Способ получения производных тиазолидиндиона или их натриевых солей Советский патент 1989 года по МПК C07D417/12 A61K31/426 A61P1/04 

31496634

фенил i R - С ;|-С5-алкил, или когда X означает атом серы, m О, п 2, то R - циклогексил, С -С -алкил, фенил; RQ - водород, или их натри- с евых солей, которые обладают свойствами понижать содержание в крови глюкозы и липидов и могут найти применение в качестве терапевтических средств для лечения диабета, tO

Целью изобретения является разработка .способа получения новых биологически активных производных тиазолидиндиона общей формулы (I).

Пример 1. Смесь 2-имино- 15 -5-Г4- 2-(5-метил-2-фенил-4-окса- золил)этоксиI бензилу-4-тиазолидинона (18,8 г), 2 н, НС1 (200 мл) и этанола (200 мл) кипятят 12 ч, после чего растворитель отгоняют при пони- 20 женном давлении. Остаток нейтрализуют .насьщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промыВычислено, %: С 63,95, Н 4,6; N 7,1.

C2,H,

Найдено, %: С 63,84j Н 4,63; N 6,9.

Пример 23. Смесь 2-имино-5 -(4 2- 5-метил-2-(1-метилциклогек- сил)-4-оксазолш1 этокси1бензил)-4- -тиазолидинона (9,5 г), 2 н.НС (100 мл) и этанола (100 мл) кипятят. 1-5 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и Концентрируют, Маслянистый остаток растворяют в метаноле (10 мл) и.к полученному раствору добавляют 10 г 28%-ного метилата натрия в метаноле. Затем прибавляют эфир (100 мл), выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием и после перекристаллизации из этанола получают 5-(4-Г2- 5-метил-2-( 1-метилцикловают водой и сушат сульфатом магния. 25 гексил)-4-оксазолил этокси бензил)- , Растворитель отгоняют и получают -2,4-тиазолидиндион в виде натриевой (5-метил-2-феннл-4-0ксаЗолил) соли (5,1 г, 51,5%). Бесцветные призмы с т.пл. 250-251°С (с разложени- . ем) .

30 Вычислено, %:.С 61,32 Н 6,04; N 6,22.

этокси бензилЧ-2,4-тиазолид.индион (18 г, 95,7%). Перекристаллизацией из этанола получены бесцветные иглы с т.пло 113-114 С.

Вычислено, %: С 64,69; Н 4,93, N 6,86.

С„НгоН 804

Найдено, %: С 64,48; Н 4,91; N 6,75.Примеры 2-21. По методике примера 1 получают соединения, приведенные в табл.1.

Пример 22. Смесь 2 -имино- -5- 4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолш1 - метокси)бензил -4-тиазолидинона (11,4 г), 1 н. (100 мл) и . диоксана (100 мл) переме1Йивают 5 ч

35

C23H27N204SNa

Найдено, %: С 61,47,- Н 6,15; N 6j48.

Примеры 24-26. По методике, аналогичной методике примера 23, получают соединений, приведенные в табл.2.

40

Примеры 27-32. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в табл.3.

Пример 33, Аналогично при.меру 24 с выходом 79,2% получена натпри , после чего выливают в воду 45 риевая соль 5-(4- 2- 5-метил-2-(1- и экстрагируют хлороформом. Слой хло- -метш1-3-щ1клогексенил)-4-оксазолил роформа промьшают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют, Масля- нистьй остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем (200 г), и во фракциях, элюированных смесью хлороформ - метанол (100:1),

50

получают (5-метил-2-фенил-4- -оксазолш1метокси)бенз1ш -2,4-тиазо- лидиндион (6,7 г, 58,8%). Перекристаллизацией из смеси этилацетат - гексан получены бесцветные пластины с т.пл. 162-163°С. Элементный анализ для

55

этоКсиТ бензил)-2,4-тиазолидиндиона. Перекристаллизацией из смеси метанол - этилацетат получены бесцветные призмы с т.пл. 245-24б с (с разложением) ,

Вычислено, %: С 61,59; Н 5,62; N 6,25.

Cj,Hj5N204SNa

Найдено, %: С 61,7; Н 5,59-, N.6,01.

Получение исходных иминопроиз- водных общей формулы (11) и промежуточных продуктов для них.

Вычислено, %: С 63,95, Н 4,6; N 7,1.

C2,H,

Найдено, %: С 63,84j Н 4,63; N 6,9.

