сн
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных тиазолидиндиона, обладающих способностью понижать содержание в крови глюкозы и липидов, что предполагает возможность применения этих соединений в медицине в качестве терапевтических средств для лечения диабета, гиперлипемии и их осложнений .
Цель изобретения - получение новых
2
мер. Смесь бензамида этилового эфира - -клорацето- кислоты (49,4 г) нагревают
2 ч при 120 С. После охлаждения к смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацета- том. Экстракт промьшают водой, сушат (MgSO) и концентрируют. Остаток очи- щают хроматографированием на силика- геле с использованием для вьгмьшания смеси этилового эфира и гексана (1:9), получают в виде масла этиловый эфир
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных тиа- золидиндиона формулы М сн с - с(о) -тш - с(о) - S, где М -. группа формулы пСвН - Q-(C(L}- C CRj-X-CRrT при низший алкил, циклогексил, замещенный низшим алкилом, циклогексенил, замещенный низшим алкилом, фенил (он может быть замещен С1, метилтио- или метокси- группой) или тиенил; или низший алкил; X - кислород или сера; Z - гидроксиметилен или карбонил; m 0-I; п 1-2, понижающих содержание глюкозы и липидов в крови, что может быть использовано в медицине для лечения диабета, гиперлипемии. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений формулы М - СНО, где М - имеет указанные значения,и формулы СН,-С(0) - NH - С (О) - И в присутствии пиперидина в среде этано-. ла при кипячении (5 ч). Выход 48,2- 91,2%. Новые соединения снижают содержание в крови глюкозы на 31-66%, . триглицеридов на 29-60% при их использовании в смеси с пищей в количестве 0,001-0,005% против 10% и (-13%) для циглитазона. 7 табл. ko О5 00 СГ5
производных тиазолидиндиона, обладаю- 2-фенил-4-оксазолуксусной кислоты щих усиленной способностью снижать со-15 (26,4 г; 28%).
держание в крови глюкозы и . . ЯМР-спектр (), о :1,27 (ЗН, Пример 1. Смесь (5-ме триплет, I 7 Гц); 3,68 (ЗН, синг- тил--2-фенил 4-оксазолил)этокси бен- лет); 4,15 (2Н, квартет, 1 7 Гц); зальдегида (5 г), 2,4-тиазолидивдиона 7,4 (ЗН, мультиплет); 7,67 (1Н, синг- (3,8 г), пиперидина (0,32 мл) и эта- 20 лет); 8 (2Н, мультиплет). нола (100 мл) кипятят при перемехиива- Пример 18. Смесь циклогек- нии в течение 5 ч. После охлалсдения сантиокарбоксамида (5 г), этилового образовавшиеся кристаллы отделяют эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты фильтрованием и получают (5- -. (5,74 г) и этанола (50 мл) кипятят метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси бен 25 1 ч. После разбавления водой смесь зилиден1-2),4-тиазолидиндион (5,1 г; экстрагируют этилацетатом. Экстракт
промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат (MgSO) и концентрируют. Остаток хроматографи- 30 руют на силикагеле с использованием для вымьшания смеси этилацетата и гексана (1:4), получая этиловый эфир 2- циклoгeкcил-4-тиaзoл rкcycнoй кислоты в виде масла (6,3 г; 70,9%), or ИК-спектр (неразбавленный), см : 1735; 1255.
ЯМР-спектр (CDCl), :1,28 (ЗН, триплет, I 7 Гц); 1,2-2,3 (ЮН,- мультиплет); 2,97 (1Н, мультиплет); методикам, описанным в примерах 16- 40 (2Н, синглет); 4,17 (2Н, квартет, 26. Гц); 7 (1Н, синглет).
Пример 16. Смесь бутиламида Пример 19. К перемешиваемой (19,88 г) и 1,3-дихлорацетона нагре- и охлаждаемой льдом суспензии литий- вают 1,5 ч при 130°С. После алюминийгидрида (8,8 г) в сухом эти- ния смесь разбавляют водой, нейтрали-дс ловом эфире в-течение 1,5 ч прибавля- зуют водным раствором бикарбоната нат- ют по каплям раствор метилового эфира- рия и экстрагируют этиловым эфиром. 5-метил-2-фенил-4-оксазолуксусной кис- Экстракт промывают водой, сушат лоты (54 г) в сухом этиловом эфире. К (MgSO) и концентрируют. Остаток очи- пол гченной реакционной смеси при ох- щают на силикагеле с использованием
76,8%), Перекристаллизацией из смеси хлороформ - этанол получают бесцветные иглы с т.пл, 213-214 С,
Проводят элементный анализ.
Вьтислено, %: С 65,01; Н 4,46; N 6,69,
CijHijN.
Найдено, %: С 64,81; Н 4,55; N 6,78.
