Способ получения производных дигидропиридина (его варианты) Советский патент 1986 года по МПК C07D211/90 C07D401/14 

где R,, R,, Rj, „ X,A,ra и n

имеют указанные значения,

2, Способ получения производных дигидропиридина общей формулы

r В.-ФХ

СНО

и с соединением общей формулы

де R,Rj и R, R и Ry

одинаковые или разные и каждый из них алкил, циклоалкил или алкоксиалкил; одинаковые или разные и каждый из них водород, галоген, нитрогруппа, три- фторметильная групкил, алкоксигруппа, цианогруппа, алкок- сикарбонильная группа или алкил тир- группа;

g - водород, алкил, циклоалкил, аралкил, арил или пиридил; X - кислород или сера, виниленовая группа, азометиновая группа или группа формулы

Г ;о (in или ( ;s

(jxJ-|q

(iin

A - алкиленовая Ar - арильная или пиридильная группа; m - целое число 1-3; n - простое целое число

0-2,

о.тличающийся тем, что на .соединение общей формулы

1258324

действуют аммиаком, образовавшийся при этом продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

r В.-ФХ

СНО

(V)

(IV)

где R,, R, R,

Rg и X имеют указанные значения.

3, Способ получения производных дигидропиридина общей формулы

RS

W

1 г

200C Дl COO-A- l()N-(

вЛ/Вз (I)

:н)п-Аг

н

де R,, Rj

и R, - одинаковые или разные

и каждый из них - алкил, циклоалкил или алкоксиалкил;R. и Ry одинаковые или разные

и каждый из них - водород, галоген, нитрогруппа, трифторметильная группа, алкил,циклоалкил, алкоксигруппа, циа- ногруппа, алкоксикарбо- нильная группа или ал- килтиогруппа;

Rg - водород, алкил, циклоалкил, аралкил, арил или пиридил;

X - кислород или сера, виниленовая группа, азометиновая группа или группа формулы

СОО-А-()к-(СН)п-Аг

Вг

(СНо)

vm

Нб

(VI)

где R,, R, А,

тип

имеют указанные значения.

или

/

N

S (ИП

Л - алкилеиовая группа; Аг - арильная или пиридильйая группа;

tt - целое число 1-3;

n - простое целое число О-2,

отличающийся тем, соединение общей формулы

что ,Иа

А-Т()к-(СН)п-Аг (

I

R.

(VI)

где R,, R, A, тип

имеют указанные значения,

действуют аммиаком, обазовавшийся при этом продукт обрабатывают соединением, полученным при взаимодействии соединения общей формулы

,

(V)

0

(IV)

Rft ено

с соединением общей формулы

COOR2 1

где R

R и X имеют указанные значения. 4. Способ получения производных

дигидропиридина общей формулы 95

- водород, алкил, цикло

алкнл, аралкил, арил или пиридйл;

кислород или сера, вйни- леновая группа, азоме- тиновая группа или группа формулы

V т

)0 (И) или )S

ii

(1Ю

А - алкиленовая группа; Аг - арильная или пирнднльная

группа;

ш - целое число 1 - 3j n - простое целое число О - 2, отличающийся тем, что на соединение общей формулы

/COOI n

1 iv) ,

где R, и Rj имеют указанные значения, действуют аммиаком, образовавшийся при этом продукт обрабатывают соединением, полученным при взаимодействии соединения общей формулы

Й1

A-vfyN-Wn-AT

Bj - Вб а)

Н

Д6 R,, Rj

и R, 5

одинаковые или разные и каждый из них - алкил, циклоалкил или алкокск-- алкил;

одинаковые или разные и каждый из них - водород галоген, нитрогруппа, трифторметильная группа, алкил, циклоалкил, ал- коксигруппа, цианогруп- па, апкоксикарбонильная группа или алкилтиогруп- па;

(V)

с соединением общей формулы

A-1/)N-(CH)n-Ar

сн4п j,;

(VI)

где R,, R,

R Rfi

X, A, тип имеют указанные значения.

Изобретение относится к области получения новых производных дигидро- пиридина общей формулы (I)

;0(-А-1)ы-(СШп-Аг Я ( R6

где R,, Rj Н

и R- и Rg

одинаковые или разные и каждый из них алкил, циклоалкил или алкокси- алкил;

один аковые или разные и каждый из них - водород, галоген, нитрогруп- па, трифторме тильн ая группа, алкил, циклоал- кил, алкоксигруппа, циа- ногруппа, алкоксикарбо- нильная группа или ал- килтиогруппа;

R, - водород, ЛКИЛ, ЦИКЛОалкил, аралкил, арил или пирИдил; кислород или сера, ви- ниленовая группа, азо- метиновая группа или группа формулы (II) или (III)

,Г

U

А - алкиленовая группа; Аг - арильная или пиридильная

группа;

m - целое число 1 - 3; п - простое целое число О-2 Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых производных дигидропй- ридина, обладаиощих выраженным сосудорасширяющим действием и низкой токсичностью. П р и м е р 1. Смесь w-нитробенз- альдегида (2,66 г),, 2-(4-бензгидрил- 1-пиперазинил)этилацетоацетата (6,09 г), метил-З-аминокротоната (2,03 г) и изопропилового спирта (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (250 г) при использовании в качестве

элюента системы растворителей, гексан - этилацетат (1:1). Полученное в результате маслянистое вещество растворяют в небольшом количестве изопропилового эфира и при охлаждении на ледяной бане и перемешивании прибавляют к полученному раствору гексан. При этом происходит выпадение порошкообразного осадка (7,35 г; 75,27, от

0 теории) 2-(4-бензгидрил-1-пиперази- нил)этил-метил-2,6-диметил-А-(3-нит- рофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карбоксилата. Часть этого порошкообразного продукта перекристаллйзовыs вают из смеси изопропиловый эфир - гексан, получив в итоге светло-желтое кристаллическое вещество с т.пл. 102-104 0.

Спектр протонного магнитного ре0 зонанса (ПМР-спектр) в дейтерирован- ном хлороформе (СВС1з)Д :2-26-2,49 (8Н, мультиллет); 2,33 (6Н, синглет); 2,57 (2Н, триплет, ); 3,60 (ЗН, синглет); 4,t5 (2Н, триплет, );

5 4,18 (2Н, синглет); 5,08 (Ш, синглет); 5,77 (1Н, синглет); 7,11- 8,12 (14Н, мультиплет).

Вычислено, %: С 68,83; Н 6,27; 0 N 9,17.

Найдено, %: С 68,97; Н 6,27; N 9„05.

Полученное таким образом свободное основание (3,90 г) растворяют в ди- хлорметане (Ю мл) и к этому раствору . прибавляют небольшой избыток раствора хлористого водорода в диоксане. После охлаждения на ледяной бане к реакционной смеси прибавляют несколько капель воды и перемешивают ее также при охлаяздении на ледяной бане. Образовавшийся при этом кристаллический осадок отделяют фильтрованием и промывают ДИЭТШ10ВЫМ эфиром, в результате чего получают желаемый 2-(4-бенз- гидрил-1-пиперазинил)этил-метил-2,6- диметкп-4-(3-нитрофенш1)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилатдигидрохпо- рид с выходом 4,23 г (94,4% от теории) i Этот продукт растворяют в ди- хлорметане, содержащем небольшое количество метанола. Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют в этил- 5 ацетате и после прибавления воды . смесь оставляют выстаиваться на ледяной бане. Результатом процедуры nejJe- кристаллизации является получеЪие

5

0

5

светло-желтого кристаллического продукта, имеющего т.пл, 167-170 G. ,

Вычислено, %: С 59,90; Н 6,03; N 7,99,

С дНзвК Об HCl-EjO

Найдено, %: С 60,06; Н 5,97; N 7,84.

П р и м- е р 2. Смесь м-нитробенз альдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пипера- зинил)этилацетоацетата и этил-3-ами- нокротоната нагревают в изопропиловом спирте в режиме кипячения с обратным холодильником аналогично примеру 1, в результа те чего получают 2-(4-бенз- Тидрил- |-пиперазинил)этил-этш1-2,6- даметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилат в виде .светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 80-82 с (спекание). Выход продукта 48,3% от теоретически возможного.

Инфракрасный спектр (ИК-спектр), снятый для дисперсии продукта в вазелиновом масле, : 3320, 1695, 1680.

ПМР-спектр (CDC1,),8 : 1,18 (ЗН, триплет, , ,); 2,33 (6Н, синглет, С-СН); 4,08 (2Н, квадруплет, , ,); 4,15 {2Н, триплет , -СООСН -СН,-); 4,18 (1Н, синглет,,

VcH ); 5,08 (IH, синглет, -Н); 5,79 (1И, синглет, NH).

Вычислено, %: С 69,21; Н 6,45; 35 N 8,97.

C,sH,oN,Ofi

Найдено, %: G 68,81; Н 6,63;

N 8,72.

40

П р и м е р 3. Смесь о-нитробенз- альдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пипера- зиннл)этилацетоацетата и метип-З-ами- нокротоната нагревают в изопропиловом спирте аналогично примеру 1, затем 45 полученный продукт обрабатывают мета- нольным раствором хлористого водоро- , да, получив в результате желаемый 2-{4-бензгидрил-1-пиперазинил)этнп- метил-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)- 50 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат- дигидрохлорид моногидрат в виде светло-желтого кристаллического вещества, имеющего т.пл. 1б2-1б4 с. Выход 11,4%,55

Вычислено, %: С 59,90; Н 6,03; N 7,99.

C,,H,aN,Oj,. 2НС1-

5

5 0

5

0

Найдено, %: С 60,12; Н 6,15; N 7,89.

Пример 4. Смесь о-хлорбенз- альдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пипера- зинил)этилацетоацетата и метил-3-ами- нокротоната нагревают в изопропиловом спирте аналогично примеру 1, получив в результате целевой 2-(4-бенз- гидрил-1-пиперазинил)этш1-метил-4- (2-хлорфенил)-2,б-диметил-1,4-дигид- ропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порощкообразного продукта с т.пл. 81-83 С (спекается). Выход продукта 30,8% от теоретически возможного.