Пример 23. Смесь 2-имино-5 -(4 2- 5-метил-2-(1-метилциклогек- сил)-4-оксазолш1 этокси1бензил)-4- -тиазолидинона (9,5 г), 2 н.НС (100 мл) и этанола (100 мл) кипятят 1-5 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и Концентрируют, Маслянистый остаток растворяют в метаноле (10 мл) и.к полученному раствору добавляют 10 г 28%-ного метилата натрия в метаноле. Затем прибавляют эфир (100 мл), выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием и после перекристаллизации из этанола получают 5-(4-Г2- 5-метил-2-( 1-метилциклогексил)-4-оксазолил этокси бензил)- -2,4-тиазолидиндион в виде натриевой соли (5,1 г, 51,5%). Бесцветные призмы с т.пл. 250-251°С (с разложени- ем) .

C23H27N204SNa

Найдено, %: С 61,47,- Н 6,15; N 6j48.

Примеры 24-26. По методике, аналогичной методике примера 23, получают соединений, приведенные в табл.2.

риевая соль 5-(4- 2- 5-метил-2-(1- -метш1-3-щ1клогексенил)-4-оксазолил

этоКсиТ бензил)-2,4-тиазолидиндиона. Перекристаллизацией из смеси метанол - этилацетат получены бесцветные призмы с т.пл. 245-24б с (с разложением) ,

Вычислено, %: С 61,59; Н 5,62; N 6,25.

Cj,Hj5N204SNa

Найдено, %: С 61,7; Н 5,59-, N.6,01.

Получение исходных иминопроиз- водных общей формулы (11) и промежуточных продуктов для них.

51496634

Пример 34. 2-(2,5-Диметнл- -4-оксазолил)этанол (17 г) и 4-фтор- нитробеизол (17 г) растворяют в Н,Н-диметилформамиде (150 мл) и к полученному раствору прибавляют по каплям 60% гидрида натрия в масле (6 г) при интенсивном перемешивании. После перемешивания 1 ч при комнат- ,ной температуре реакционную смесь д переносят в воду (1 л). Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси зтил- ацетат - гексан с получением (неразбавленньй), 1735.

ЯМР (CDClp, , ppm: 2,33 (ЗН, синглет); (2Н триплет, I 7 Гц); 3-3,5 (2Н, мультиплет), 3,65 (ЗН, синглет){ 4-4,4 (ЗН, муль типлет) ; 6, 6- 7, 2 (4Н, мультиплет); 7, (ЗН,мультиплет); 7,9 (2Н,мультиплет)

К раствору полученного маслянистого продукта (12,4 г) в этаноле (100 мл) добавляют тиомочевину (2,1 г) и ацетат натрия (2,3 г) и полученную смесь кипятят 3ч. Затем реакционную смесь концентри-(2,5-диметил-4-оксазолил)этокси нит- 15 руют и остаток нейтрализуют насыробензола (27,5 г, 87%) в виде бесцветных колонок с т.пл. 97-98 С.

Вычислено, %: С 59,94; Н 5,58; N 10,68.

С,зН14« 04

Найдено, %: С 59,72, Н 5,44, N 10,63.

Аналогичным способом получают , соединения, представленные в табл.4.

щенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего добавляют эфир (50 мл) и гексан (50 мл). После перемешивания 10 и.н выделившиеся 20 кристаллы отделяют фильтрованием и получаю- - 2-имино-5-{4- 2-(5-ме- тил-2-фенил-4-оксазолил)этокси бензил -4-тиазолидинон (6,1 г, 53,5%). Перекристаллизацией из этанола полу

Пример 35. Раствор (5- .25 чают бесцветные призмы с т. шт. 212-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси нитробензола (10,5 г) в метаноле (100 мл) подвергают каталитическому гидрированию на 10% Pd-C (50мас.%, 3 г). После фильтрования катализато-. ра фильтрат концентрируют с получением аминопроизводного в виде маслянистого вещества, которое растворяют в смеси ацетона (100 мл) с метанолом (100 мл), после чего добавляют 47%-нь1й водный раствор бромистого водорода (22 г). К полученному раствору при температуре не выше З С прибавляют по каплям раствор нитрита натрия (2,4 г) в воде (8 мл). После перемешивания раствора 15 мин при 5°С добавляют метилакрилат (16,3 г) и реакционную смесь нагревают до 38°С. К полученной смеси небольшими

213°С.

Вычислено, N 10,31.

с,н„. N30,5

%: С 64,85, Н 5,19;

30

35

22 ai Найдено, %: С 64,85; Н 5,0;

N 10,25.

Аналогичным способом получены соединения, представленные в табл.5 (приведенные выходы представлены как общие рыходы в пересчете на исходные нитросоединения) . .о .

Пример 36. К перемешиваемому раствору 4-ацетил-5-метил-2-фенил оксазола (12 г) в хлороформе добав- 40 ляют при 50°С раствор брома (10,5 г) в хлороформе (10 мл). Смесь продолжают нагревать 30 мин при 55 с, после чего выливают в насьщенный водный раствор бикарбоната натрия

порциями при интенсивном перемешива- ДЗ (500 мл). Слой хлороформа отделяют,

НИИ добавляют закись меди (1 г), Це- ремешиванре продолжают до прекращения вьщеления газообразного азота, после чего реакционную смесь концентрируют. Остаток подщелачивают добавлением водного аммиака и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением метилового эфира 2-бром- -3-Г4-(5-метил-|2-фенил-4-оксазолил) этоксиПфенилЗиропионовой кислоты в виде сырого маслянистого продукта (12,6 г, 88,7%).

водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные слои хлороформа промывают водой и сушат сульфатом магния. После испарения растворителя

50 получают в виде кристаллов 4-бром- ацетил-5-метш1-2-фенилоксазол (14,5 г, 86,3%). Перекристаллизацией из смеси этиловый эфир - гексан получают бесцветные стержни с т.пл.

55 88-89°С.

Пример 37. Смесь 4-бром- ацетил-5-метил-2-фенилоксазола (33,8 г), п-гидроксиадетанилида, карбоната калия (27,6 г) и метилИК (неразбавленньй), 1735.

ЯМР (CDClp, , ppm: 2,33 (ЗН, синглет); (2Н триплет, I 7 Гц); 3-3,5 (2Н, мультиплет), 3,65 (ЗН, синглет){ 4-4,4 (ЗН, мультиплет) ; 6, 6- 7, 2 (4Н, мультиплет); 7,4 (ЗН,мультиплет); 7,9 (2Н,мультиплет).

К раствору полученного маслянистого продукта (12,4 г) в этаноле (100 мл) добавляют тиомочевину (2,1 г) и ацетат натрия (2,3 г) и полученную смесь кипятят 3ч. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего добавляют эфир (50 мл) и гексан (50 мл). После перемешивания 10 и.н выделившиеся 20 кристаллы отделяют фильтрованием и получаю- - 2-имино-5-{4- 2-(5-ме- тил-2-фенил-4-оксазолил)этокси бензил -4-тиазолидинон (6,1 г, 53,5%). Перекристаллизацией из этанола полу.25 чают бесцветные призмы с т. шт. 212213°С.

Вычислено, N 10,31.

с,н„. N30,5

%: С 64,85, Н 5,19;

0

5

22 ai Найдено, %: С 64,85; Н 5,0;

N 10,25.

Аналогичным способом получены соединения, представленные в табл.5, (приведенные выходы представлены как общие рыходы в пересчете на исходные нитросоединения) . .о .

Пример 36. К перемешиваемому раствору 4-ацетил-5-метил-2-фенил- оксазола (12 г) в хлороформе добав- 0 ляют при 50°С раствор брома (10,5 г) в хлороформе (10 мл). Смесь продолжают нагревать 30 мин при 55 с, после чего выливают в насьщенный водный раствор бикарбоната натрия

водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные слои хлороформа промывают водой и сушат сульфатом магния. После испарения растворител

50 получают в виде кристаллов 4-бром- ацетил-5-метш1-2-фенилоксазол (14,5 г, 86,3%). Перекристаллизацией из смеси этиловый эфир - гексан получают бесцветные стержни с т.пл.

55 88-89°С.

Пример 37. Смесь 4-бром- ацетил-5-метил-2-фенилоксазола (33,8 г), п-гидроксиадетанилида, карбоната калия (27,6 г) и метилэтилкетона (400 мл) кипятят при пеемешивании 3 ч. Затем растворитель отгоняют и к остатку добавляют 300 мл воды, 300 мл эфира и ТОО мл гексана. Полученную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, после чего фильтрованием выделяют кристаллы (23,5 г, 58,3%) 4-(4-ацетамидо- феноксиацетил)-5-метил-2-фенилокса- зола. Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные призмы с т.пл,- 175-17б с.

Вычислено, %: С 68,56; Н 5,18; N 8.

CaoHi8Ni04

Найдено, %: С 68,53; Н 5,15; N 8,05.

Полученный 4-(4-ацетамидофенок- сиацетил)-5-метил-2-фенилоксазол (7,5 г) суспендируют в метаноле (80 мл), после чего к суспензии при охлалсдении льдом порциями прибавляют боргидрид натрия (810 мг). Полученную смесь перемешивают 30 мин. После добавления уксусной кислоты (2 мл) раствор выливают в воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением 4- 2-гидрокси-2- -(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси ацетанилида (6,8 г, 90,7%). Перекристаллизацией из этилацетата получают бесцветные иглы с т.пл. 166-167 С.

Вычислено, %: С 68,17, Н 5,72; N7,95.

CjoH oNiOv

Найдено, %; С 68,26J Н 5,65 N 8,11.

Смесь 4- 2-гидрокси-2-(5-метил- -2-фенил-4-оксазолш1) этокси ацетанилида (11,5 г), 4 Н. КОЛ (100мл) и этанола (100 мл) кипятят 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду, образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и после перекристаллизации из этанола получают 4- 2-гидрокси-2-(5-метил-2-фенил-4- -oкcaзoлил)этoкcиJaншшн (9,7 г, 96%) в виде бесцветных призм, т.пл. 139-140 0.

