙГ 218, 27D-284 (плечо) ; 314 нМ (9780, 9320, 22400). .,
ЙК-спектру. .1730/ 1605 см . .. ЯМР:СРТМ 1,2 (дублет, 6Н, J 6 Гц, (СНз)2.СН); 2,50-3,10 (мультиплет, 2Н, Н 2) ; 3,78 (синглет, ЗН, ) ; 3,93 (дублеты,- 1Н, Эдх 6 Гц, g 7 Гц, Н 1); 4,13-4,60 (мультиплет, 2Н, Н 3) ; 4,95. (септет., 1Н, 6 Гц, (СНз)2СН); 5,95 (синглет, 1Н, J 4 Гц, Н 7); 6,68 (ублет, 1Н, J 4 Гц, Н 6); 6,70-7,90 м.д. (мультиплет, 4Н,- фенильные протоны). Масс-спектроскОпия .м.е. 327 (М) .
Изопропил-5-п-этокси6ен.зоил-1,2-дигидро-ЗН-пи.ррол 1,2-а пиррол-1карбоксилат; т.пл, 94-95°С;
изопропил-5-п-изопропоксибензойл-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол1-карбоксилат;,
изопропил-5-о-х)11Орбензоил-1,2дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1карбоксилат, масло, обладающее слеующими физическими константами.
УФ-спектр: Л 251, 306 нм (8 , 16600) .
ИК-спёктр-гг; 1735, 1625 см
ЯМР: (У CDCe. 1,22 (дублет, 6Н, (.СН5)2СН)-; 2,55-3., 05 (мультиплет, 2Н, Н 2); 3,97 (дублеты, 1Н, Н 1); 4,17-4,70 (мультиплет, 2Н, Я 3); 4,97 (септет), 1Н, (CHg) СН)г 5,93 (дуплет, 2/ЗН); 6,00 (дублет, 1/ЗН, Н 7); 6,42 (дублет, 2/ЗН); 6,67 (дублет, 1./ЗН, Н 6) 7,07-7,80 м.д. (мультиплет, 4Н, фенильные протоны). Изопррпйл-5-м-хлбрбёнзоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат, масло, обладающее сле ДУйщимйфизическими константами. УФ-спектр . 211, 313 нм 6600, 15100) .ИК-спектр CMCEj 1735, 1620, 1570 см- ЯМР: С 1,27 (дублет, 6Н, (СН) 2,50-3,18 (мультиплет, 2Н, Н 2); -3,93 (дублеты, 1Н, Н 1), 4,10-4,63 (мультиплет, 2Н, Н 3); 4,9 (септе 1Н, (СНз)„СН); 5,98 (дублет, 1Н, Н 6,67 (дуйлет, 1Н, Н 6); 7,07-7,08 (мультиплет, 4Н, фенильные протоны Масс-спектроскопия т.е. 331338 (М-) Изопропил-5-п-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карббксилат; т.пл. 80,5-81С; изопропил-5-о-фторбензоил-1,2- -дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;---- изопропил-5-п-фторбензоил-1,2-д гидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-кар боксилат; т.пл. 72-72,5°С; , изопропил-5-м-бром6ензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиppoл-l -карбокс илат ; изопропил-5-п-бромбензоил-1,2-дйгйдро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1 -карбоксилат. , . - После гидролиза изопропиловой группы сложМйго эфйрй по методикам 1 или 2 получанзт соответствующие ,с бодные кислоты; 5-бёнзоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновая кисйОТа т.пл. 160-161°С; 5-О-ТОЛУОИЛ-1/2-дигидро-ЗН-пирролП 2-а пиррол-1-карбоновая кислота, масло, обладающее следующим физическим константами. ИК-спектр:-г Jf l 1720, 16.20 см ЯМР:-jfJ J ТМС 2,32 (синглет, ЗН, CHj); 2,53-3,03 (мультиплет, 2Н, Н 2); 3,97 (дублет, 1Н, Н 1) ,4,17-4,67 (мультиплет, 2Н, Н 3) ; 6,92 (дублет , 1Н, Н 7) ; 6,40 (дублет, 1Н,Н 6); 6,83-7,37 (мультиплет, 4Н, фенильные протоны) ; 8,60 м.д. (уширенный синглет, 1Н, СООН). . . . . 5-м-Толуоил-1,2-дигидро-.3№-пирр 1,2-alпиррол-1-карбоновая кислота 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН -пирролI1,2-а пирров-1-карбоновая кислота; 3-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗНгпирррл 1,2-а пиррол-1-карбонО вая кислота;., - 5 м-бyтилбeнзoил-l,2-дигидpo-З -пиppoл .1 ,2-а пирррл-1-карб6новая ккслбта; J 5-9-метоксибензоил-1,2-дигйдро -ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоно вая кйслотн; ™;г: 2H,xij,I,.5: ---.-- -- -- З-ДгВё бксибензойл-, 2-дигидрЬ -ЗН-пиррол 1,2-а1пиррол-1-карбоно ;;вай кислота;- т.пл. 187-187,5С 5-п-этоксибензоил-1,2-дигидроЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоноая кислота; т.пл. 169, 5-170С; 5-п-изопропоксибензоил-1,2дигйдро-Зн-пиррол 1,2-а пиррол-. 1-карбоновая кислота; 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидроЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоноая кислота, имеющая следующие фиические константы. о УФ-спектр .