ИК-спектр в вазелиновом масле, см- : 3320, 1680.

ПМР-спектр (CDC1,),6 : 2,26 (6Н, синглет, С-СН,); 3,56 (ЗН, синглет, СООСН,); 4J2 (2Н, триплет, J б ,. -COOCH-CHj-); 4,17 (1Н, синглет,

N-C); 5,36 (1Н, синглет, С,,-Н); 5,63 (1Н, синглет, Ш).

Вычислено, %: С 70,04; Н 6,38; N 7,00.

Сз,Н,8С1Ы,0,

Найдено, %: С 69,84; Н 6,45; N 6,83.

П р и м е р 5. Смесь о-хлорбенз- альдегида, 2-(4-бензгидрш1-1-пиперазинил )этилацетоаце тата и зтил-3-аю1- нокротоната нагревают в изопропиловом спирте аналогично примеру 1, получив в результате целевой 2-(4-бензгид- рил-1-пиперазинил)зтлл-этил-4-(2- хлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. С (со спеканием), Выход 34,7%.

ИК-спектр в вазелиновом масле, : 3320, 1690, 1680.

ПМР-спектр (CDC1, ),8 : 1,17 (ЗН, триплет, , -CHjCH,); 2,20 (6Н, синглет, С-СНз); 4,20 (1Н, синглет, VCH); (1И, синглет, С.-Н); 6,37(1Н, синглет, NH).

Вычислено, %: С 70,40; Н 6,56; N 6,84.

C,,04

Найдено, %: С 70,12; Н 6,77; N 6,57.

П р и м е р 6. Смесь 2,3-дихлор- бензальдегида, 2-(4-бензгидрш1-1-пи- перазиншт)этилацетоацетата и метил- 3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте аналогично примеру 1, получив в итоге целевой 2-(4-бензгидрш1-1-пиперазинил)этил-метил-4-(2,3- ди а101 фенил)-2,6-диметил-1,4-дигидро пирйдин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. SA-SS C (со спеканием), Выход продукту 31,6% от теоретически возможного.

ИК-спектр в вазелиновом масле, см : 3320, 1730, 1690.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), S: 2,28 (6Н, синглег, С-СН,); 3,58 (ЗН, синглет. -СООСН, ); 4,t5 (2Н, триплет, , -COOCHjCHi-); 4,19 (1Н, синглет, iN-CHC )j 5,45 (Ш, сииглет, С. -Н); 5,61 (1Н, син-

глет, Н).

Вычислено, %: С 66,24; Н 5j88j N 6,62.

C,,04

Найдено, %: С 66,38; Н 5,99; N6,37.

Приме р 7. Смесь 2,3-дихлор- бензальдегида, 2-(4-беизгидрил-1-пи- перазинил)этилацетоаце гата и зтил-3- аминокротоната нагревают в изопропи- ловом спирте аналогично примеру 1, получив в итоге целевой 2-(4-бенз- г1адрил-1-пиперазиншт)этил-этнл-4- (2,3-дихлорфенял)-2,6-диме тнл-1,4- дигидропиридин-3 5-дикарбоксилат

в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 87-89 С (со спеканием). Выход 30,7%.

ИК-спектр в вазелиновом масле, см : 3335, 1695, 1680.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), S: 1,15 (ЗН, триплет, , ,; 3,25 (6Н, синглет, С-СН,); 4,16 (1Н, синглет, N-CHC); 5,41 (1Н, синглет, С(4)-Н); 5,96 (Ш, син- глет, NH),

Вычислено, %: С 66,66; Н 6,06; N 6,48.

C,H,,C1,N,0,

Найдено, %: С 66,32; Н 5,97; N 6,27.

П р и м е р 8. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (4,4 -дифторбенз Гидрил)-1-пиперазинил этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагреваю в изопропиловом спирте аналогично примеру 1. получив в итоге целевой (4,4 -дифторбензгидрил)-1-пипе- разинил} зтил-метил-2,6-диметил-4- (3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин- 3,5-ликарбоксш1ат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 68-72 С (со спеканием).

Выход продукта 33,3%. Этот продукт обрабатывают раствором хлористого водорода в метаноле и получают бесцветные призматические кристаллы соответствующего дигидрохлорида с т.пл, 190-193 С.

Вычислено, %: С 58,42; Н 5,35: N 7,79.

Ci5H,6F,N,06-2HCl

Найдено, %: С 58,45; Н 5,38; N 7,44..

П р и м е р 9. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (4,4 -диметил- б8нзгидрил)-1-пиперазинил этилацето- ацетата и матил-3-аминокро.тоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, получив в итоге целевой (4, диметилбенэгидрнл)-1-пиперазнннл1 этил-метил-2,6-диметил-4-(3-нитрофе- нил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбо- ксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 83-87°С (со спеканием). Выход 53,1%.

ИК-спектр в вазелиновом масле, :3330, 1695, 1680 (плечо).

ПМР-спектр (в дейтероХлороформе), R: 2,32 (6Н, синглет, д-СН,); 2,36

(Ш, сднглет, - -ОН,); 3,60 (ЗН,

синглет,-СООСН,) . 4,10 Н, синглет ,N-CHC); 4,14 С2Н, триплет, , -COOCHrCHj-); 5,09 (1Н, синглет, С(4)Н); 5,84 (1Н, уширенный синглет, NH).

Вычислено, %: С 69,57; Н 6,63; N 8,77.

,N,Os

Найдено, %: С 69,88; Н 6,82; N 8,42.

П р и м е р 10. Смесь мета-нитро- бекзальдегида, 2-f4-(4,4 -диметокси- бензгидрШ1)-1-пиперазинил| зтилацето- ацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего пол;учают целевой 2-f4- (4,4 -диметоксибензгидрил)-1-пипера- зинил}3 тил-ме тил-2,6-диме тил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоксилата в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 76-80 С (со спеканием). Выход продукта 39,3%.

ЙК-спекТр в вазелиновом масле, :3330, 1695, 1680 (плечо).

ПМР-спектр (в дейтерохпороформе)J S: 2,36 (6Н, синглет, 9-СН,),57

(ЗН, синглет, -СООСН,); 3,75 (6Н, синглет, -OCHj); 4,11 (1Н, синглет, -СНС); 4,15 (2Н, триплет, , -COqCH-CH-i-); 5,08 (ТН, синглет, ); 5,80 (1Н, уширенный син-

глет, NH).

Вычислено, %: С 66,25-, Н 6,31; N 8,35.

C,,,0

Найдено, %: С 66,22; Н 6,41;

N 8,12.

П р и м е р 11. Смесь орто-нитро- бензальдегида, (4,4 -дифторбенз гидрил)-1-пиперазини.п этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагреваю в изопроп 1ловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой (4,4 - дифторбензгидрШ1)-1-пиперазинил этил метил-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин З,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 90-93 С (со спеканием). Выхсд продукта 21,3% от теоретически возможного.

ИК-спектр, снятый с образца, полученного, прессованием тонкодисперсного продукта с бромистым калием, : 3350, 1695.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: 2,26 (ЗН, синглет, ); 2,31 (ЗН, синглет, -СН,); 3,53 (ЗН, синглет, -СООСН,); 4,0-4,3 (ЗН, мульти- плет, N-CHC «- -COOCHj-CHj-); 5,72 (1Н, синглет, ); 5,77 (Ш, уши- ренный синглет, NH).

Вычислено, %: С 65,01; Н 5,61; N 8,66.

C,,H,FjN,Oj

Найдено, %: С 65,40; Н 5,60;

N 8,39.

П р и м е р 12. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (4,4 -дихлорбенз гидрил)-1-пиперазинил этиладетоацетата и метил-3-аминокротоната нагрева- ют в изопропиловом спирте в условиях примера 1, в результате чего получают целевой (4,4 -дихлорбензгид- рил)-1-пиперазинилП этил-метил-2,6-ди метил-4-(3-нитрофенш1)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного веще ства с т.пл. 83-87 С (со спеканием). Выход продукта 57,8% от теоретически возможного. Затем этот продукт обра батывают раствором хлористого водорода в этаноле, получив в итоге соот-. ветствующую дисолянокислую соль (дигидрохлорид). Перекристаллизация это соли из смеси этанол - диэтиловый эфир дала светло-желтые призматические кристаллы с т.пл. 208-21I C.

Вычислено, %: С 55,86; Н 5,09; N 7,45.

C H ClN Oj-2НС1

Найдено, %: С 56,00; Н 5,34; N 7,38.

Пример 13. Смесь 2,3-дихлор- бензальдегида, (4,4-дифторбенз- гидрил)-1-пиперазинил |-этилацетоаце- тата и метил-З-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях примера 1, в результате чего получают целевой (4,4-дифтор- бензгидрил)-1-пиразинил этил-метил- 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметнл-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 90-93 С (со спеканием) . Выход указанного продукта 52,9% от теоретически возможного.

ИК-спектр образца, полученного таблетированием с КВг, см : 3340, 1695.

ПМР-спектр (в Дейтерохлороформе), S: 2,28 (6Н, синглет, -f-CH,); 3,57 (ЗН, синглет, -сосен,); 4,12 (2Н, триплет, , -COOCHjCHi-); 4,16 (1Н, синглет, ;::;Ы-СН;;); 5,42 (1Н, синглет, С(-Н); 5,70 (1Н, уширенный синглет, NH).

Вычислено, %: С 62,69; Н 5,26; N 6,27.

С„Н„С1,,04

Найдено, %: С 62,77; Н 5,50; N 6,06.

Приме р 14. Смесь 2,3-дихлор- бензапьдегида, (4,4 -дихлорбенз гидрил)-1-пиперазинил этилацетоацета та и метил-3-аминокротоната нагреваю в изопропиловом спирте в условиях аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой (4,4 -ди- хлорбензгидрил)-1-пиперазинил этнп- метил-4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диме- тил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбо- ксилат в виде светло-желтого порошко образного вещества с т.пл. 104-107 С (со спеканием). Выход продукта 43,2% от теоретически возможного.