Вычислено, %: С 69,66i Н 5,85, N 9,03.

C,gH,gNj03

Нш-щено, %: С 69,43, Н 5,76; N 8,95.

4- 2-ГИДРОКСИ-2-(5-метил-2-фе- нш1-4-оксазолил)этокси(анилин

(18,5 г) растворяют в метаноле (50 мл) и ацетоне (150 мл) и к полученному раствору прибавляют 47%-ную

водную бромисто-водородную кислоту (41 г). Затем при температуре, не превьшающей 5°С, к полученной смеси добавляют по каплям раствор нитрита натрия (4,5 г) в воде (10 мл). Смесь

перемешивают 15 мин при , после чего добавляют метилакрилат (30,4 г) и нагревают до . При интенсивном перемешивании к реакционной смеси небольшими порциями прибавляют закись меди (2 г) и перемешивание продолжают ДО прекращения выделения азота. После концентрирования остаток подш;елйчивают добавлением водного аммиака и экстрагируют этилацетатом.

Слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением метилового эфира i 2-бром-3-|Д- 2-гидрокси-2-(5-метил- -2-.фенил-4-оксазолил) этокси/ фенил.J

пропионовой кислоты.в виде сырого маслянистого продукта (27 г, 98,5%).

НК (неразбавленный), 3300, 1735.

ЯМР (CDClj)S , Ppm: 2,4 (ЗН, синглет), 3 (1Н, шир окая полоса); 3,1 Г (1Н, двойной дублет, J 14 и 7 Гц)J 3,39 (1Н, двойной дублет, J 14 и 7 Гц); 3,68 (ЗН, синглет)-, 4-4,5 (ЗН, мультиплет), 5,05 (1Н, двойной

дублет, I 8 и 5 Гц); 6-7,2 (4Н, мультиплет), 7,4 (ЗН, мультиплет); 7,9 (2Н, мультиплет).

0

Полученньй .маслянистый продукт (27 г) растворяют в этаноле (270 мл) и к раствору добавляют тиомочевину (4,5 г) и ацетат натрия (48 г). Смесь кипятят 4 ч, после чего концентрируют. Остаток нейтрализуют на- - сьш енным водньм растворой бикарбоната натрия, К полученной смеси добавляют воду (300 мл) и эфир (200 мп), после чего перемешивают 30 мин при Комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрова - нием с получением 2-имино-5-|4- 2- -гидрокси-2-(5-метил-2-фенш1-4-окса- эол ил) этокси бензш1 -4-тиазолйд.инона (13,5 г, 54%). Перекристаллизацией из смеси метанол - хлороформ получают бесцветные иглы с т.пл. 238- 239°С.

Вычислено, %: С 62,4j Н 5J N 9,92.

CI.

Найдено, %:.C 62,24, Н 4,77, N 9,79.

Пример 38. Способом, аналогичным приведенному в примере 37, п лучают следующие соединения: 4-(4- -ацетамидофеноксиацетил)-2,5-диме- тилоксазол, т.пп. 223-224 0, выход 55,9%, (2,5-диметил-4-оксазо- лил)-2-гидроксиэтокси -ацетанилид, т.пл. 157-158°С, выход 93,3%} 4- 2-(2,5-диметил-4-оксазолш1)-2- -пздроксиэтокси анилин, маслянистый продукт, ИК (неразбавленный), 3300 (широкая полоса), выход 99,1%; 2-амино-5-Г4- 2-гидрокси-2-(2,5-ди- метил-4-оксазол1ш)этокси | бензил - -4-тиазолидинон, т.шт. 238-239 С, выход 54%.

Пример 39. Смесь 4-хлорме- :Тил-5-метш1-2-фенилоксазола (12 г), п-гидроксиацетанилида (13,1 г), карбоната калия (16,6 г) и ДКФ (150 мл перемешивают 3 ч при 110°С, после чего выпивают в в.оду. Водную смесь экстрагируют-этилацетатом, слой этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением 4-(5-метил-2-фенил-4- -оксазолил)ацетанилида (18 г, 95,7%). Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные пластины с т.пл. 154-155 С.

Вычислено, %: С 70,79;- Н 5,63; N 8,69. - C,H,eNiO,

Найдено, %: С 70,67, Н 5,57;. N 8,58.

Смесь 4-(5-метил-2-фенил-4-окса- зол1шметокси)ацетанилида (17,5 г), 4 Н, едкого кали (150 мл) и этанола (150 мл) кипятят 20 ч, после чего концентрируют примерно до половины первоначального объема. Выпавшие кристаллы вьзделяют фильтрованием с получением 4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)анилина (14,7 г, 96,7%). Перекристаллизацией из этанола получают бесцветные призмы с т.пл. 129-130 С.