с 250, 307,5 нм 4360, 174000). , ИК-спектр: А) 1715, 1620 см ЯМР: d ТМС 2,60-3,15 (мультиплет, Н, Н 2); 4,02 (дублеты, 1Н, Гц, Гц, Н 1); 4,20-4,70 (мультиплет, Н, Н 3); 5,98 (дублет, 1Н, J 4 Гц,{ 7); 6,42 (дублет, 1Н, J 4 Гц, Н 6); ,00-1,П (мультиплет, 4Н, фенильые протоны); 8,67 м.д. (ширенный инглет, 1Н, СООН). . 5-м-Хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновая кислота; т.пл. 180-l8lC; 5-п-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а ПИРРОЛ-1-карбоновая кислота; т.пл. 201,.5-202, . 5-о-фторбензоил-1,2-диТидро-ЗН-пиррол{1,2-а пиррол-1-карбоновая кислота; 5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновая кислота; т.пл. 179 , 5-180, 5 С;5-м-бромбензойл-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновая кислота. . Г. К раствору 300 .мг 5-бен,зоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбрновой кислоты в 25 мл сухРго бензола добавляют 0,58 г ангидрида трифторуксуснрй кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, полученный pacTJBop охлаждают до температуры 0-5°С, добавляют 1,4 г сухого триэтиламина и сразу же добавляют 0,5 г Е -ot-фенилэтилового спирта. Полученный таким образом реакционный раствор перемешивают при комнатной температурев течение 15 мин и выливают в 20 мл воды, содержащей 1 Мл триэтиламина, а затем экстрагируют этилацетатом. Этиладётатный экстракт высушивают Над сульфатом натрия, затем y aляют растворитель и избыток (i)-о -фенилэтилового спирта в вакууме, в результате получают 0,42 г смеси (Е)-с6-фенилэтилового эфира ()-5-беНзоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты и (6 )-cd-фенилэтилового эфира (d)-5-бензоил-1,2-. -дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновЬй кислоты, которую разделяют метрдом жидкостной хроматографии при высоком давлении (с применением 4% смеси этилацетат-гексан в колонке разМёром 11 мм х 50 см, 10 м Лихрозорд S 1-60) и получают 180 мг брлее полярного сложного эфи13pa; - 145,7° и 178 мг менее полярного сложного эфира; +128,6 148 мг более полярного сложного эфира растворяют в 8 мл сухого бе зола. Раствор охлаждают до 15-20 с добавляют 5 мл трифторуксусной кис лоты и раствор перемешивают при ком натной температуре в течение 1ч 10 мин. Реакционный раствор выливают в 60 мл сухого бензола и растворители удаляют в вакууме при температуре окружайщей среды. Очистку осуществляют методом жидкостной хроматографии при высоком давлении {с применением колонны, аналогичной описанной выше колонне, за исключением того, что вместо 4% смеси этилацетат-гексан применен 35% этил ацетат-гексан в О,5%-ной уксусной кислоте) и получают 63 мг (t)-5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2пиррол-1-карбоновой .кислоты, облада щей 153,7° ит.пл. 153155.С. Аналогично пойле отделения менее полярного сложного эфира согласно вышеописанному методу отделения бол полярного сложного эфира получают 85 мг (d)-5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбонрвой кислоты, характеризующейся лЗт +155,1° и т.пл. 154-156°С. -Полученная таким образом изомерная (d)-кислота может быть при желании рацемизирована и подана на рециркуляцию согласно способам, известным в данной области техники, Аналогично другие (de) -соединения могут быть превращены в соответстёу щие (6)-изомеры и (d)-изомеры Методика X. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл снабженную магнитной мешалкой и хлоркальциевой трубкой, наполненной хлоридом кал-ьция, загружают 3,36 г ртаноламино, охлажденного на ледяно бане до температуры , и прибавляют по каплям при пёремешива-, НИИ 8,7 г диметил-1,3-.ацетонди- карбоксилата. Мгновенно образуется метил-З-карбометоксиметил-3-(2 -ок.сиэтил)-аминокрилат. По окончании прибавления удаляют .ледяную баню и прибавляют 80 мл сухого ацетонитрила. Затем к реакцион ной смеси по каплям прибавляют 6,75 г бромацетальдегида в 20 мп ацетонитрила, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 2.4. Затем удаляют растворитель при пониженном давлений и к остатку добавляют 200 мл метанола и 20 г силикагеля-. Эту смесь выпаривают досуха в вакууме и помещают на верх колонны, заполненной 200. г силика,геля в гексане, элюируя колонну смесями гексан-этилацетат. Инфракци элюированных смесью, гексан-этилацет (1:1) получают метил-N-(2-оксиэтил)