ИК-спектр образца, полученного таблетированием тонкодисперсного продукта с КВг, : 3340, 1695.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), S: 2,27 (6Н, синглет, С-СН,); 3,57 (ЗН, синглет, -СООСН,); 4,12 (2Н,

триплет, , -COOCHj-CH -); 4,18 (1Н синглет, N-CHO; 5,43 ОН, синглет, i5i4j-H).; 5,70 (1Н, уширенный синглет, NHr.

Вычислено, %: С 59,76; Н 5,01; N 5,97.

С„Н,,С1,К,0,

Найдено, %: С 59,52; Н 4,97; N 5,75.

Пример 15, Смесь мета-нитро- бензальдегида, 2-(4-бензгидрил-гомо- пипераэин-1-йл)этилацетоацетата и ме тил-3-аминокротоната нагревают в изо пропиловом спирте в условиязс, аналогичных примеру 1, в результате че- го получают целевой 2-(4-бензгидрил- гомопиперазин-1-ил)этил-метил-2,6-ди метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного веще ства с ТоПЛ. 60-63 С (со спеканием). Вькод продукта 31,7%.

ИК-спектр образца, полученного прессованием продукта с КВг, см : 3330, 1690.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), S: 2,33 (6Н, синглет, д-СН,); 3,60 (ЗН, синглет); 4,12 (2Н, триплет, ); 4,57 (1Н, синглет, )н-СН; ) ; 5,10 (1Н, синглет, С,-Н); 5,92 (1Н, синглет, NH).

Вычислено, %: С 69,-21; Н 6,45; N 8,97.

C,,H,,N,0,

Найдено, %г С 69,24; Н 6,51; N 8,77.

Пример 16. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (4-фторфенил)-1- пиперазинил зтилацетоацетата и метил 3-аминокротоната нагревают в изопро- пиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, затем полученный продукт обрабатывают раствором хлористого водорода в диоксане, в результате чего получают целевой гидрохлорид (4-фторфенил)-1-пиперазинил этил-метил-2,6-диметил-4-(3-нитрофе- иил)-1,4-дигидропиридин-З,5 дикарбо ксилата в виде светло-желтого порошкообразного продукта, имеющего т.пл. 108-110°С. Выход продукта 76,4% от теории.

ГШР-спектр в дейтерированном ди- метилсульфоксиде (DMCO-d),S : 2,30 (ЗН, синглет, 9-СН,); 2,38 (ЗН, син глет, С-СН); 3,60 (ЗН, синглет, -СООСН); 4,48 (2Н, мультиплет, -COOCHfCH,-); 5,03 (1Н, синглет, С,

,

5

О - 5

30

35

- 50

55 ).

10 С 56,71; Н 5,78;

Вычислено,

9,45.

Cj8H,,FN 04-HCl-H G Найдено, %: С 56,78; Н 5,85;

N 9,35. ,

Пример 17. Смесь мета-нитро- бензальцегида, (3-хлорфенил)-1- пиперазинил этилацетоацетата и ме- тил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой (3-хлор- фенил)-1-пиперазинил -этил-метил- 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-3,5-дика:рбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 65-68 с (со спеканием). Выход указанного продукта 29,0 % от теоретически возможного.

ИК-спёктр в вазелиновом масле, CM V: 3300.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), , S: 2,34 (ЗН, сингяет, С-СН,); 2,36 (ЗН, синглет, С-СНт); 3,63 (ЗН, синглет, -СООСН,); 4,21 (2Н, триплет, , -СООСН-СНг-); 5,12 (1Н, синглет, С(ц)-Н); 5,89 (1И, синглет, NH).

Вычислено, %: С 63,26; Н 6,22; N 10,18.

,, CIN;O,

Найдено, %: С 63,33; Н 6,43; N 9,83.

Пример 18. Смесь мета-нитро- бензальдегида, 2- 4-(З-трифторметил- фенил)-1-пиперазинил зтилацетоацета- та и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой метил (3- трифторметилфенил)-1-пиперазинил этил -2,6-диметил-4-(3-нитрофенш1)- 1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоксилат а виде светло-желтого порошкообразного вещества с . 95-97°С (со спеканием). Выход продукта 82,7.

ЙК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, : 3345, 1695, 1645.

ПМР-спектр раствора продукта в дейтерохлороформе} 5 : 2,34 (6Н, синглет, -СН )); 3,64 (ЗН, синглет, -СООСН,); 4,21 (2Н, триплет, ,5, -COOCH-CHj-); 5,11 (1Н, синглет, С(,-Н), 6,39 (1Н, синглет, Ш).

Вычислено, 7,: С 59,18; Н 5,31; N9,5-2,

Oi

и

Найдено, %: С 59,15; Н 5,53; N 9,43.

Пример 19. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (2-метоксифенил) 1-пиггеразинил этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой (2-меток- сифеннп)-1-пиперазинкл этил-метил- 2,6-диметил-4-(3-иитрофенил)-1,4-ди- гидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 58 С (спекается). Выход продукта 55,6%. . ПМР-спектр (в дейтерохлороформе; i: 2,34 (6Н, синглет, С-СН,); 3,63 ЗН, синглет, -ОСИ,); 3,83 (ЗН, син- глет, -ОСК,); 4,21 (2Н, триплет, , -COOCHi-CHj,-); 5,14 (Ш, синглет С{4ГН); 6, (Ш, синглет, NH) .

Вычислено, %: С 63,26; Н 6,22; N 10,18.

с„н„н,о.,

Найдено, %: С 63,33; Н 6,43; N 9,83.

П р и м е р 20. Смесь мета-нитро- бензальдегида, 2-(4-бензил-1-пипера- зинил)этилацетоацетата и метил-3- аминокротоната нагревают в изопропи- ловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензш1-1-пиперазинил этил-метил-2,6-диметил-4-(3-нитрофе- нил)-1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбр- ксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 106-108 С (со спеканием). Выход продукта 86,0%

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3325.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 5: 2,33 (6Н, синглет, С-СН,); 3,46 (2Н, синглет, ); 3,61 (ЗН, синглет, -сосен,); 4,14 (2Н, триплет , -COOCHfCH -); 5,09 (1Н, синглет Cj,-H), 5Г82 (1Н, синглет, NH).

Вычислено, %: С 65,15; Н 6,41; N 10,48.

Найдено, %

С 64,93; Н 6,57; N 10,48.

П р и мер 21. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (2-пиридил)-1- пиперазинил)этилацетоацетата и метил 3-аминокротоната нагревают в изопрб- пиловом спирте в условиях, аналогичных примеру t, в результате чего полчают целевой метил (2-пириднп)10

15

25832412

1-пиперазинил этил-2,6-диметил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-З,5 дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества, имеющего т.пл. 53-56°С (со спеканием). Выход 54,5%.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3280.

roiP-спектр (в дейтерохлороформе), S: 2,35 (ЗН, синглет, ) 2,37 (ЗН, синглет, С-СН,); 3,64 (ЗН, сиН- глет, -СООСН,),21 (2Н, триплет, , -СООСН Ч:Нг-); 5,13 (1Н, синглет, С(4)-Н); 5,77 (1Н, синглет, NH).

Вычислено, %: С 62,.18; Н 5,99; 13,43.

N

,,N,06

Найдено, %: С 62,20; Н 6,07; N 13,03.

Пример 22. Смесь мета-хлор- бензальдегида, 2-(4-бензгидрш1-1-пиперазинил) этилацетоацетата и метил- 3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензгидрШ1-1-пиперазинил )этил-метил-4- (3-хлорфенил)- 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-З,5- дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 74-80 С (со спеканием). Выход указанного продукта 28,3% от теоретически возможного.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, : 3325, 1695, 1680.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), S: 2,32 (6Н, синглет, -С -СИ,); 3,60 (ЗН, синглет, -сосен,); 4,96 (1Н, синглет, C(4j-Н); 5,64 (1Н, уширенный синглет, NH).

Вычислено, %: С 70,04; Н 6,38; N 7,00.

C,yH,gClN,04

Найдено. %: С 70,15; Н 6,29; N 7,18.

П р и м е р 23. Смесь мета-три- фторметилбензальдегида, 2-(4-бенз- гидрил-1-пипераэинил)этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4- бензгидрйл-1-пиперазинил)этил-метил- 2,6-диметил-4-(3-трифторметилфенил)- 1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 70-72 С. Выход

эфир. Получают желаемую дисолянокис- лую соль указанного продукта в ви,це бесцветного кристаллического вещества, имеющего т.пл. 168-170 С.

Вычислено, %: С 60,42; Н 5,77; N 5,87.

C jH5gF,N,04-2HCl,-1/2HjO Найдено, %: С 60,52; Н 5,49; N 5,66.

Найдено, %: С 72,08; Н 6,73; 5 N ,94.

131258324

продукта 52,5%. Затем этот продукт Вычислено, %: С 72,06; Н 6, подвергают обработке раствором хло- N 9,89. ристого водорода в метаноле и выде- ленный дигидрохлорид перекристаллизо- вывают из смеси метанол - диэтиловый

Пример 26. Первая стадия. 1. К смеси нета-нитробензальдегида (307 мг), 2-(4-бензгидрия-1-пиперази- нил)этилацетоацетата (668 мг) и бен- 10 зола (20 мл) прибавляют пиперидин (2 капли) и смесь кипятят в течение 2ч с насадкой Дина-Старка для отгоя- ки воды методом азеотропной дистил ляции с бензолом. После охлаждения

И р и м е р 24. Смесь 2,3-дикпор- }5 реакционную смесь промывают водой бензальдегида, (4,4 -диметилбенз- и сушат над безводным сульфатом нат- гидрил)-1-пиперазинил} этилацетоацета- та и этил-3-аминокротоната нагревают

в изопропиловом спирте в условиях.