Примеры 2-15. Проводят по методике примера 1, получая искомые соединения, приведенные в табл.1„
Исходные содержания получают по
лаждении льдом прибавляют по каплям этилацетат (20 мл) и затем осторожно добавляют воду (50 мл. Выпавший белый осадок отфильтровывают, а фильтрат концентрируют с получением 2-(5- метил-2-фенил-4-оксазолил) этанола в
триплет, I 7,5 Гц); 1,79 (2Н, секс- виде кристаллов (45,8 г; 96,2%}. Петет, I 7,5( Гц) I 2,72 (2Н, триплет, рекр усталлизацией из смеси этилацеI 7,5 Гц); 4,47 (2Н, синглет); 7,53
(1Н, синглет).
для вымьшания смеси этилового эфира и гексана (1:9) с получением в виде масла 4-хлорметил-2-пропш1оксазохга (10,7 г; 35,3% ).
ЯМР-спектр (CDC1,), :0,97 (ЗН,
тата и гексана получают бесцветные стержни с т.пл. 73-74 С.
тата и гексана получают бесцветные стержни с т.пл. 73-74 С.
Пример 20. 2-(2,5-диметил- 4-оксазолил)этанол (17 г) и 4-фтор- нитробензол (7 г) растворяют в N,N-- диметилформамиде (150 мл) и к полученному раствору прибавляют по каплям 60%-гидрид натрия в масле (6 г) при интенсивном перемешивании. После перемешивания в течение 1 ч при комнатнии. К остатку добавляют воду, полученную смесь экстрагируют этилацета- том, экстракт промывают водой, сушат (MgSO) и концентрируют. Полученное маслянистое вещество хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, и из фракций, вымытых смесью хлорофор- ма-гексана (1:1 об/об.), получают 4ной температуре реакционную смесь пе- IQ 2-(5-мeтил-2-фeшiл-4-oкcaзoлил)этoк- реносят в воду (1 л), выпавшие крис- си бензадьдегид -в виде кристалличес- таплы с обирают фильтрованием и пере- кого вещества (5,2 г; 78,5%/. Пере- кристаллизовьшают из смеси этилацета- кристаллизацией из смеси эфира и гек,- та й гексана с получением 4 - 2-(2,5-ди- сана получают бесцветные иглы с т.пл.
метил-4-оксазолил)этокси нитробензола 15 82-84 С
(27,5 г; 87%) в виде бесцветных колонок с т.пл. 87-98 С.
Вычислено, %: С 59,94; Н 5,58; N 10,68.
С 74,25; Н 5,57;
Вычислено, N 4,56.
C,,HnN03.Найдено, %: С 74,47; Н 5,53; N 4,34.
C,H,N,0,
Н 5,44;
N
Найдено, %: С 59,72; 10,63.
Способом, аналогичным приведенному получены исходные соединения, представленные в табл.2. ,
Пример 21. Аналогично примеру 20 получают исходные соединения, приведенные в табл.3.
Пример 22. 2-(5-метил-2-фе
нил-4-оксазолил)этанол (6 г) и 4-; фтррбензонитрил (5,4 г) растворяют в тетрагидрофуране (70 мл) и к полученному раствору при интенсивном перемешивании и охлаждении льдом прибавляют 60% гидрида натрия в масле (1,4 г). Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, после чего выливают в ледяную воду (0,5 л). Водную смесь нейтрализуют уксусной кислотой, образовавшиеся кристаллы отде- 1ЛЯЮТ фильтрованием и получают 4- 12- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси бензнитрил (7 г; 77,5%).. Перекристал
Способом, -аналогичным му, получены исходные со
лизацией из смеси эфира и гексана получают бесцветные призмы с т.пл. 119-45 представленные в табл.6. 120°С.
Вычислено, %: С 74,98; Н 5,3;N 9,2
Пример 25. Смес тш1-5-метип-2-фенилоксаз цианофенола (3 г), карбо (6,9 г) и метилэтилкетон кипятят 2 ч. Затем реакц концентрируют при понижен и к прлученному остатку д ду (100 мл) и эфир (100 м шивают и отделяют образов таллы фильтрованием. Пере цией из смеси хлороформа получают .- (5-метил-2сазолил)-2-оксоэтокси бен
NoO
Найдено, %:С 74,9; Н 5,01; N 9,28 Способом, аналогичным приведенному, получены исходные соединения, представленные в табл.4.