695558
14 -3-карбометоксипиррол-2-ацетат, идентичный продукту, полученному в примере А.. Методика XI.- К раствору 6 мп этаноламина в 5 мл воды добавляют 1,74 г диметил-1,3-ацетондикарбоксилата. Полученную смесь быстро охлаждают до температуры и в течение 15 мин добавляют по каплям при перемешивании 1,67 мл 1-бромацетона, поддерживая температуру реакционной смеси не выше 40с. После окончания добавления темную реакционную.смесь перемешивают в течение еще одного часа при комнатной температуре, затем выливают в смесь соляной кислоты со льдом, .насыщенную твердым хлоридом натрия, и экстрагируют этилацетатом (3x100 мп). Соединенный органический экстракт промывают холодной водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сульфатом натрит и выпаривают досуха при пониженном давлении. После хроматографии остатки на 30 г силикагеля с примёТнё.нйем смесигексан-этилацетат (70:30) в качестве элюента получают 890 мг кристаллического метил-N-(2-оксиэтил)-3-карбометокси-4-метилпиррол-2-ацетата, который после перекристаллизации из смеси метилёнхлорид-тексан плавится при 78 С. Вычислено для С Н., N ,%: С 55,45; Н 6,72. ° Найдено,%: С 55,41; Н 6,73. Аналогичным образом, но с применением стехиометрических количеств 1-бром-2-бутанона, 1-бром-2-пентанона и 1-бр6м-2-гексанона вместо 1-бромацетона получены соответственно:. метил-N-(2-оксйэтил)-3-карбометокси-4-этилпиррол-2-ацетат, метил-N- (2-о.ксиэтил) -3-карбометокси-4-пропилпиррол-2-ацетат и метил-N- (2-оксиэтил)-3-карбометокси-4-бутилпиррол-2-ацетат. Методика XII. По.способам методик II-YI мети.п-К-(2-оксиэтил) -3-. -карбометокси-4-метилпирролт2-ацетат, превращают последовательно в: метил-N-(2-мезилоксиэтил)-3-карбометоксй-4-метилпиррол-2-ацетат;метил-N-(2-иодэтил)-3-карбометокси-4-метилпиррол-2-ацетат, диметил-1,2-дигидр6-5-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1,7-дикарбоксилат; 1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1,7-дикарбоновая кислота;изопропил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбокси.пат-7-карбоновая кислота; изопропил-1,2-дигидpo-6 -мeтил-ЗH-пиppoл 1,2-а пиррол-1-карбоксилат. Аналогичным образом, -применяя вместо метил-N-(2-оксиэтил)-3-карбоиетокси-4-метилпиррол-2-ацет.таметил-N-(2-оксиэтил)-3-карбометокси-4-этилпиррол-2-ацетат, метил-N-(2|-оксиэтил)-З-карбрметокси-4-пропилпиррол-2-ацетат и метил-М(2-оксиэтил)-З-карёометокси-4-бутилпиррол-2-ацетат получают соответственно следующие конечные продукты: изопропил-1,4-дигидро-6-этил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат изопропил-1,2-дигидро-6-пропил-З -пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат изопропил-1,2-дигидро-б-ЗН-пирро 1,2-а пиррол-1-карбоксилат. Методика XIII. По методике YIIIИзопропил-1 2-дигидро-б-метил-ЗН-пйррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат подвергают реакции конденсации с Ы,Н-диметил-п-толуамидом для получений изопропил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пир }ол-1-карбоксилата; -.----.-Аналогичным образом, но с приме нением вместо Н,К-диМ19ТИл-п-тЬл.уами Ы Ы -демитилариламидоё, перечисленны .в методике XII, соответственно полу . чают: .,,;:- - : ; - ., изопропил-5-6ензоил-1,2-дигйдро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1 -карбоксилат : ... . . , ; , ;; йзрпропил-5-о-т6луоил-1 ,.;2-дигид ро-б-метил-ЗН-пирр6л 1,2-а Шрролкарбоксилат . .;/.;. - -..:.; ; изoпpbпил-5-м-т6лy oил-i,2-да± йд po-6-мeтил-ЗH-пиppoл 1 ,2-а пиррбл-карбоксйлат; .-:;..