рия, после чего растворитель отгоняют в вакууме. В остатке получают сырой 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этил- аналогичных примеру 1, в результате 20 2-(3 нйтробекзилиден) ацетоадетат чего получают целевой (4,4 -ди в виде масла.

метилбензгидрил)-1-пиперазинил}этил- АМ -спектр продукта (в дейтерохло- этил 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметш1- роформе),& : 2,38 (ЗН, синглет, ,4-дигидропирИдин-3,5-дикарбоксилат СОСЙ); 4,14-4,53 (ЗН, мультиплет, S виде светло-желтого порошкообраз- 25 -СООСН -СН -, УН-СН); 7,10-8,75 (14Н,

мультиплет). Этот продукт используют для проведения следующей стадии реакционного процесса без дополнительной очистки.

30 Вторая стадия. Маслообразный продукт (все количество), п&лученный на предьщущем зтапе, и метил-З-амино- кротонат (280 мг) растворяют в изоного вещества с т.пл. 85-88 с (со спеканием). Выход продукта 27,3% от

теоретически возможного.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3330, 1690.

пропиловом спирте (10 мл) и раствор

ШФ-спектр (в дейтерохлороформе), S: 1,14 (ЗН, триплет, , CHj-GH,); 2,25 (12Н, Синглет, С-СН,) , 4,05

(2Н, квадруплет, ,,); 4,08 35 обратным холодильником (1Н, синглет, N-CH); 4,08 (2Н, в течение 2 ч. Затем растворитель Триплет, , -COOCH-CHj-); 5,41 отгоняют и остаток очищают колоноч- (1Н, синглет, C{,j-H); 5,68 (1Н, уши- «ой хроматографией на снликагеле. ранный синглет, №).В итоге получают желаемый 2-(4-бенз гидрил-1-пиперазинил)этил-метш1-2,6- диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилат с выходом 725 мг (67,6%). Далее этот продукт подвергают такой же обработке, как 2 в примере 1, в результате чего полуВычислено, %. С 67,45; Н 6,41; N6,21. . С,зН,,СЦК,04

Найдено, %: С 67,29; Н 6,27; N 6,00.

И р и м е р 25. Смесь никотинового альдегида, 2-(4-бензгидрил-1-ште- разинил)этилацетоацетата и метил-3- айинокротоната нагревают в изопро- пкловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензгидрил-1- пиперазиншт)этил-метил-2,6-диметил- 4-(3-пиридил)-1,4-дигидропиридин-З,5- дикарбоксйлат. Перекристаллизация полученного продукта из метанола дала бесцветные кристаллы с т.пл. 227-228 с, Выход продукта 46,3%.

Найдено, %: С 72,08; Н 6,73; N ,94.

Вычислено, %: С 72,06; Н 6,76 N 9,89.

Пример 26. Первая стадия 1. К смеси нета-нитробензальдеги (307 мг), 2-(4-бензгидрия-1-пипе нил)этилацетоацетата (668 мг) и зола (20 мл) прибавляют пипериди (2 капли) и смесь кипятят в тече 2ч с насадкой Дина-Старка для о ки воды методом азеотропной дист ляции с бензолом. После охлажден

пропиловом спирте (10 мл) и раствор

чают желаемую дисолянокислую соль (дигвдрохлорид). Перекристаллизация этой соли приводит к Получению светло-желтого кристаллического вещества с т.пл. 1б6-1в9 С.

ЙК-спектр и ПМР-спектр .этого соединения идентичны со спектрами моногидрата дигидрохлорида продукта, полученного в примере 1.

Пример 27. Первая Стадия. К раствору 2-(4-бензгидрил-1-пипераг эинил)этилацетоацетата (3,21 т,-,9 этаноле (5 мл), прибавляют 20%-ный раствор аммиака в этаноле (15 мл) и смесь оставляют на ночь в холодильнике. Затем растворитель и аммиак отгоняют в вакууме и в остатке получают сырой 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил) этил-3-аминокротонат в виде масла.

Вторая стадия. Масло, полученное на предыдущей стадии, мета-нитробенз- альдегид (6,88 г) и метилацетоацетат (1,15 г) растворяют в иэопропиловом спирте (1Ь мл), раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Затем растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на сршикагеле. Полученный таким образом продукт подвергают дальнейшей обработке по методике, аналогичной в примере 1, для получения соответствующей солянокислой соли (дщгидрохлорида) . Получают кристаллы моногидрата дигидрохлорида 2-(4-6ензгидрил-1-пипераэинил)этил- метил-2,6-диметил-4-(3 нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоксила- та с выходом 1,06 г (17,8% от теории) Полученный продукт имеет т.пл. 166- 170 С. ИК- и ПМР-спектры этого соединения идентичны спектрам соединения, полученного в примере 1.

П Р и м ер 28i Смесь мета-хлор- бензальдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пи- пераэинил)этилацетоацетата и этил-3- аминокротоката нагревают в изопропи- ловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получа- ют желаемый 2-(4-бгнзгидрил-1-пипе- разинил)этил-этил-4-(3-хлЬрфенш1)- 2 „б -диметил-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоксилат в виде светло-желтого

порошкообразного продукта с т.пл.

72-75°С (со спеканием). Выход 43,3%. Этот продукт растворяют в небольшом количестве этанола и к получен- ному раствору прибавляют небольшой иабьгеок этанольного раствора хлорйс- /того водорода, после чего смесь оставляют выстаиваться в холодильнике. Образовавшийся кристаллический осадок растворяют в смеси хлороформ - метанол (3:1 по объему) и раствор концентрируют в вакууме. Прибавление этилацетата к сконцентрированному раствору приводит к образованию Кристаллического.осадка дигидрохлорида 2-(4-бензгидрил-1 -пиперазинил) этил-зтил-4-(3-хлорфенил)-2,6-диме- тил-1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбо- ксилата, имеющего т.пл. 179-182 с.

5

5 0 5

5

ВьЕчислено, %: С 62,93; Н 6,16; N 6,12.

C,j,H4o . 2НС1

Найдено,%: С 62,67; Н 6,44; N 6,00.

Пример 29. Смесь п-хлорбенз- апьдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пипера- зинил)этилацетоацетата и этил-3-ами- нокротоната нагревают в иэопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2-(4-бензгйдрил-1-пипе- разинил)этил-этил-4-(4-хлорфенил)- 2,6-диметил-1,4-днгидропиридиы-З,5- дикарбоксилат в виде желтого noponi- ка с т.пл. 75-79 С (со спеканием). Выход продукта 32,8% от теоретически возможного.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, :3300, 1685, 1670.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 5:1,17 (ЗН, триплет, ,5, -СН.-СН); 2,28 (6Н, синглет, «j:-CR,); 4,95 (1Н, синглет, С,-Н); 5,77 (1Н, уширенный синглет, NH).

Вычислено, %: С 70,40; Н 6,56; N 6,84.

C,,04

Найдено, %: С 70,04; Н 6,51; N 6,82.

П р и м е р 30. Смесь мета-нитро- бензальдегида, 2-(4-бензгидрШ1-1-пи- перазинил)этилацетоацетата и 2-меток- сиэтил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2-(4-бензгид- рил-1-пиперазинил)этил-2-метоксиэтия- 2,6 -диметил-4 - ( 3 -нитрофе нил ) -1,4-ди-- гидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 62-6б с (со спеканием) . Выход указанного продукта 19,5% от теоретически возможного,

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3300, 1685, 1675.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: 2,33 (6Н, синглет, f-CH,); 2,50 (2Н, триплет, , -CHj-CH ); 3,29 (ЗН, синглет,-СЮНз); 3,49 (2Н, триплет, ,5, -С%СН,0-); 5,08 (1Н, синглет, С(4)Н); 5,77 (1Н, широкий синглет, NH).

, Вычислено, %; С 67,87; N 8,56.

17

С 67,69; Н 6,49;

31. Смесь мета-нитроНайдено, %: N 8,30.

Пример

бензальдегида, 2-Г4-(4,4 -диметил- бен9гидрил)-1-пиперазинил этилацето- ацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2- С4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пипe paзинил2этил-этил-2,6-димeтил- 4-(3- нитpoфeнил)- ,4-дигидропиридин-355- дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл

258324

Вычислено, %1 N 6,22.

С 69,32; Н

6,56;

10

Найдено, %: С 69,23; Н 6,55; N 6,07.

П р им е р 33, Смесь мета-хлор- бензальдегида, (4,4 -диметилбензгидрил) -1-пиперазинил этилацето- ацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичньос примеру 1, в результате чего получают желаемый 2- f4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пипера82-85°С (со спеканием). Выход указан- is зинил этил-этш1-4-г(3-хлорфенил)-2,6- ного продукта 50,8% от теоретически Диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- возможного.карбоксилат в виде бесцветного поИК-спектр дисперсии продукта в ва- -Рошкообразного вещества с т;ш1. 79зелиновом масле, см : 3330, 1685.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 20 S: 1,19 (ЗН, триплет, , -рН-СН,); 2,26 (6Н, синглет, С-СН,); 2,33 (6Н, синглет, ); 4,б5 (2Н, квартет, , -С%СН,); 4,10 (14, синглет N-CH; T; 4,12 (2Н, триплет, , -СООС%СН -) ; 5,07 (Ш, синглет, С(4)Н); 5,75(1Н, широкий синглет, NH)..

С 69,92} Н 6,79;

Вычислено,

N 8,58.

Найдено, %:

N8,25.

в1°С (со спеканием). Выход указанного продукта 48,4% от теории.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, : 3330, 1680.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), Б: 1,16 (ЗН, триплет, J-7, ,); 25 2,22 (6Н, синглет, f-CH,); 2,28 (6Н, синглет, С-СН,); 4,05 (2Н, квадруплет, , ,); 4,08 (Ш, синглет, N-CH); 4,11 (2Н, триплет, , -COOCHj-CHj-); 4,93 (1Н, синглет.

С 69,94; Н 6,75;

С{4)Н); 5,64 (1Н, широкий син30 )

глет, NH).

Вычислено,%: С 71,07; Н 6,91; N 6,54.