Вычислено, %: С 72,84; Н 5,75; N 9,99.

C H gNiOz

Найдено, %: С 72,79} Н 5,7, N 9,87.

Полученный 4-(5-метил-2-фенил- -4-оксазолилметокси)анилин (14,5 г) подвергают превращениям аналогично

9663410

примеру 37 и получают 2-имино-5- 4- -(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) бензил -4-тиазолидинон (11,8 г, 57,3%). Перекристаллизацией иэ смеси хлороформ - метанол получают бесцветные пластины с т.пл. 257-258 С.

Вычислено, %: С 64,11; Н 4,87; N 10,68.

10 С,Н,

Найдено, %: С 64,16; Н 4,8; N 10,8.

Пример 40. К смеси -(2-хлорфенил)-5-метил-4-оксазолил

15 этокси нитробензола (22,9 г), уксусной кислоты (150 мл) и воды (50 мл) добавляют порциями при 70°С восстановленное железо. После перемешивания 2 ч при нерастворимое вещество

20 отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К ф1тьтрату добавляют воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат

25 сульфатом магния и концентрируют с получением в виде сырого маслянистого вещества 4-Г2- 2-(2-хлорфенил)-5- -метил-4-оксазолил этоксиС анилина (20,5 г, 97,6%).

30 ЯМР (CDCl,) , ppm: 2,35 (ЗН,

синглет), 2,93 (2Н, триплет, Гц); 3,77 (2Н, синглет) 4,15 (2Н, триплет, J 7 Гц); 6,56 (2Н, дублет, J 9 Гц); 6,75 (2Н, дублет, J

22 9 Гц); 7,2-7,5 (ЗН, мультиплет), 7,9 (1Н, мультиплет).

Полученньш маслянистый продукт (20,5 г) растворяют в ацетоне (100 мл) и метаноле (100 мл) и к

40 раствору добавляют 47%-ный водный раствор бромисто-водородной кислоты (45 г). Затем к полученной смеси при температуре не вьш1е 5°С прибавляют по каплям раствор нитрита нат45 рия (4,8 г) в воде (10 мл). После перемешивания 15 мин при 5 С к сне- , си добавляют метилакрилат (33 г) и все нагревают при . При интенсивном перемешивании к смеси прибавCQ ляют небольшими порциями закись меди (2 г) и перемешивание продолжают до прекращения вьщеления газообразного азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении,, остасс ток подщелачивают добавлением водного аммиака и экстрагируют этилаце-. татом. Экстракт этилацетата промывают водой, сушат сульфатом магния ,и концентрируют с получением в виде

маслянистого продукта метилового эфира 2-бром-З-( 2-(2-xлopфe- нил)-5-мeтил-4-oкcaзoлилЗэтoкcиJйe- нил)пpoпиo ювoй кислоты (24,5 г).

ЯМР (CDCl,) , ppm: 2,37 (ЗН, синглет); 2,97 (2Н, триплет, J 1 Гц) 3,12 (1Н, двойной дублет, J 14 и 7 Гц)J 3,38 (1Н, двойной дублет, J 14 и 7 Гц); 4,1-4,4 (ЗН, мультиплет); 6,7-7,5 (7Н, муль типлет); 7,9 (1Н, мультиплет).

Полученньш маслянистый продукт (24,5 г) растворяют в этаноле (250 мл) и к раствору добавляют тио- мочевину (4,9 г) и ацетат натрия (5,2 г). Смесь кипятят 10 ч, после чего концентрируют. К полученному остатку добавляют воду и образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием. Перекристаллизацией из смеси этанол -.дихлорметан получают 5-(4- Г7-Г2-(2-хлорфенил)-5-мётилL Л -1

-4-oкcaзoлил этoкcиJбeнзил -2-амино- -4-тиазолидиион (9,6 г, 34,1%), т.пл. 174-176°С.

Вычислено, %: С 59,79, Н 4,56; N 9,51.

Cj H oNjOjSCl

Найдено, %: С 59,69 Н 4,6; N 9,34.

Пример 41. Способом, аналогичным примеру 40, получают кристаллы (выход 53,1% в пересчете на соответствующее нитропроизводное) 2-ими но-5-(4- 2- 5 метил-2-(2-тиенил)-4- -оксазол1тЗэтокси бензил)-4-тиазо- лидинона. Перекристаллизацией из смеси метанол - дихлорметан получают бесцветные призмы с т.пл. 171- 172°С.

Вычислено, %: С 58,09; Н 4,63; N 10,16.

CjjjH N O Si

Найдено, %: С 57,86, Н 4,59; N 10,04.