-...;-. . - изопропил-5-п-этйл6ензоил-1 ,.2-Дигидро-б-метил-ЗН-пиррол I/2-a пиррол-1-карб6,ксилат; -;, ,; изопропил-5-6-проПиЛбензоил--1 2 -дигидро-б метил-ЗН-пиррол 1,2-а пйррол-1-карбоксилат ;. : ; йзопропил-5-м-бутйлбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а- пирр6л-1-карб6ксилат; .; : .: ,; . и-зопропил-5-тО-мет,оксибензоил -1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол . ,1, 2-а пиррол-1-карбоксилат , , из6Пропил-5-п-мётрксибенз-ойЛ.-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1,2 пиррол-1-карбокси-лат ; , изопрог1ил-5-п-этоксибензоил-1,2 -дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;. :; изопропил-5-п-зтоксй,бензойЛ-1,2 -дигйдро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбЬксилат;-. ..-.. изопропил-5-п-изопропбксйбёнзЬи -1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирр6л 1,2 пиррол-1-карбоксйлат ; .. изопропил-5-Ь-хлЪрбензЬйл-1,2-дигйдро-б-метил-Зн-пиррол 1,2-а пиррЬл-1-карбоксилат; , изопропил-5-м-хлорбензоил-1;3-дигидро-б-метил.-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; изопропил-5-п-хлорбензойл-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карб6ксилат; изопропил-5-о-фторбензоил-1,2 дигиДро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксил.а.т; / 816 изопропил-5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат, имеющий следующие физические константы. УФ-спектр: Д. j..,- 250, 315 (g 6170, 14 100) Л ; f-спектр 1734,. 1.605, 1593 см ЯМР: сР ТМ 1,25- (дублет, бН, J б Гц, СНд группы СЛОЖНОГО эфира) ; 1,.83 (синглет, ЗН, СН кольца) ; 2,,00 (мультиплет, 2Н, CHj,) 3,90 (триплет, 1Н, J 7,4 Гц, СНСО); 4,10-4,23 (мультиплет, 2Н, N-CH); 4,98 (септет, 1н, J б Гц, СН сложного зфира); 5,84 (синглет, 1Н, Н 3)j 7,00 .(триплет 2Н, 8,4 Гц Гц, Н 3) ; 5,7 5,5 к.вадруплет, 2Н, JOPTO 8,4 Гц, а.др 5,5Гц, Н 2,6) : .. ,. Масс-спектроскопия: м,е. 329 25 (М-) ; 242 ТОО М -СО- СН (СИ.)о ;. 123 36. . . Изопропил-5-м-бромбензоил-1,2.-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксйлат; . изопропил-5-п-бромбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат. .. Аналогичным образом остальные конечные продукты, полученный пр. МетЪдике XII, превращают в соответствующие 5-ароилзамещенные производ- -. ные. ПредставитёлытыМи соединениями, полученными таким образом, являются следующие: . из6пропил-5-бензоил-1, 2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксйл:ат; 7.. : изопрОпил-5-бёнзоил-1,2-дигидро-б--пропил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксйлат,;;.;-. . . . . . . и.з6пропил-5-бензоил 1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-ка рбоксйлат;изопропил-З-п-толу оил-, 2-дигидро-6-этил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карЬоксилат;- .. изопропйл-5-п-зтилбензрил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пнррРл 1,./ пиррол-1-карбоксилат; .- йзс)прРПил-5-о-метоксибензРил-1,2-дигидро-б-бутил.-ЗН-пирррл 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; . изопропил-5-п-этоксибензоил-1,2-дигиДро-б-зтил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; . .изопропил-5-о-хло.рб.ензоил-1,2.-дИгидрр-б-пропил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол 1-карбоксйлат; изопропил-5-м-хлорбензоил-1,2-дигидрр-б-бутил-ЗН-пиррол 1,2-а . пиррол-1-карбрксилат; изрпропил-5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;иэопропил-5-п-фторбензоил-1,2дигидро-6-пропил-ЗН-пиррол 1,2-а Пиррол-1-карбоксилат; иэопропил-5-п-бромбенэойл-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1, рол-1-карбоксилат. Д, Раствор 500 г изопропил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пи рол 1f2-a пиррол-1-кар6оксилата в 15 мл метанола обрабатывают раство ром 1,05 г карбоната калия в 8 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфе азота в течение 30 мин, охлаждают, и выпаривают досуха. Остаток раств ряют в.10 мл 10%-ного водного раст ра соляной кислоты и 50 воды и полученную смесь экстрагируют этил ацетатом (3x50 мл). Соединенные эк стракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при пони женном давлении, з результате получают 5-п-толуоил-1,2-дигиДpo-б-мeтил-ЗH-пиppoл 1 2-а пиррол-1- -карбоновую кислоту. Аналогичным образом или методом гидролиза, описанным в примере 2, остальньге сложные изопропиловые эфиры, превращают в свободные кисло .