C,gH 4-ClN,04

П р и м ер 32. Смесь мета-три- фторметилбензальдегида, (4,4 - диметилбензгидрил)-1-пиперазинил этмлацетоацетата и этил-3-аминокрото- ната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2 f4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пипе- разинил ЭТШ1-ЭТИЛ-2,6-диметил-4-{3- трифторметилфевил)-,4-дигидропирИ- дин-3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного порошкообразного продукта с т.пл 74-77 С (со спеканием). Выход продукта 44,1% от теории.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3320, 680.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: 1,17 (ЗН, триплет, , ,) ; 2,26 (6Н, синглет, р-СН) j 2,,32 (6Н, синглет, -СНу); 4,-05 (2Н квадруплет, , -СН-СН,); 4,10 (1Н, синглет, N-CHt); 4,12 (2Н, триплет, , -COOCHj-CHj-); 5,02 (Ш, синглет, С(,-Н); 5,65 (1Н, широкий синглет, Ш) ,

258324

Вычислено, %1 N 6,22.

Найдено, %: С 69,23; Н 6,55; N 6,07.

П р им е р 33, Смесь мета-хлор- бензальдегида, (4,4 -диметилбензгидрил) -1-пиперазинил этилацето- ацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичньос примеру 1, в результате чего получают желаемый 2- f4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пипера-Рошкообразного вещества с т;ш1. 790

в1°С (со спеканием). Выход указанного продукта 48,4% от теории.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, : 3330, 1680.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), Б: 1,16 (ЗН, триплет, J-7, ,); 5 2,22 (6Н, синглет, f-CH,); 2,28 (6Н, синглет, С-СН,); 4,05 (2Н, квадруплет, , ,); 4,08 (Ш, синглет, N-CH); 4,11 (2Н, триплет, , -COOCHj-CHj-); 4,93 (1Н, синглет.

5

Q

0

С{4)Н); 5,64 (1Н, широкий синN

0 )

глет, NH).

Вычислено,%: С 71,07; Н 6,91; N 6,54.

C,gH 4-ClN,04

Найдено, %: С 71,19; Н 6,87; .

П р и м е р 34. Смесь мета-анисового альдегида, (4,4 -диметилбензгидрил) - 1-пиперазинил1этилацето- ацетата и зт,ил- 3-амкнокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый (4,4 -диметилбензгидрил)-1-пиперази- иил1этил-этил-4-(3-метоксифенил)- 2,6-диметил-1,4-дигидропиридии-З,5- дикарбоксилат в виде бесцветного порошкообразного вещества с т.пл. 75- (со спеканием). Выход указанного продукта 42,2% от теоретически возможного.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3330, 1690.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе, S: 1,18 (ЗН, триплет, , -CHfCH,); 5 2,25 (6Н, синглет, 9-СН,); 2,27 (ЗН, синглет, -f-CH,); 2,29 (ЗН, синглет, C-CH)j 3,68 (ЗН, синглет, OCH,); 4,05 (2Н, квадруплет.

1912 832420 .

,); 4,09 (IH, синглет, К-СНс); ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 4,14 (2Н, триплет, , -СООСН СН -); 8: 1,15 (ЗН, триплет, ,

4,96 (1Н, синглет, С(4)-Н); (1Н,

упшренный еинглет, NH).

Вычислено, %: С 73,44; Н 7,43; N 6,59.

Найдено, %: С 73,09; Н 6,64; N 6,41.

П р и м е р 35. Смесь мета-меток- сикарбонилбензальдегида, (4,4 - диметилбензгидрил)-1-пиперазинилj этилацетоацетата и этил-3-аминокрото- ната нагревают в изопропиловом спирте

2,24 (6Н, синглет, 9-СН,); 2,29 (6Н синглет, С-СН); 4,03 (2Н, квадру5 плет, ,,); 4,11 (1Н, синглет, :jN-CHO; 4,13 (2Н, триплет, , -COOCHj CH -); 5,01 (1Н, синглет С(4)-Н); 5,77 (1Н, уширенный синглет, NH) .

to Вычислено, %; С 74,02; Н 7,01; N 8,86.

С,Н„Н404

Найдено,%: С 74,07; Н 7,22; N 9,06..

в условиях, айалогичных примеру 1, 15 в результате чего получают желаемый (4,4 -диметилбензгидрил)-1-пипе- разинил}этил-этил-4-(3-мeтoкcикapбo- нилфeнил ) -2 ,6-диметил-1,4-дигидропи- ридин-3,5-дикарбоксилат в виде свет- 20 ло-желтого порошка, имеющего т.пл. 80-83 С (со спеканием). Вькод указанного продукта 47,5% от теории.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, : 3330, 1720, 25 1690.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 8 : 1,17 (ЗН, триплет, J 7, -СН-СН,); 2,25 (6Н, синглет, С-СНу); 2,3Г

II р и м е р 37. Смесь мета-нитро- бензальдегида, 3-(4-бенэгидрил-1- риперазинил)-пропилацетоацетата и ме- тил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 3-(4-бензгидрил- . 1-пиперазинил)пропил-метил-2,6-диме- . тил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропири- дин-3,5-дикарбоксилат в виде масла. Затем этот продукт обрабатывают мета- нольным раствором хлористого водорода. Перекристаллизация выделенной солянокислой соли из метанола приводит к получению целевого дигидрохло(бН, синглет, 3,83 (ЗН, рида в виде светло-желтого кристал- глет, -сосен,),03 (2Н, квадруплет, лического продукта с т.пл. 168-173 С. , -CHj CH,); 4,10 (Ш, синглет, iN-CHvJ, 4,10 (2Н, триплет, , -COOCHj-€H,-) ; 5,00 (Ш, синглет, С0) 5,78 (1Н, широкий синглет, 35 NH).

Вычислено, %: С 72,12; Н 7,12; .€.

лического продукта с т.пл.

Выход продукта 34,3%.

Вычислено,%: С 61,19; Н 6,13;

N 7,93

2НС1. 1/2НгО Найдено, %: С 61,09; Н 6,07; 7,93.

N

Пример 38. Смесь мета-хлор- бензальдегида, 3-(4-бензгидрил-1- пиперазинил)пропилацетоацетата и ме- тилгЗ-аминокротоната нагревают в изо- пропиловсм спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 3-(4-бензгид- рил-1-пиперазинил)пропил-метил-4- (3-хлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-З, 5-дикарбокс11лат в виде масла. Затем этот продукт обрабатывают раствором хлористого водорода в метаноле, выделенную солянокислую соль перекристаллизовывают из метанола, в итоге получают целевой дигид- рохЛорид указанного соединения в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 169-172 С. Выход про- 45,6%.

C,H,N,0« Найдено, %: N 6,12.

С 71,74; Н 7,24;

П р И м в. р 36. Смесь пара-циано- бензальдегида, (4,4 -диметилбензгидрил)- 1-пиперазинил)этилацёто- ацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый (4,4 -диметилбензгидрил)-1-пиперази- нил этил-этил-4-(4-цианофенил)-2,6- диметил-1,4-дигидропиридин-З,5-дикар- боксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 93-96 С (со спеканием). Выход указанного продукта 61,9% от теоретически возмож- ного.

ИК-спектр (дисперсия в вазелиновом масле) , 3330, 2220, 1685.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: 1,15 (ЗН, триплет, ,

2,24 (6Н, синглет, 9-СН,); 2,29 (6Н, синглет, С-СН); 4,03 (2Н, квадруплет, ,,); 4,11 (1Н, синглет, :jN-CHO; 4,13 (2Н, триплет, , -COOCHj CH -); 5,01 (1Н, синглет, С(4)-Н); 5,77 (1Н, уширенный синглет, NH) .

Вычислено, %; С 74,02; Н 7,01; N 8,86.

С,Н„Н404

Найдено,%: С 74,07; Н 7,22; N 9,06..

II р и м е р 37. Смесь мета-нитро- бензальдегида, 3-(4-бенэгидрил-1- риперазинил)-пропилацетоацетата и ме- тил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 3-(4-бензгидрил- . 1-пиперазинил)пропил-метил-2,6-диме- тил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропири- дин-3,5-дикарбоксилат в виде масла. Затем этот продукт обрабатывают мета- нольным раствором хлористого водорода. Перекристаллизация выделенной солянокислой соли из метанола приводит к получению целевого дигидрохлорида в виде светло-желтого кристал- лического продукта с т.пл. 168-173 С.

рида в виде светло-желтого криста лического продукта с т.пл. 168-17

лического продукта с т.пл.

Выход продукта 34,3%.

Вычислено,%: С 61,19; Н 6,13;

N 7,93

2НС1. 1/2НгО Найдено, %: С 61,09; Н 6,07; 7,93.

N

0

5

Пример 38. Смесь мета-хлор- бензальдегида, 3-(4-бензгидрил-1- пиперазинил)пропилацетоацетата и ме- тилгЗ-аминокротоната нагревают в изо- пропиловсм спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 3-(4-бензгид- рил-1-пиперазинил)пропил-метил-4- (3-хлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-З, 5-дикарбокс11лат в виде масла. Затем этот продукт обрабатывают раствором хлористого водорода в метаноле, выделенную солянокислую соль перекристаллизовывают из метанола, в итоге получают целевой дигид- . рохЛорид указанного соединения в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 169-172 С. Выход про- 45,6%.

Вычислено,%: С 62,93; Н 6,16; N 6,12.

21 С H4oClN,04- 2НС1

Найдено, %: С 62,89; Н 6,36; N 6,07.

II р и м е р 39. Смесь фурфураля, 3-(4-бензгидрил--1-пиперазинил)этил- ацетоацетата и метил-3-аминокрртона- та нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 3-(4-бензгидрил-1- Пипераэинил)этил- метил-4- 2-фурШ1)-2,6-диметил-1,4- дигидропирндЯн-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошка с т.пл 71-77 С (со спеканием). Выход указанного продукта 33,4%,

ИК-спектр дисперсии продукту в вазелиновом масле, crt : 3310, 1700, 1685.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: 2,30 (6Н, синглет, (2й, триплет, J«6, -ffl-CHj NC); 3,62 (ЗН, синглет, ОСИ,); 5,16 (1Н, синглет, ); 5,77 (широкий синглет, NH) .

