Способ получения производного апоморфина Советский патент 1988 года по МПК C08B15/04 

4ib О9

tN9

Изобретение относится к химии и фармаколоп1и, конкретно к получению производгадх апоморфина и монокарбок- силцеллюпозы, и мохет найти примене- , кие в медицине при лечении алкоголизма.

Целью изобретения является получение НАдорастворимого целевого продукта с повьшенной биологической актив- ю костью,

Пример 1. Получение монокар- боксилцеллюлозы. 100,7 г целлюлозы в виде медицинской марли помещают в окислительную смесь, состоящую из ts

350 г диоксида азота (N,04) и 450 г четыреххлористого углерода, выдерживают 24 ч при 15 с,, периодически перемесив ая.

Полученный препарат окисленной цел-20 лклозы - монокарбоксилцеллюлоза (МКЦ) отьФшают от окислов азота водой до отрицательной реакции на нитрат- и нитрит-ионы и сушат при 50°С до постоянной массы. Титрованием определе- 25 но а что препарат содержит 16,6% кар боксильных групп, полная объемная емкость мг-экв/г При степени полимеризации от 45 до 300 и мол,м, ШЦ от 8000 и до 52000 а.е,м,, число зо нео}сисленных /з-П-глгокозидных элементарных звеньев макромолекулы целлюлозы в МКЦ составляет 46, общее число окисленных ангидроглюкуронатных элементарных звеньев макромолекулы МКЦ составляет 54 из 100 звеньелз МКЦ

Пример 2. К 500 мг МКЦ,полученной по примеру 1, приливают 75 мл 0,05 н.раствора NaOH в водно-этаноль ной смеск при объемном соотношении Q воды н этанола Isl, Смесь МКЦ и раствора периодически перемешивают в течение 3 ч. Через 3 ч образовавгаую- ся натриевую форму МКЦ отфильтровывают промывают водно-этаноль- ньтм раствором, просушивают между листами фильтровальной бумаги и опускают в раствор aпo юpфинa, приготовленного следующим образом; 294 мг апоморфина гидрохлорида и 154 мг ас- корбиновой кислоты растворяют в смеси, состоящей из 25 мл 48%-ного этанола

и 25 МП 0,05 н.водно-этанольного (объемное соотношение воды и спирта 1:1) pafcTBOpa NaOH,В этот раствор вносят полученную натриевую соль МКЦ и доводят рН раствора до 8,4 с помощью 0,05 н,водно- этанольного раствора NaOH, Раствор оставляют в темном месте при комнатной температуре на 3 сут, периодически перемешивая. Спутя 3 сут образовавшийся продукт отфильтровывают, промывают 48%-ным водным раствором этанола, сушат в темноте при комнатной температуре н течение -сут. Выход продукта - 335 мг (67%). Содержание апоморфина, сорбированного , рассчитывают по количеству азота в продукте, определенного по методу Кьельдаля, Препарат МКЦ - апоморфин содержит 70,7 мг апоморфина на 1 г МКЦ (7,07% сорбции апоморфина) , Соотношение (в молях) апоморфина и МКЦ (СООН-группы) в среде инкубации 0,,0, Соотношение (в молях) апоморфина и МКЦ (Cf)OH-группы) в препарате МКЦ-апомор фин 1:16 (6,3%), После отмывки МКЦ-- апоморфина водой (рН 5) в препарате определяют 3,9% сорбированного ионной связью апоморфина. Это указывает на ионное связывание апоморфина с 3,4% от всех имеющихся в МКЦ карбоксильных групп или на ионную связь апоморфина с 1,8-2,0 ангидроглюкуро- натными звеньями из общего числа 100 элементарных звеньев в макромолекуле МКЦ,

Примерз. К 500 мг МКЦ, полченной как в примере 1, приливают 75 мл Os05 н.водно-этанольного (объеное соотношение 1:1) раствора NaOlI смесь перемешивают в течение 3 ч, затем МКЦ отфильтровывают, промывают 48%-ным водным раствором этанола отжимают между листами фильтровальной бумаги и оггускают в 50 мл водно-эта- нольного раствора (объемное соотношение 1:1), содержащего 294 мг апоморфина гидрохлорида и 154 мг аскорбиновой кислоты, рН среды смеси доводят насыщенным раствором бикарбоната натрия до 6,8, Реакционную смесь оставляют в темноте на 3 сут при периодическом перемешивании. Спустя 3 сут препарат NTOI-апоморфин отфильтровывают, промывают 48%-ным водным раствором этанола и высушивают в течение 1 сут при комнатной температуре в темноте. Выход 390 мг (78%), Степень сорбции апоморфина на МКЦ равна 8,2%, Соотношение (в молях) апоморфина и МКЦ (СООН-группы) в среде инкубации 0,5:1,0; в препарате МКЦ-апоморфин - 1:13,5 (7,4%), После отмывки водой молекулярно-связанного апоморфина в препарате определено

сорбции апоморфина на МКЦ равна 11,6%. Титрованием определено, что препарат МКЦ (гемостатическяя марля) содержит 20,8% карбоксильных групп, полная объемная емкость (ПОЕ) Д,5А мг-экв/г. Соотношение (в молях) апоморфина и МКЦ (ОТОН-группы) в среде инкубации составляет 0,25:1,0,

31Д32063

4,15% остаточного апомор на, что соответствует 3,8% содержащихся в препарате МКЦ карбоксильных групп и указывает на ионный тип сорбции апоморфи-, на по 2 ангидроглюкуронатным звеньям из общего числа 100 элементарных звеньев макромолекулы МКЦ,

Пример 4. 5,О г МКЦ, полученного как в примере 1, вносят в 300 мп о препарате МКЦ-апоморфин 1:11,7 водно-этанольного (объемное соотноше- (8,6%). После отмывки водой молекулярно-связанного апомор на в препарате МКЦ-апоморфин определено 7,0% апоморфина, сорбированного ионной связью ным раствором бикарбоната натрия до- IB ° карбоксильным группам МКЦ, что водят рН раствора до значения 6,8,соответствует 5,2% содержапщхся в

полученную смесь оставляют на 3 сутпрепарате МКЦ карбоксильных групп

при комнатной температуре в темноте, или 4,3 ангидроглюкуронатных звеньев периодически перёмепшвая. Полученныйиз 100 элементарных звеньев макромопрепарат МКЦ-апоморфин отфильтровыва- 20 МКЦ.