Пример 23. Смесь 4-р-(5-ме- тил-2-фенил-4-оксазолил)этокси бензи- нитрила (6,5 г), сплава никеля Ренея (6,5 г) и 70%-ной муравьиной кислоты (100 мл) кипятят 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровьгоают и фильтрйт концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, полученную смесь экстрагируют этилацета- том, экстракт промывают водой, сушат (MgSO) и концентрируют. Полученное маслянистое вещество хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, и из фракций, вымытых смесью хлорофор- ма-гексана (1:1 об/об.), получают (5-мeтил-2-фeшiл-4-oкcaзoлил)этoк- си бензадьдегид -в виде кристалличес- кого вещества (5,2 г; 78,5%/. Пере- кристаллизацией из смеси эфира и гек,- сана получают бесцветные иглы с т.пл.
82-84 С
С 74,25; Н 5,57;
Вычислено, N 4,56.
C,,HnN03.Найдено, %: С 74,47; Н 5,53; N 4,34.
Способом, аналогичным приведенному, получают исходные соединения, представленные в табл.5.
Пример 24. Смесь 4-хлорметил- 5-метил-2-фенилоксазола (3,12 г), 4- гидроксибензальдегида (1,83 г), карбоната калия (2,28 г) и диметилформа- мида (40 мл) перемешивают 1 ч при 110 С. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и получают 4-(5-метил-2-фенил-4-оксазо- лил)метоксибензальдегид (4,4 г; Г 99,8%). Перекристаллизацией из смеси эфира и гексана получают бесцветные призмы с т.пл.112-113°С.
Вычислено, %: С 73,71; Н 5,15; N 4,86.
CjgH.NOj.
Найдено, %: С 73,87; Н 5,26; N 4,81.
Способом, -аналогичным приведенному, получены исходные соединения.
представленные в табл.6.
0
g
Пример 25. Смесь 4-бромаце- тш1-5-метип-2-фенилоксазола (7 г), п- цианофенола (3 г), карбоната калия (6,9 г) и метилэтилкетона (100 мл) кипятят 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к прлученному остатку добавляют воду (100 мл) и эфир (100 мл). Перемешивают и отделяют образовавшиеся кристаллы фильтрованием. Перекристаллизацией из смеси хлороформа и этанола получают .- (5-метил-2фенил-4-ок- сазолил)-2-оксоэтокси бензонитрил
(6,3 rj 78,8%) в виде коричневатых призм с т.пл.202-203 с.
Пример 26. К суспензии 4-f2- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-оксо- этоксиЗбензонитрила (5,5 г) в метаноле (100 мл) и К,Н-диметилформамиде (50 ,мл) прибавляют боргвдрид натрия (0,654 мг), после чего перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием с получением 4-Г2-гидрокси-2- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси бензонитрила (5, г; 92,7%), Перекрис- 5 ложнений у человека.Что касается спосо10
применяемой в данном испытании, не проявило значительной активности.
Таким образом, предлагаемые соединения проявляют действие по снижению в крови содержания глюкозы и липидов у млекопитающих (например, мьппей, крыс, собак, кошек, обезьян, лошадей, человека) и проявляют в низкой степени токсичность с точки зрения как острой, так и подострой токсичности. Таким образом, производные тиазоли- диндиона представляют интерес для лечения гиперлипемии, диабета и их осталлизацией из ацетона получают бес- щзетные иглы с т.пл.176-177 С.
Проводят испытание производных, тиа- золидиндиона,
Действие, снижающее содержание глю-20 быть введены парентерально в таких
и
липидов (ТТ ) в плазме,
козы в крови на мышах.
U
Мышам KICA. (мужские особи, возраст 8-10 недель 3 в каждой группе по 5 мышей) дают испытуемые соединения в де диэтической смеси в количестве 0,001% или 0,005% в порошкообразной диэте СЕ-2 (CLEA lapan 1 о.с,, Токио) в течение 4 дней. Зверьки имеют свободный доступ к диэтическому питанию и воде. Из орбитальных венозных сплетений мьшей отбирают образцы крови. Глюкозу крови определяют методом оксодаз глюко зы, t триглицериды (ТГ) плазмы определяют ферметивно. с использованием продажного набора для испытаний Cleantech TG-Skit (latron). Соответствующие измерения используют для подсчета в соответствии с приведенным уравнением:
дозировочных формах как растворы дл инъекций, свечи и лепешки в зависим сти от конкретного случая. В случае применения в качестве терапевтическ ви- 25 го средства для лечеция диабета или гиперлипемии соединение может быть назначено взрослому пациенту для пе рального приема в дозировке 0,1 - Ю мг/кг в день или парентеральног 30 введения в дозировке 0,005-10 мг/кг день, причем указанные дозировки же лательно применять один раз в день или от двух до четырех раз в неделю перерывами.
35
40
Формула изобретени
Способ получения производных тиа лвдиндиона общей формулы
51Г(%(«2)п-о-Окзн т--щ
измерения для
контрольной
группы
измерения для
обработанной
группы
- - - -- - - - - - - - - -.-. -- ;j
(измерения для контрольной группы)
Полученные результаты испытаний производных тиазолидшщиона на снюте- ние глюкозы приведены в табл.7, где для сравнения приведены данные для известного соединения аналогичного химического строения.