Вычяслено,%: С 71,33; Н 6,71;

1

N 7,56.

C,,Hj,N,05

Найдено, %: С 71,02; Л 6,69; N 7,64.30

П р и мер 40. Смесь 5-метил-2- тиофенкаральдегида, (4,4 -диме- тш1бензгидрил)-1-пиперазииил зтил- ацетоацетата и зтил-З-атснокротоната нагревают в нзопропиловом спирте 35 в условиях, анал(гич«ьгх примеру 1, в результате чего получают (4,4 -диметилбензгидрил)-1 гйиперази- нш12зтил-этил-2,6-диметш1-4(5-метилП р и м е р 42. Смесь мета-хлор- бензальдегида, (4-фторфенил)-1- пиперазинш1 этилацетоацетата и метил- 3-анинокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего Получают (4-фТорфенш1)-1-пиперази- кил этил-метил-4-(3-хлорфенил)-2,6- димеТил-1,4-дигидропирйдин-З,5-дикар- боксалат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 44-49 С .(со спеканием). Выход указанного про- дукта 34,1%.

ИК-спектр дисперсии продукта в ва- (влиновом масле, см : 3430, 1700, 16В5.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: (ЗН, синглет, (:-СН,); 2,34 (ЗН, синглет, С-СИ,); 3,63 (ЗН,

2-тиенил)-1,4-дигидропиридии-3,5-ди- 40 синглет, -СООСН); 4,18 (2Н, триплет,

, -СООСН СНг-); 4,99 (Ш, синглет, С,,-Н); (1Н, синглет, Ш).

Вычислено,%: С 64,26; Н 6,14; 7,75.

CjvH,vClFN,04

Найдено, %j С 63,96; Н 5,94; 7,48,

карбоксилат в виде светло-же ттого порошкообразного вещества с т.пл. 82-85 С (со спеканием) . Выход указанного продукта 25-, 8%.

ЙК-спектр дисперсии продукта в ва- зелиновс масле, 3330, 1690.

1ШР-спектр (Б дейтерохлороформе), S: 1,22 (ЗН, триплет, , -СН-СЩ), 2-,24 (6Н, синглет, f-CH,); 2,28 (6Н, синглет, С-СН,); 2,30 (ЗН, синлет, С-СН,)} (1Н, синглет, N-CHC); 5,20 (Ш, синглет, С{,у-Н); 5,75 (1Н, уши ренный синглет, NH).

Вычислено,%: С 70,79; Н 7,23; N 6,69.

C,7H,N304S

Найдено,%: С 70,76; Н 7,30; N 6,5|,

N

45

Я

П р и м е р 43. Смесь 2,3-дихлорбензальдегида, 2-Г4-(4-фторфенил)-1- 50-т .

пиперазинил|этш1ацетоацетата и метилЗ-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получили (4-фторфенил)-1-пипера- 3HKHJi зтил-меТил-4- (2,3-дихлорфенил) - 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-З,5- дйкарбоксилат в виде бесцветных призматических Jcpиcтaллoв с т.пл. 146to

15

5832422

П р и м е р 41. Смесь метатнитро- бензальдегида,.(4-фторфенил)-1- пипераэинил этилацетоацетата и этил- 3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогич- libix примеру 1, в результате чего получают 2- 4-(4-фторфенил)-1-пипера- зинил этил-2,6-димeтнп-4-(3-нитpoфe- нил)- 1 ,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоксилат в виде желтого кристаллического вещества, имеющего т.пл. 129- 131, (после перекристаллизации из смеси этилацетата - гексан). Выход продукта 45,3%.

Вычислено, %: С 63,03; Н 6,02; N 10,14.

.

Найдвно,% С 62,95; Н 6,10; N 10,10.

П р и м е р 42. Смесь мета-хлор- бензальдегида, (4-фторфенил)-1- пиперазинш1 этилацетоацетата и метил- 3-анинокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего Получают (4-фТорфенш1)-1-пиперази- кил этил-метил-4-(3-хлорфенил)-2,6- димеТил-1,4-дигидропирйдин-З,5-дикар- боксалат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 44-49 С .(со спеканием). Выход указанного про- дукта 34,1%.

ИК-спектр дисперсии продукта в ва- (влиновом масле, см : 3430, 1700, 16В5.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: (ЗН, синглет, (:-СН,); 2,34 (ЗН, синглет, С-СИ,); 3,63 (ЗН,

синглет, -СООСН); 4,18 (2Н, триплет,

П р и м е р 43. Смесь 2,3-дихлорбензальдегида, 2-Г4-(4-фторфенил)-1- -т .

пиперазинил|этш1ацетоацетата и метилЗ-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получили (4-фторфенил)-1-пипера- 3HKHJi зтил-меТил-4- (2,3-дихлорфенил) - 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-З,5- дйкарбоксилат в виде бесцветных призматических Jcpиcтaллoв с т.пл. 14623

(после перекристаллизации из смеси этилацетат - диэтиловый эфир). Выход указанного продукта ЗА,9%.

Вычислено,%; С 59,79; Н 5,38; N 7,47.

C,8«.FC1,N,04

Найдено, %: С 59,84; Н 5,40; N 7,16.

П р и м е р 44. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (2-хлорфенил)-1- пиперазинил этилацетоацетата и ме- тил-3-аминокротоната нагревают в изо- пройиловом спирте в. условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают (2-хлор фенил)-1-пиперазинил этил-метил-2,6- диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилат в виде желтого кристаллического продукта с т.ап. 153-154 С (после перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир - гексан). Выход продукта 46,5%.

Вычнслено,%: С 60,59; Н 5,63; N 10.09.

С„Н„СЩОб

Найдено, %: С 60,47; Н 5,84; N 9,91.

П р и м е р 45. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (4-хлорфенш1)-1N

N

(после перекристаллизации из с меси диэтиловый эфир - гексан}. Выход продукта 29,2% от теории.

Вычислено,%: С 58,09; Н 5,22; 7,26.

Cj8H,oCl,N,04

Найдено,%: С 58,23; Н 5,25; 6,87.

П р и м е р 47. Смесь мета-три- 10 фторметилбензальдегида (3-хлор- фенил)-1-пиперазинилЗэтилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате 15 чего получают (3-.хлорфенил)-1- пиперазинил этил-метил-2,6-диметил- 4-(3-трифторметилфенил)-1,4дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества 20 (кристаллы в виде призмочек), имеющего т.пл. 141-143 С (после перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир - гексан). Выход продукта 44,6%.

Вычислено, %: С 60,26j Н 5,41; 25 N 7,27.

C,,H,,C1F,N,04 Найдено, %: С 60,13; Н 5,51; N 6,95.

Пр и м е р 48. Смесь орто-хлор35

пиперазинил этилацетоацетата и метил-зо .бензальдегида, (3-хлорфенкл)-1пиперазинил этилацетоацетата и метил- 3-аминокротоната нагревают в .изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру. 1, в результате чего получают целевой (3-хлорфенил)-1- пиперазинил этил-метил-4-(2-хлорфе- нил) -2,6-диметнл-1, 4 -дигндроПиридин- 3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллики в форме призм) с т.пл. 130-132 С (после перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир - гексаи). Вьосод указанного продукта 24,1%.

Ш 1числено,%1 С 61,77; Н 5,74; 7,72.

3-аминокротоната нагревают в изопро-. пиловом спирте в условиях, аналогич- ньсс примеру 1, в результате чего получают 2- 4-(4-хлорфенил)-1-пипера- зинилЗ этш1-метил-2,6-диметил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигндропиридин-З,5- дикарбоксилат в виде кристаллического продукта желтого цвета, имеющего т.пл. 141,5-143 с (после перекристаллизации из смеси этилацетат - гексан)40 Выход продукта 55,7%.

Вычислено,%: С 60,59; Н 5,63; N 10,09.

CjgH,,ClN40s

Найдено, %: С 60,52; Н 5,74; N 9,83.

П р и м е р 46. Смесь 2,3-дихлор- бензальдегида, 2-С4-(3-хлорфенил)-1- пиперазинил этилацетоацетата и метил45

N

N

CjjH,, CljN,04

Найдено, %: С 62,06; Н 5,74; 7,69. П р и м е р 49. Смесь мета-хлор3-аминокротоната нагревают в изопро- бензальдегида, 2-L4-(2-хлорфенил)-1пнлоВом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый (3-хлорфенил)-1- пиперазинил этил-метил-2,6-диметил-4- (3-1датрофенил)-1,4-дигидропиридин- 3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в Форме призмочек) с т.пл. 140-143 С

1238324

24

N

N

(после перекристаллизации из с меси диэтиловый эфир - гексан}. Выход продукта 29,2% от теории.

Вычислено,%: С 58,09; Н 5,22; 7,26.

Cj8H,oCl,N,04

Найдено,%: С 58,23; Н 5,25; 6,87.

П р и м е р 47. Смесь мета-три- фторметилбензальдегида (3-хлор- фенил)-1-пиперазинилЗэтилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают (3-.хлорфенил)-1- пиперазинил этил-метил-2,6-диметил- 4-(3-трифторметилфенил)-1,4дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в виде призмочек), имеющего т.пл. 141-143 С (после перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир - гексан). Выход продукта 44,6%.

Вычислено, %: С 60,26j Н 5,41; N 7,27.

C,,H,,C1F,N,04 Найдено, %: С 60,13; Н 5,51; N 6,95.