ты, а именно:. 5-бензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН -пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-О-ТОЛУОИЛ-1,2-дигидpo-6-мeтил -ЗH-пиppoл 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-м-толуойл-1,2-дигидро-б-метил -ЗН-пиррол 1,2-а}пиррол-1-карбонову кислоту; 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро- ме тил-З -пиррол- 1,2-аj пиррол-1-карбо вую кислоту; 5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-6 -метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-м-бутилбензоил-1-, 2-дигидро-б-метил- ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-о-метаксибензоил-1,2-йигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-п-метоксйбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,-а пиррол-1-ка1эбоновую кислоту; 5-п-этоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррЬЛ-1-карбоновую кислоту; 5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-б -метил- ЗН-пйррол 1,2-а пиррол- 1-карбоновую кислоту; 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-б-Метил-ЗН-пиррол 1,2-а -пиррол-1-карбоновую кислоту;. 5-м-хлорбёнзоил-1,2-дигид:эо-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-ка .бо.новую кислоту; 5-п-хЛорбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-aIпиррол-1-карбоновум кислоту; 5-п-фторбенздил-1, 2-дигидро-: - б-мети л-ЗН-.пиррол 1, 2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; т.пл. . , 5-м-бромбензоил-1, 2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-п-бромбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; . 5-бензоил-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-бензоил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол 1.,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; . 5-бензоил-1,2-дигидро-б-бутйл-ЗНпиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-п-толуоил-1,2-дигидро-б-э.тил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоно-вую кислоту; . 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-п11ррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту;5-п-этоксибензоил-1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пйррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; . 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррОл 1,2-а пиррол-1-карбоновую киилоту; б-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-бгбутил-ЗН-пиррол I,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; . 5-о-фторбензЬил-1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кислоту; 5-п-фторбензоил-i,2-дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1- -карбоновую кислоту; 5-п-бромбёнзоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновую кийЯОту. Методика XIY. 710 мг 50%-ной суспензии гидрида натрия вминеральном масле промывают безводным гексаном в атмосфере азота, затем суспендируют в 50 МП диметилформамида. Суспензию охлаждают до -5 С и добавляют 4,5 г метил-N-(2-мезилоксиметил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата, перемешивают реакционную смесь при температуре от -5 до 0°С в течение 1 ч. Затем ее выливают в ледяной раствор хлорида натрия и экстрагируют несколько раз бензолом. Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают дойух при пониженном давлении. После кристаллизации твердого остатйа из эфира получают диметил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1,7-дикарбоксилат, идентичный продукту, полученному по методике lY.Методика ХУ. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженнуй краном Для выравнивания давления . и содержащую 10,08 г этаноламина.