Как видно из табл.7, предлагаемые соединения показали статически значительную активность по снижению содержания глюкозы в крови или/и снижения содержания ТТ, в то время как контрольное соединение в дозировке.
ложнений у человека.Что касается спосо
применяемой в данном испытании, не проявило значительной активности.
Таким образом, предлагаемые соединения проявляют действие по снижению в крови содержания глюкозы и липидов у млекопитающих (например, мьппей, крыс, собак, кошек, обезьян, лошадей, человека) и проявляют в низкой степени токсичность с точки зрения как острой, так и подострой токсичности. Таким образом, производные тиазоли- диндиона представляют интерес для лечения гиперлипемии, диабета и их осба их употребления,то обычно их применяют перорально в таких дозировочных формах как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и т.д., а также они могут
дозировочных формах как растворы для инъекций, свечи и лепешки в зависимости от конкретного случая. В случае применения в качестве терапевтическо- 25 го средства для лечеция диабета или гиперлипемии соединение может быть назначено взрослому пациенту для перо- рального приема в дозировке 0,1 - Ю мг/кг в день или парентерального 30 введения в дозировке 0,005-10 мг/кг в день, причем указанные дозировки желательно применять один раз в день или от двух до четырех раз в неделю с . перерывами.
35
0
Формула изобретения
Способ получения производных тиазо лвдиндиона общей формулы
51Г(%(«2)п-о-Окзн т--щО
X Ч- iT
R
о
5
0
5
где R, - низший алкил, циклогексил, замещенный низшим алкилом, циклогексенил, замещенный низшим алкилом, фенил или фенил, замещенный атомом хлора, метилтио- или метокси- группой, или тиенил; водород или низший алкил; кислород или сера; гидроксиметилен или карбо- нил; . m О или I;
п, 1 или 2,
отличающи-йся тем, что соединение общей формулы
R, X
Z
N-гт-(Z) - (СН,) - подйергают взаимодействию с соедине- II II «1 Л / нием формулы
«. К2
О «
гдэ R,|, R, X, Z, m и n имеют ука- занные значения.
,-т(%(сн4-о-Ос.
ОСН5 сн, о
11ОСН, о
о о
12 СН,
СН, о
13
СН, о .
одей
О «
о
f
Таблица 1
Этанол- 81,6 хлороформ
Метанол- 89,9 хлороформ
То же 90,6
ДМФА- 80,5 вода
Этанол- 71,9 хлороформ
217-218 То же
82,7
215 Этанол- 91,2 дихлорме- тан
187 Этанол- 67,0 хлороформ
2 2
СО- 1
ОН I СН1
243-244 даФА-вода« 83,1
221-222 Этанол- 48,2 хлороформ
234-235 То же
62,7
252-253,5 Метанол- 58,6 хлороформ
Ъ1-|т-СН2СН20-4 -Ш2
нЛ%.
СНзОЧ
СН,
Таблица 2
113 - 114Этилацетат- 82,1
гексан
89 - 90
Эфир-гексан 77,6
11
СНзО- Cl
сн
;4v /j
CHjS
сн.
//
iCFj
сн.
J/
О,
сн.
1436876
12 Продолжение табл.2
форм
89 - 90
Эфир-гексан 58,0
104 - 105 Метанол
87,5
112- 113 Этилацетат 92,4
111 - 112 ,0
,1436876
ТаблицаА
Y,-J-CH2CH20- Q-CN
2
т(,
:
н
н
с,н,.
сн сн,
сн.
S
о о
СНзр
СН о
сн,
-
о
СН,О
ОН
м
(CH)-(GH2))-CHO
75,5-76,5Эфир-гексан
90-91- -
128,5-130Эфир-гексан
105-106Эфир
134-135Эфир-гексан
110-111,
128-129 Ацетон-90,3 гексан
89-91 Эфир-гексан74,8
Масло .39,7
4,6 Таблица 5
60-61
71,4
15
С.Ну
Cl
jr- сн,
ci-4j 3
CHjS
Q- CH,
CHjO , 150-(--CHj
О О
О
О О
U
сн,
СН,сн.
1436876
16
Продолжение табл.5
Масло
Эфир-гек- 85,2 сан
74-75
-
113-114 ,0
81-82
n
54,5
85-89
Эфир
. 70,3
Масло
95,5
130,5-132 Этанол
94,3
17
143687618
Таблица 7
. «
Испытание П 0,05; п П. п 0,01; П 0,001
,«
| Гетероциклические соединения./ /Под ред | |||
| Р.Эльдерфильда | |||
| .:Иност- ранная литература, 1961, т.5, с.556- 557. |