Пр и м е р 48. Смесь орто-хлор.бензальдегида, (3-хлорфенкл)-135

40

45

N

CjjH,, CljN,04

Найдено, %: С 62,06; Н 5,74; 7,69. П р и м е р 49. Смесь мета-хлор

пиперазинил)этилацетоацетата и метил- -аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в уаповиях, аналогичных примеру 1, в результате чего -получают целевой (2-хлорфенил)- 1-пиперазинил этил-метил-4-(3-хлор- фенил)-2,6-диметил-1,4-дигидрошфи- дин-3,5-дикарбоксилат в виде бесцвет25

ного кристаллического вещества (кристаллы в форме призмочек), имеющего т.пл, 1б1,5-1бЗ С (после перекристал- .лизации Из смеси диизопропиловый эфир - гексан). Выход указанного продукта 52,6.% от теории.

Вычислено,%: С 61,77; И 5,7Д; N 7,72.

,,04

Найдено, %: С 61,86; Н 5,73; N 7,58.

П р и м е р 50. Смесь мета-хлор- бензальдегида, (4-хлорфенил)-1- пиперазииил этилацетоацетата и метил- 3-аминокротоната нагревают в изопро- пиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой (4-хлорфенил)-1- пиперазинилЗ этил-метил-4-(3-хлорфе- нил)-2,6-диметил-1,4-дигндропиридин- 3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 127-131 0 (после перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир - гек1258324

дикарбоксилат в виде бесцвет кристалличес.кого вещества с 15t-l53°C (после перекристал из смеси диизопропиловый эфи 5 сан). Выход продукта 48,6%.

Вычислено, : С 66,47; Н N 8,02.

C,,,

10

15

Найдено, %: С 66,47; Н 6 N 7,79.

Пример 53. Смесь ме бензальдегида, 2-(4-фенил-1 нил)этилацетоацетата и мети нокротоната нагревакп- в дии вом эфире в условиях, анало примеру 1, в результате чег ют целевой метил-2-(4-фенил зинил)этил-2,6-диметил-4-(3 Q нил)-1,4-дйгидропиридин-З,5 ксилат в виде кристаллическ ства желтого цвета, ймекмцег 113-118 С (после перекриста из смеси диизопропиловьй эф

сан) . Выход указанного продукта 47,5%.25 Выход продукта 51,2%.

Вычислено, %: С 64,60; И N 10,76,

Вычислено,%: С 61,77; Н 5,74; N 7,72.

,

Найдено,%: С 61,81; Н 5,93; N 7,73.

П р им е р 51. Смесь мета-китро- бензальдегида, (2-метилфенил)-1- пиперазинил этилацетоацетата и метил- 3-аминокротоната нагревают в изопро- пиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в «результате чего получают метил-2- 4-(2-метилфенил)-1- пиперазинил зтил-2,6-диметил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-З,5- дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 156-157°С (после перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир - гексан) . Выход продукта 72,1%.

Вычислено,%: С 65,15; Н 6,41; N 10,48.

Cj,H,,N«0,

Найдено,%: С 64,98; Н 6,40; N 10,27.

Пример 52. Смесь мета-хлор- бензальдегида, (2-метилфенил)- 1-пиперазинил этилацетоацетата и ме- тил-3-аминокротоната нагревают в изо пропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают метил-2- 4-(2-метилфенил)- 1-пипера зинил з тил-4-(3-хлорфенил)- 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-З, 5-

26

дикарбоксилат в виде бесцветного кристалличес.кого вещества с т.пл. 15t-l53°C (после перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир - гек- сан). Выход продукта 48,6%.

Вычислено, : С 66,47; Н 6,54; N 8,02.

C,,,

Найдено, %: С 66,47; Н 6,55; N 7,79.

Пример 53. Смесь мета-нитро- бензальдегида, 2-(4-фенил-1-пиперази- нил)этилацетоацетата и метил-3-ами- нокротоната нагревакп- в диизопропило- вом эфире в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой метил-2-(4-фенил-1-пипера- зинил)этил-2,6-диметил-4-(3-нитрофе- нил)-1,4-дйгидропиридин-З,5-дикарбоксилат в виде кристаллического вещества желтого цвета, ймекмцего т.пл. 113-118 С (после перекристаллизации из смеси диизопропиловьй эфир - гек25 Выход продукта 51,2%.

Вычислено, %: С 64,60; И 6,20; N 10,76,

C,gH,,N,Ofi

0

5

0

Найдено,%: С 64,41; Н 6,16; N 10,58.

П р и м е р 54. Смесь мета-хлор- бензальдегида, 2-(4-фенил-1-пипера- зинил)этилацетоацетата и метшт- З-аьи- нокротоната нагревают в изопропило- вом спирте в условиях, аналогичных примеру t, в результате чего получают целевой метИл-2-(4-фенил-1-пипера- зинил)этнл-4-(З-хлорфенил)-2,6-диметил- 1 ,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 147-148, (после перекристаллизации из смеси диизопропиловьй эфир - гексан). Выход продукта 44,2%.

Вычислено,%: С 65,94; Н 6,32; N 8,24. .

C,jH,,ClN,04

Найдено,%: С 65,86; Н 6,25; N 8,17.

Пример 55. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (4-метоксифеннл)- 1-пнперазинил}этилацетоацетата и ме- тил-3-аминокротоната нагревают в изо- прогтиловом спирте в условиях, аналогичных примеру t, в результате чего получают целевой (4-метоксифе- нил)-1-пиперазинил этил-мeтил-2,6-ди- мeтил-4- (3-нитрофенил ) - 1,4-дигидропиридин-З, 5-дикарбоксилат в виде жел5

27.

того кристаллического (кристаллы в форме призмочек) вещества с т.пл. 1б9-171 с (после перекристаллизации из диизопропилового эфира). Выход полученного продукта 62,1%.

Вычислено,%: С 63,26; Н 6,22; N 10,18.

C2,H,,N,0,

Найдено,%: С 63,10; Н 6,28; N 10,16.

Пример 56. Смесь мета-хлор- бензальдегида, (4-метоксифенил) J-пиперазинил этилацетоацетата и ме- -ил-З-аминокротоната нагревают в изо пропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой (4-меток- сифенил)-1-пиперазинил зтил-метил-4- (3-хлорфенил)-2,6-днметил-1,4-дигид- ропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме призмочек) с т.пл. 163,5-164,З С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира). Выход продукта 50,9%.

Вычислено,%: С 64,50; Н 6,35; N 7,78.

вещества желтого т.пл. 155-157 С

C2,H44ClN,Oy

Найдено,%: С 64,31; И 6,28; N 7,78.

Пример 57. Смесь мета-нитро- бензальдегида, 2- 4-(З-хлор-4-метил- фенил ) -1-пиперазинил этилацетоацета- та и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях аналогичньк примеру .1, в результате чего получают (3-хлор-4-метил- фенил)-1-пиперазинил -зтш1-метил-2,6 диметилг-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигид- ропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде кристаллического цвета, имеющего

(после перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир - гексан) . Выход про дукта 54,8%.

Вычислено, %: С 61,21; Н 5,85; N 9,85.

С„Н„СЩОб

Найдено.%: С 61,35; Н 5,87; N 9,78.

П р и м 6 р 58. Смесь мета-нитро- бензальдегида, (2,3-дихлорфе- нил)-1-пиперазинил этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой (2,3-ди- xлopфeнил)-1-пиперазинил зтил-метил12Ь832428

2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-ди- гидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде кристаллического вещества желтого цвета с т.шт. 189-190°С. Выход про- 5 дукта 75,7%.

Вычислено,%: С 57,05; Н 5,13;

5

0

5

0

5

5

N 9,50.

С,,Н,,С1

N406

Найдено,%: С 56,99; Н 5,12; o N 9,47.

Пример 59. Смесь мета-нитро- бензальдегида, 2- 4-( 2,5-дихлог е- нил)-1-пиперазинил этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают, целевой (2,5-ди- хлорфенил)-1-пиперазинилjэтил-метил- 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-ди- гидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде кристаллического вещества желтого цвета, имеющего т.пл. 170-172 С (после перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир - гексан). Выход полученного продукта 54,9%.

Вычислено,%: С 57,05; Н 5,13; 9,50.

Найдено,%: С 56,88; Н 5,14; 9,17.

П р и м-е р 60. Смесь 2,1,3-бенз- оксадиазол-4-карбальдегида, 2-(4- бензгидрнл-1-пиперазинил)этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают продукт, который затем подвергают обработке ме- танольным раствором хлористого водорода. В итоге выделяют целевой ди- гидрохлорид 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил) этил-меТ11п-4-(2, 1,3-бензокса- диазол-4-ил)-2,б-диметил-1,4-дигкдро- пиридин-3,5-дикарбоксилата в виде светло-желтого кристаллического продукта с т.пл. 192-198°С. Выход продукта 45,0%.

N

N

Вычислено,%: С 60,96; Н 5,85; N10,16.

С„Н,уНуО, 2НС1-1/2HiO

Найдено,% С 60,89; Н 5,55; N 10,09.

П р и м е р 61. Моногидрат солянокислой соли, полученный в примере 1, растворяют в метаноле к раствор концентрируют путем осторожного упаривания в вакууме. Перекристаллизация из этилацетата дает безводньй дигид29

рохлорид 2-(4-бензгидрил-1-пиперази- ннд)этил-метил-2,6-диметил-4(3-нит- рофенил)-,4-дигидропиридин-З,5-ди- карбоксилата, имеющий т.пл. 174-180 С (204-206,5°С,, с разложением, при измерении температуры плавления в запаянном капилляре).

Вычислено,%: С 61,49; Н 5,90; N 8,20.

С,5Н4вН Об 2НС1

Найдено,%: С 61,50; Н 5,81; N 8,32.

П р и м е р 62. Свободное основание, полученное в примере 9, растворяют в небольшом количестве метанола и к полученному раствору прибавляют небольшой избыток раствора хлористого водорода в метаноле, после чего реакционный раствор концентрируют в вакууме. Полученный в результате упаривания остаток перекристаллизовы- вают из смеси этанол - диэтиловый эфир. В итоге получают жeлae fi й ди- гидрохлорид 2- 4-(4,4 -диметилбенз1258324

30

ноле (15 мл) прибавляют 15%-ный раств аммиака в этаноле ( 15 мл), после чего реакционную смесь оставляют в холодил нике в течение двух дней. Затем раство ритель и аммиак отгоняют и в остатке п лучают сырой (неочищенный) 2-(4-бенз гидрил-1-пиперазинил)этил-3-амино- кротонат в виде масла.