. Пример 42. Раствор -(4-бензилокспфенил)-5-метил-4-окса золил этоксирштробензола (10,65 г) в метаноле (200 мл) подвергают каталитическому гидрированию над 10% Pd/C (50 мас.%, 4 г). После того, как отфильтровывают катализатор, фильтрат концентрируют с получением 4-Г2-Г2-(4-гидроксифенил) - -1

тил-4-оксазолил I этоксиДанилина (6,21 г, 78,2%). Перекристаллизацие из метанола получают коричневатые призмы с т.пл, 184-185 С.

Вычислено, %: С 69,66; Н 5,85, N 9,03. - С,дН,

Найдено, %: С 69,69; Н 5,87;

N 9,01.

Полученные кристаллы (6,11 г) растворяют в ацетоне (40 мл) и метаноле (20 Mji) , после чего к раствору добавляют 47%-ный водный раствор бромисто-водородной кислоты (7,7 мл). З атем при температуре не выше 5 С к полученной смеси прибавляют по каплям раствор Нитрита натрия (1,44 г)

в воде (3 мп). После перемешивания 15 мин при 5°С к смеси добавляют ме- тилакрилат (12 мл) и все нагревают до 38°С. Затем при интенсивном перемешивании к полученной смеси прибавляют небольшими порциями закись меди .(1 г) и перемешивание продолжают до прекращения выделения газообразного азота. Реакционную смесь концентрируют, остаток подщелачивают

добавлением водного аммиака и экстрагируют этилацетатом. Экстракт этил- ацетата промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением сьфьк кристаллов метилового

эфира 2-бром-3-(4-|2- 2-(4-гидроксИ - фенил)-5-метил-4-оксазолил этокси1 фенил)пропионовой кислоты.

Все количество полученных кристаллов растворяют в этаноле (100 мл) и к раствору добавляют тиомочевину (2,28 г) и ацетат натрия (2,46 г), полученную смесь кипятят 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду, образовавшиеся кристаллы отделяют

фильтрованием и последовательно промывают водой и &фиром. Перекристаллизацией из метанола и Дихлорметана получают 2-ИМИНО-5- ( (2- (4-гидроксифенил)-5-метил-4-оксаз олил этоксиЯбензил)-4-тиазолиДинон (5,35 г, 66,5%) в виде бесцветных призм, т.пл. 175-177°С.

.Вычислено, %: С 61,1, Н 5,13J N 9,72.

,N,04S 0,5H20

Найдено, %: С 61,02,- Н 4,92; N 9,56. .

Пример 43. Способом, аналогичным примеру 34, получают соеди- нения, приведенные в табл.6.

Пример 44, Способом, аналогичным примеру 35, получают соединения, приведенные в табл.7 (приведенные выходы вьфажены как общие

выходы в пересчете на исходное нитропроизводное).

Пример 45. Способом, аналогичным примеру 37, получают следую- щие соединения: 4-(4-ацетамидофенок- сиацетил)-2-циклогексил-5-метилокса- эол, т.пл. , выход 48,1%, (2-циклогексил-5-метил-4-окса- )-2-гидроксиэтокси ацетанилид Q т.пл. 125-126°С, выход 98,4%, -(2-циклогексил-5-метил-4-оксазолил)- -2-гидроксиэтокси |анилин, маслянис- тьш продукт, ИК (неразбавленный), см : 3350 (широкая полоса), выход f5

98,1%, 2-С2-циклогексил-5-ме- тил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси бeнз шJ-2-иминo-4-тиaзoлидинoн, т.пл. 167-168°С, выход 34,4%.

Пример 46. Способом, аналогичным примеру 40, получают следующие соединения: 4-f2- 2-(4-хлорфе- нил)-5-метил-4-оксазолил этоксиу анилин, т.пл. 245-246°С, выход 59,9% , метиловый эфир 2-бром-3-(4- (4-:слорфенил)-5-метил-4-ок- сазолил1 этоксиЯ фенил)пропионовой кислоты, маслянистый продукт, ИК (неразбавленный), 1740, выCn ioN O S

Найдено, %: С 67,2; Н 5,94 N 8,12.

Полученное кристаллическое вещество подвергают реакциям аналогич примеру 42 с получением 2-имино-5- -( 5-метил-2-(3-метилтиофенил -4-оксазолил этокси гбензш1)-4-тиазо лидинона. Перекристаллизацией из см си этилацетат - метанол получают бесцветные призмы с т.пл. 182-183 с

Вычислено, %: С 60,91; Н 5,11; N 9,26.

.

Найдено, %: С 60,42; Н 4,76; N 9,06.

Пример 48. Способом, анало гичным примеру 47, получают следую- 20 щие соединения: 4-| 2- 5-метил-2-(3- -трифторметилфенил)-4-оксазолил1это

лJ

СИ -анилин, т.пл. 121-122 С, выход 97,5%; 2-имино-5-(4- 2- 5-метил-2- -(3-трифторметилфешш)-4-оксазолил 25 этокси)бензил)-4-тиазолидинон, т.пл 212-213°С, выход 42,2%.