добавляют по каплям при перемешивании 26,1 г диметил-1,3-ацетондикарбоксилата в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 30°С.- Образующийся метил-З-карбометоксиметил-3-(2-оксиэтил)-аминакрилат разбавляют 20 мл ацетонитрида и хлорацетальдегида, предварительно приготовленных путем нагревания смеси 27,4 г диэтилацетешя хлор ацетэльдегида с 46,8 г гидрида щавелевой кислоты при температуре 150-160С и добавляют при перемешивании в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревают с обратным холодиль;ником в течение 5-10 мин, после чего
реакция заканчивается, что устанавливается при помощи тонкослойной хроматографии с применением в качестве элюента смеси ацетон-хлороформ (10:90). Растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют .250 мл бензола и 250 мл гептана, и осуществляют перегонку при пони- . женном давлении. Маслянистый остаток
после йёрёгрнки суспендируют в 50 мл метйленхлорида и добавляют 20 г силйкагеля. Метиленхлоридную смесь
выливают в колонку, содержащую 200 г силикателя в смеси этилаце ат-гексан (20:80), Колонку сначала элюируют 6 л смеси этилацётат-гексан (20:80) , затем 4 л смеси этилацетат-гёксан (50:50). Фракции, элюированнЕЛе смесью
этйлацётат-rejccaH (SO ;50) , соёдин яют и выпаривают. Получают 12,8 г масла, из /которого после растирания его с 20 мл петролейного эфира (SO-SO e) и последующего удаления раствйрйтёля при. пониженном давлег Кий пблучают 11,89 г (32,9% от теоретического выхода) метилгН-(2-оксиэтил)-3-карбометоксипиррол-2-ацетата; . 51-54 с, тот же продукт, когорни получен по методике I.
Е. Раствор 200 г 5-бензоил-1,2- . -дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислрты в 5 мЛ дйхлорметана обрабатывают избытком эфирного диазометана и реакционную смесь выдерживают при комнатной темпеЕ атуре в течение 30 мин. Растворители и йзёыток реагента удаляют при пойиженнбм давлении, остаток крис. таялиэуют из смеси этилацетат-метанол и получают -метил-б-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол- 1-карбоксилат .
Прдобным образом, но с приме не нием вместо диазометана диазоэтана к диа зопропана получены соответственно этйл-5-бензол-1,2-дигидро-Зн-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбок силат и пропил-5-бензоил, 1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат. .
Аналогичным образом остальные свободные кислоты, полученные по примерам Б и В, а также кисЛоты, полученные по примеру Д, превращают в
соответствующие метиловый, этиловый и пропиловый эфиры.
Ж. Раствор 300 мг 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл изоамилового спирта насыщают хлористым водородом. Спустя 24 ч избы- . ток спирта отгоняют в вакууме и Остаток очищают методом хроматографии на глиноземе, получают изоамил-5- -п -толуоил-1, 2-дигидро-ЗН-пиррол
1, 2-а пиррол-1-карбоксилат.
Аналогичным образом получают другие сложные эфиры,. например пентиловый, гексиловый, октйловый, нониловый, додециловый и т.п., 5-п-толу5 оил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты путем замены изоамилового спирта другими спиртами, например пентиловым, гекСИЛОВЫМ, ОКТИЛОВЫМ, Н ОНИЛОВЫМ, ДО0 Дециловым спиртом и т.п.
Таким же способом, этерифицируют свободные кислоты, полученные в примерах Б и Д, соответствующим 5 спиртом, получают следующие соответствующие сложные эфиры: изоамил-5-бензрил-1,2-дигидро- -ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;
пёнтил-5-м-толуоил-1,2-дигйдро.. -ЗН-пирр6л 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;
гексил-5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол-1-карбоксилат;„ йзоамил-5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол- 1,2-а пиррол-1; -карбоксилат;
,октил-5-п-метоксибензойл-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,.2-а пиррол-1-карбоксилат;
0 нонил-5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; .
додецил-5-с-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пйррол-1-карбо5 ксилат;.
изоамил-5-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1 ,2-а пиррол- 1 -карбоксилат ;
додецил-5-о-фторбензоил-1,2-диQ гидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;
гексил-5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; . . . йонил-5-п-бромбензоил-1,2-дигид-. 5 рЬ-ЗН-п-иррол 1 г 2-а пиррол-1-карбоксилат; .
изоамин-5-бензоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат; .