ют, промывают 48%-ным раствором этано-Растворимость получаемых соединела и высушивают при комнатной температуре в темноте. Выход 4,95 г (99%).

ние 1:1) раствора, содержащего 3 г апоморфина гидрохлорида и 0,315 г аскорбиновой кислоты. Насыщенным водНИИ в воде и физиологическом растворе показана в табл.1.

Степень сорбции апоморфина на МКЦ. равна 11,2%. Соотногаение (в молях) апоморфина и МКЦ (СООН-группы) в среде инкубации 0,5:1,0; в препарате МКЦ-апоморфин 1:9,9 (10,1%). После отмывки водой молекулярно-свяванного

сорбции апоморфина на МКЦ равна 11,6%. Титрованием определено, что препарат МКЦ (гемостатическяя марля) содержит 20,8% карбоксильных групп, полная объемная емкость (ПОЕ) Д,5А мг-экв/г. Соотношение (в молях) апоморфина и МКЦ (ОТОН-группы) в среде инкубации составляет 0,25:1,0,

препарате МКЦ-апоморфин 1:11,7 (8,6%). После отмывки водой молекуляр

НИИ в воде и физиологическом растворе показана в табл.1.

Биологическая активность получен- нь:х соединений представлена в табл,2-4.

В испытанных дозах (0,2-0,5 мг/кг в сутки в пересчете на апоморфин- основание)препарат МКЦ-апоморфин не

Изобретение относится к химии и фармакологии, конкретно к получению производных апоморфина и монокар- боксилцеллгалозы, и может найти применение в медицине при лечении алкоголизма. Изобретение позволяет получить водорастворимое производное апоморфина с повышенной биологической активностью за счет того, что моно- карбоксилцеллюлозу, содержащую 16,6% карбоксильных групп, обрабатывают апоморфином в присутствии аскорбинп- вой кислоты в среде смеси воды и этанола при объемном соотношении компонентов смеси 1:1 и массовом соотношении монокарбоксилцеллкшозы, апоморфина и аскорбиновой кислоты 5-50: :2,94-30:3-15. 4 табл. «е (Л

апоморфина в препарате МКЦ-апоморфин зо обладает токсическим действием на определяют 6,2% остаточного апоморфи- организм животных. Содержание апоморфина в МКЦ составляет 9,6-11,2%, МКЦ-апоморфин вводят животным 1 раз

на, более прочно сорбированного ионной связью по карбоксильным группам МКЦ, что соответствует 5,5% содержащихся в препарате МКЦ карбоксильных групп и сорбции апоморфиня по карбоксильным группам 3 ангидроглюкуронатных звеньев из 100 элементарных звень.- ев микромолекулы МКЦ.

Пример5. 5,0г МКЦ в виде гемостатической марли промыиленного образца вносят в 200 мл водно-этанольного раствора (объемное соотношение воды и спирта 1:1), содержащего 1,70 г апоморфина гидрохлорида и 0,132 г аскорбиновой кислоты. Насыщенным раствором бикарбоната натрия доводят рН до 5,7. Смесь оставляют в темноте на 1 сут при комнатной температуре, периодически перемешивая. Спустя 1 сут препарат МЮ -апоморфин отфильтровыв ают, промывают 48%-ным водным раствором этанола и высушивают при комнатной температуре в темноте. Выход 5,00 г (И)0%). Степень

35

40

45

50

55

в 3 дня, апоморфин НС вводят животным ежедневно.

Формула изобретения

Способ получения производного апоморфина, включающий обработку карбоксилсодержащего соединения апо- морфином, отличающийся тем, что, с целью получения водорастворимого целевого продукта с повышенной биологической активностью, в качестве карбоксилсодеркащего соединения используют монокарбоксилцел- люлозу, содержащую 16,6% карбоксильных групп, а обработку проводят в прис р тствии аскорбиновой кислоты в смеси воды и этанола при объемном соотноЕгении компонентов смеси 1:1 и массовом соотношении монокарбоксил- целлюлозы, апоморфина и аскорбиновой кислоты 5-50:2,94-30:1,32-3,15.

в 3 дня, апоморфин НС вводят животным ежедневно.

Формула изобретения

Способ получения производного апоморфина, включающий обработку карбоксилсодержащего соединения апо- морфином, отличающийся тем, что, с целью получения водорастворимого целевого продукта с повышенной биологической активностью, в качестве карбоксилсодеркащего соединения используют монокарбоксилцел- люлозу, содержащую 16,6% карбоксильных групп, а обработку проводят в прис р тствии аскорбиновой кислоты в смеси воды и этанола при объемном соотноЕгении компонентов смеси 1:1 и массовом соотношении монокарбоксил- целлюлозы, апоморфина и аскорбиновой кислоты 5-50:2,94-30:1,32-3,15.

1 вятял

Т яСлкайЗ

3S,«0 ; i,7641,60 4 t,«4 0,J-«О.г

3«,80 t 3,4040,S2 J 4,41

o,,os

ПроясиЕпяж тавп.З