Пример 49. Действие, снижа щее содержание глюкозы в крови и липидов в плазме, изучалось на мыша

35

ход 92,7%, 5-((4-хлорфенил)-5-30 Мышам ККАУ (мужские особи, возраст -метил-4-оксазолш1 зтокси1бензил)- -2-имино-4-тиазолидинон, т.пл. 238-239 С, выход 49,5%.

Пример 47. Раствор - 5-метил-2-(3-метилтиофенил)-4-ок- сазолил этокси нитробензола (8,8 г) в метаноле (100 мл) подвергают каталитическому гидрированию на 10% Pd/C (50 мас.%, 10 г), затем катализатор отфильтровывают с получением 4- 2- 5-метил-2-(3-метилтиофенил)-4- -оксазолил |этоксиДанилина (5,9 г, 72,8%). Перекристаллизацией из сме40

8-10 нед, в кахсдой группе по 5 мыше давались испытуемые соединения в ко личестве 0,001% или 0,005% в В1ще смеси с порошкообразной диетой СЕ-2 производящейся СЬЕЛ -Japan Jnc., Токио, в течение 4 дн. Зверьки имели свободный доступ к диетическому питанию и воде. Из орбитальных венозных сплетений мышей отбирались обра цы крови. Глюкоза крови определялас методом оксидаз глюкозы, триглицери ды (ТГ) плазмы определялись фермен- тивно с использованием набора для испытаний Cleantech. TG-S Kit (Jatron). Соответствующие измерения использовались для подсчета в соответствии с уравнением:

гексан получают бес - X г, ч о,

с т.пл. 110-11ГС. С 67,03- Н 5,92

Q 5

Найдено, %: С 67,2; Н 5,94 N 8,12.

Полученное кристаллическое вещество подвергают реакциям аналогично примеру 42 с получением 2-имино-5- -( 5-метил-2-(3-метилтиофенил)- -4-оксазолил этокси гбензш1)-4-тиазо- лидинона. Перекристаллизацией из смеси этилацетат - метанол получают бесцветные призмы с т.пл. 182-183 с.

Вычислено, %: С 60,91; Н 5,11; N 9,26.

.

Найдено, %: С 60,42; Н 4,76; N 9,06.

Пример 48. Способом, аналогичным примеру 47, получают следую- 0 щие соединения: 4-| 2- 5-метил-2-(3- -трифторметилфенил)-4-оксазолил1этоклJ

СИ -анилин, т.пл. 121-122 С, выход 97,5%; 2-имино-5-(4- 2- 5-метил-2- -(3-трифторметилфешш)-4-оксазолил 5 этокси)бензил)-4-тиазолидинон, т.пл. 212-213°С, выход 42,2%.

Пример 49. Действие, снижающее содержание глюкозы в крови и липидов в плазме, изучалось на мышах.

Мышам ККАУ (мужские особи, возраст

8-10 нед, в кахсдой группе по 5 мышей) давались испытуемые соединения в количестве 0,001% или 0,005% в В1ще смеси с порошкообразной диетой СЕ-2, производящейся СЬЕЛ -Japan Jnc., Токио, в течение 4 дн. Зверьки имели свободный доступ к диетическому питанию и воде. Из орбитальных венозных сплетений мышей отбирались образцы крови. Глюкоза крови определялась методом оксидаз глюкозы, триглицери- ды (ТГ) плазмы определялись фермен- тивно с использованием набора для испытаний Cleantech. TG-S Kit (Jatron). Соответствующие измерения использовались для подсчета в соответствии с уравнением: ;

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производственных тиазолидиндиона общей формулы K₁-(CH₂)_N - @ , где K₁-(Z)_M-C=CR₂-X-ZR₁-N

K₂--CH-S-C(O)-NH-C-O, в которой, когда Х - кислород, M-0 и N-1-3, то R₁-C₁-C₃- алкил, циклогексил, 1 - метилциклогексил, в которой, 1-метил-3-циклогексенил, фурил, тиенил, фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 2- или 4- хлорфенил, 3,4- деметоксифенил, 3-метилфенил, 3-метилтиофенил, 3-трифторметилфенил, циклогексилметил

R₂-H или C₁-C₃-алкил

когда Х-кислород, N-M-1, Z - гидроксиметилен, то R₁-C₁-C₃- алкил, циалогексил, фенил

R₂-C₁-C₃- алкил

когда Х - сера, M-0, N-2, то R₁ - циклогексил, C₁-C₃- алкил, фенил

R₂-H, или их натриевых солей, способных понижать содержание в крови глюкозы и липидов, что может быть использовано для лечения диабета. Соединения указанной формулы, содержащей другое значение K₂: -CH-S-C(NH)-NH-C-0 подвергают гидролизу в среде этанола или диоксана в присутствии воды и соляной или серной кислоты при нагревании. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде необходимых солей. Новые вещества малотоксичны LD₅₀ 1000 мг/кг) и активны в дозе 0,01-10 кг/кг в день. 9 табл.