0 гексил-5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пирроЛ-1-карбоксилат;
нонил-5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол- 1-карбоксилат;
21
додецил-5-и-фторбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол(1,2-а пиррол-1-карбоксилат;
нонил-5-бензоил-1,2-дигидро-6-этил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат;
изоамил-5-п-этоксибензоил-.1,2-дигидро-б этил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол- 1-карбоксилат ;
пентил-5-п-фторбензрил-1,2-дигидpb-б-пppпил-ЗH-пиppoлtl ,2-а пиррол-1-кар6оксилат,. .
гексил-5-м-хлорбенэоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1,2-а пйррол-1-карбоксилат; .
додецилт5-п-бромбензоил-1,2-диГидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбрксилат,
Пример б. К раствору 300 м 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислоты, в 5 Mji этанола добавляют 1 моль-экввалент гидроксида натрия в виде 0,1 н. раствора. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 мл метанол осаждают эфиром и получают неочи- ; щенный 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксйлат натрия,, который кристаллизуют из смси этилацетатгексан.
Аналогичным образом получают . другие соли, например аммониевую и калиевую 5-п-толуоил-If2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбонойо кислоты, путем замены гидроксида натрия гидроксидом аммония и гидроксидом калия. О.
Подобным образом 5-замещенные 1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновые кислоты, полученные в примерах Б-Д, Могут быть пребращены в соответствующие натриевые, калиевые и аммониевые соли .
Представительными соедйнения-Noi, полученными таким рбразом, являются еле дующие :.-.. 5-о-толуоил-1, 2-дигидро-ЗН-пиррол{1,2-а пиррол-1-карбоксилат натрия;
5-бензоил-1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1,2-а пиРРОл-1-карбоксилат натрия;
об -5-бензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат натрия;
. 5-п-этилбензоил-1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карб6ксилат калия;;
5-о-бутилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат калия;
5-п-метоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксил натрия;
5-п-хлорбензоил-1I2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат аммония;
5-о-фторбензоил-1, 2-ди.гидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат аммония;-.
22
695558
5-п-бромбензоил-1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат калия;
5-бензоил-1,-2-дигидро-6-этил- -ЗН-пиррол 11,2-а пиррол-1-карбоксилат натрия;
5-толуоил-1,2-дигидро-5-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пйррол-1-карбоксилат калия;
5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-10-карбоксилат аммония;
5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-6прОпил-ЗН-цйррол 1,2-а пиррол-1карбоксзлат натрия;.
5-м-хлорбёнзоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-15
.-карбоксилат калия.
П р И мер 3. К раствору 175 мг 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол
, 2-aI пиррол-1-карбо,новой кислоты в 5 МП ,метанола добавляют 1 моль0
{эквивалент гидроксида калия в виде
jO, н. раствора и получают раствор,
содержащий 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол- 1,2-а пиррол-1-карбоксилата калия. Готовят буферный
5 раствор путем растворейия 40 мг кар:бона а кальция в мийимальнрм количестве 1 н. срлянрй кислоты, необ- . ходимом для растворейия карбоната Ксшьция, и 100 мг твёрдогс хлорида
0 аммония и последующего добавления 5 мл воды. Полученный таким обраэом буферный кальциевый раствор добавляют К pac; iop;y 5-п-толуоил-1,2.-дигидрр-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбЬкРила:та калия, отделяют фильт5рованием образующийся осадрк, промы вают. его 1водрй« сушат .на воздухе и : получают 5-ПТолуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррРл 1,2-а пиррол-1-карбоксилат Ксшъция.
0
Подобным образо;м, заменяя карбонат кальция карбонатом магния, получают 5-п-толуоил-1 2-дигидро45 -ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоксилат магния,.. .
Аналогичным рбраз Ьм путём замены 5-п-т.6луойл 1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-кар боновой кислоты гл 5-бензоил-1,2-дйгидро-ЗН-пиррол
1,2-а пиррол-1гкарбоновой кислотой
ot -5-бен ЗОИ л-1,2-дигйдро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой кислотой;
5-rt-xлopбeнзoил-l, 2-дигидро-ЗН -пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой
кислотой;
5-о-метоксиб.ензоил-1, 2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-Г-карбоново
кислотой;
6Q Б-п-метоксибензоил-,2-дигидро-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоново
кислотой;
5-бензоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол 1,2-а пиррол-1-карбоновой Й5 кислотой;