(Измерения длй контрольной группы) Измерения Д22 2ЁРЁЁ215Й222 РУппы)

(Измерения для контрольной группы)х

Полученные результаты приведены в табл.8 (для сравнения приведены данные для известного соединения аналогичного химического строения, прочерк означает испытание).

Как видно из табл.8, соединения, полученные предлагаемым способом, показали.статистически значительную

активность по снижению содержания глюкозы в крови снижения содержания ТГ, в то время как контрольное соединение в дозировке, применяемой в данном испытании, не проявило значительной активности.

Испытания на токсичность проводили по следующей методике.

15

Самцов мышей, относящихся к штамму ICR, в возрасте 6 нед. лишали на 6 ч пищи. Каждая испытуемая группа состояла из 6 мышей. Затем каждое из испытуемых соединений в виде водной суспензии содержащей 10% аравийской камеди, применяли орально с нормой применений 1000 мг/кг. После применения веществ мышей наблюдали в течение 7 дн. и в течение этого периода животным без ограничения давалась пища и вода.

Результаты испытания представлены в табл.9.

Как видно из приведенных данных, полученные соединения можно отнести к категории малотоксичных.

Таким образом, производное тиазо- лидиндиона общей формулы (I) и его соли могут испол7 зоваться для лечения гиперлипемии, диабета и их осложнений у человека. Их можно применять перорально в таких дозировоч- Hbfe формах, как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и т.д., а также они могут быть введены парентерально в таких дозировочных формах, как растворы для инъекций, свечи и лепешки в зависимости от конкретного случая. В случае применения в качестве терапевтического средства для лечения диабета или гиперлипемии соединение может быть назначено взрослому пациенту для йерорального приема в дозировке 0,01-10 мг/кг в день или парентерального введения в дозировке 0,005-10 мг/кг в день, причем указанные дозировки желательно принимать один раз в день или от двух до четырех раз в еделю с перерывами.

рмула

изобретения

Способ получения производных тиазолидиндиона общей формулы

K-jteVtCH VO-O-CHrCH-Cj-O

AI .- -

Я} X 1

/ 7

о ii)

в которой, когда X означает атом кислорода, m О и п 1-3, то R;, - С -С -алкил, циклогексил, 1-ме- тилцнклогексил, 1-метил-З-циклргек- сенил, фур1т, тиеншт, фенил, 4-ме- токсифенил, 4-гидроксифенш1, 2- или 4-хлорфеншт, 3,4-диметоксифекил, 3-метилфенил, 3-метилтиофенил- 3-трифторметилфенил, циклогексил- метил; Rj - водород, C -Cj-алкил, или когда X означает атом кислорода tn 1, п 1, Z - гидроксиме- тилен, то R С -Сз-алкил, циклогексил, фенил, R C -Cj-алкил или когда X означает атом серы, m О, п 2, то R, - циклогексил, алкил, фенил, R водород, или их натриевых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

N-j-(ZV(CH,,

R,VB,

i

k

где , Rj, Z, m, X и n имеют указанные значения, подвергают гидролизу в среде этанола или дмйксана в присутствии воды и соЛяйЬй или серной кислоты при нагревании- с последующим вьйелением целевого продукта в свободном виде ийИ в виде натриевой Соли

e

-Н

СП

I

§

в

i

t- E-i cd

1

Ю i

ti о

.о

Н

Cl О

PQ

X

о

(И

1

т- см

S D. о, О)

е s

со

о

со

ж

ж о

в:

ЕЕ

и

in

СЕ W

о

и

СМ

CJ

Csl

см

го

00

I

I I

I I

I I

I I

ел о

,N

s:

Ы M

SE

СЧ tM

О

n

I

о m

О

j- yi

EH П)

h

0)

tr пг се cd

g

b. Ш Cn Pt

25

,CH,0- 1 2,

1496634

26

Таблица 4

V/r-N02

27

1496634

Таблица 5

-j CH VoRI о R

HhCHo€Х

ci-O

CHgS

сгЯ

ъ

о

3

CHj

СНз CHj СНз

сн.

сн.

N(cH2Vo-O cHrCH-c o R,VR,

ои

Таблица 6

-NOянисродукт

е

154

105

113

И2

Этилацетат

Метанол

80,3

80,8 94,7 87,5

Этилацетат - гексан 92,4

То же

90,0

Таблица 7

Таблица 8.

33149663434

Таблица 9

Соединение по I Острая токсичность примеру (LDyo), мг/кг

1000

1000

1000

1000

1000