Вторая стадия. Масло, полученное

to на предыдущей стадии и метил-2-(3 нитробензилиден)ацетоацетат (1,97 г растворяют в изопропиловом спирте (30 мл) и раствор кипятят с обратны холодильником в течение 10 ч. Затем

J5 растворитель отгоняют и остаток очи щают методом колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный таким образом продукт превращают в соотве ствующий дигидрохлорид по .методике,

20 описанной в примере 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензгид- рил-1-пиперазинил)этил-метил-2,6-ди метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидроп ридин-3,5-дикарбоксилатдигидрохлори

гидрил)-1 пипераэинил этил-метил-2,6-25 моногидрат (0,83 г, 15% от теории)

40

диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоксилата в виде светло-желтого кристаллического ве- дества с т.пл. 182-183 с.

Вычислено, %: С 62,44; Н 6,23; N 7,87.

С„ 2НС1

Найдено,%: С 62,31; Н6,19; N 7,90.

Пример 6 Свободное основа- кие, полученное в примере 17, растворяют в небольшом количестве метанола и прибавляют к нему избыток метаноль- ного раствора хлористого водорода, после чего реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный Кристаллический осадок отделяют от маточного раствора фильтрованием и перекрис- таллизбвывают из метанола. В итоге Получают желаемьй (3-хлорфенил)- 1-пиперазинил этил-метил-2,6-диметил- Д-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин- 3,5-дикарбоксилат гидрохлорид в виде кристаллического продукта желтого цвета с т.пл. 192-196°С.

Вычислено, %: С 56,86; Н 5,45; N 9,47; С1 11,99.

CyjH,, ClN Og-HCl

Найдено,%: С 56,79; Н 5,48; N 9,67; С1 11,85.

П р и м е р 64. Первая стадия, К раствору 2-(4-бензгидрил-1-пипера- зинил)этилацетоацетата (3,0 г в эта50

55

в виде кристаллического продукта, имеющего т.пл. 1б4-1б9°С.

ИК- и ПМР-спектры этого соединения Идентичны соответствующим спект рам моногидрата дигидрохлорида, полученного в примере 1.

Пример приготовления лекарственных форм.

Для использования в качестве ант гипертензивных (противогипертоничес ких) лекарственных препаратов можно применять предлагаемые соединения ( в виде следующих лекарственных форм и рецептур.

А. Таблетки, г:

(т) 2-(4-Веизгидрил1-пиперазинил)этил- метил-2 , 6-метил-4(3-нйтрофенил)-1,4дигидр6пиридин-3,5дикарбоксилатдигидрохлорид моногидрат 5

(2)Лактоза95

(3)Кукурузный крахмал29

(4)Стеарат магния 1 Итого130 г

для 1000 таб леток .

Все указанное количество компоне тон (1) и (2) смешивают с 17 г куку рузного крахмала (3) и смесь гранулируют вместе с пастой, приготовлен ной из 7 г кукурузного крахмала (3)

30

ноле (15 мл) прибавляют 15%-ный раствор аммиака в этаноле ( 15 мл), после чего реакционную смесь оставляют в холодильнике в течение двух дней. Затем раство- ритель и аммиак отгоняют и в остатке получают сырой (неочищенный) 2-(4-бенз- гидрил-1-пиперазинил)этил-3-амино- кротонат в виде масла.

Вторая стадия. Масло, полученное

на предыдущей стадии и метил-2-(3нитробензилиден)ацетоацетат (1,97 г) растворяют в изопропиловом спирте (30 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем

растворитель отгоняют и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный таким образом продукт превращают в соответствующий дигидрохлорид по .методике,

описанной в примере 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензгид- рил-1-пиперазинил)этил-метил-2,6-ди- метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропи- ридин-3,5-дикарбоксилатдигидрохлорид

0

0

в виде кристаллического продукта, имеющего т.пл. 1б4-1б9°С.

ИК- и ПМР-спектры этого соединения Идентичны соответствующим спектрам моногидрата дигидрохлорида, полученного в примере 1.

Пример приготовления лекарственных форм.

Для использования в качестве анти- гипертензивных (противогипертоничес- ких) лекарственных препаратов можно применять предлагаемые соединения (1) в виде следующих лекарственных форм и рецептур.

А. Таблетки, г:

(т) 2-(4-Веизгидрил1-пиперазинил)этил- метил-2 , 6-метил-4(3-нйтрофенил)-1,4дигидр6пиридин-3,5дикарбоксилатдигидрохлорид моногидрат 5

(2)Лактоза95

(3)Кукурузный крахмал29

(4)Стеарат магния 1 Итого130 г

для 1000 таблеток .

Все указанное количество компонент тон (1) и (2) смешивают с 17 г кукурузного крахмала (3) и смесь гранулируют вместе с пастой, приготовленной из 7 г кукурузного крахмала (3).

31

Затем добавляют 5 г кукурузного крахмала (3) и все указанное количество компонента (4), после чего всю эту смесь подвергают прямому прессованию на компрессионно-таблетирующей машинеi В результате получают 1000 таблеток диаметром 7 мм, каждая из которьж содержит 5 мг соединения (I) Б. Капсулы, г:

(О (4-4 -Дифторбенз- гидрил)-1-пиперазинил - эгил-метил-2,6-диметил- 4-(3-нитрофенил)-1,4-ди- гидропиридин-3,5-дикарбо- ксилатдигидрохлорид 5

(2)Лактоза140

(3)Микрокристаллическая целлюлоза70

(4)Стеарат магния 5

В итоге получают 220 г смеси для приготовления 100 капсул.

Все указанное количество перечисленных компонентов смешивают- и тщательно перемешивают до получения гомогенной по составу смеси, которой наполняют 1003 желатиновых капсул (Японская Фармакопея IX). В результате получают капсулы, каждая из которых содержит 5 мг активного ингредиента (Г). Ссылочный пример 1. Первая стадия, К смеси 1-пиперазинэтанола (11,4 г), порошкообразного карбоната калия (24,3 г ) и N,N-диметилформами да (too мл) прибавляют по каплям при перемешивакии бензгидрилбромид (21,7 г ). Реакционную смесь переме- пмвают при комнатной температуре в т чение 2 ч, после чего разбавляют водой и экстрагируют дизтиловым зфиром, Эфирный слой промывают в делительной 40 воронке насьщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной

ч-

хроматографией на силикагеле, ис- 5 пользуя в качестве злюента смесь растворителей гексан-зтилацетат (2:1). После упаривания злюата в остатке получают 21,9 г (84,2% от теории)

4-бензгидрил-1-пиперазинэтанола в ви

де масла. ИК-спектр полученного соединения (в пленке) 3380 . ПМР- спектр (в дейтерохлороформе), 8 : 2,46 (ЮН, широкий синглет); 3,57 . (2Н, триплет, ,5); 4,20 (1Н, син- глет); 7,03-7,45 (12Н, мультиплет).

Таким же образом получены следующие соединения:

58324

32

- 40

4-(4,4 -Дифторбензгидрил)-1-пипе- разинэтанол: масло, ИК-спектр (в плен ке) 3380 . ПМР-спектр (в дейтеро- хлороформе),S : 2,2-2,7 (IQH, мульти- 5 плет)J 3,54 (2Н, триплет, ); 4,18 (1Н, синглет); 6,8-7,4 (8Н, мульти- плет).

4-(4,4 -Дихлорбензгидрил)-1-пипе- разинэтанол: масло, ИК-спектр (в плен- to ке) 3400 см . ПМР-спектр (в дейтеро- хлороформе), 6 : 2,2-2,6 (ЮН, мульти- плет); 2,82 (1Н, синглет, -ОН); 3,53 (2Н, триплет, ); 4,14 (1Н, ;син- глет); 7,23 (8Н, синглет). - . 15 4-(4,4 -Диметоксибензгидрил)-1-пи- перазинэтанол: масло ИК-спектр неразбавленного, вещества 3330 . ПМР-спектр (в дейтерохлороформе),8 : 2,3-2,7 (ЮН, мультиплет); 3,15 (1Н, 20 широкий синглет, -ОН); 3,55 (2Н, триплет, ); 3,74 (6Н, синглет); 4,14 (1Н, синглет); 6,78 (4Н, дублет ); 7,27 (4Н, дублет, ).

4-(4,4 -Диметилбензгидрил-1-пипе- 25 разинэтанол: масло, ИК-спектр неразбавленного соединения (в пленке) 3400 см . ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), : 2,24 (6Н, синглет); 2,2-2,7 (ЮН, мультиплет); 3,54 (2Я, 30 триплет, 4,21 (1Н, синглет), 6,9-7,3 (8Н, мультиплет).

Вторая стадия. К 4-бензгидркл-1- пиперазинэтанолу (18,1 г) прибавляют дикетен (,1 г) и смесь нагревают ч- при перемешивании при температуре 70- 80°С в течение t,5 ч. Полученный таким образом продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве злюента смеси растворителей гексан - этилацетат (3:2). В итоге получают 2-(4-бензгид- рил-1-пиперазинил)эт шацетоацетат в виде масла. Выход 17,1 г (73,6% от теории). ИК-спектр неразбавленного

мупьтиплет).

соединения (в пленке), см : 1730, 1715. ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 5 : 2,22 (ЗН, синглет); 2,43 (ЮН, широкий синглет); 3,39 (2Н, синглет); 4,18 (1Н, синглет); 4,20 (2Н, триплет, ); 6,64-7,73 (ЮН,

В соответствии с описанной методикой получены также следующие соединения:

(4,4 -Д фторбензгидрил)-1- пиперазинил этилацетоацетат: масло, ИК-спектр (в пленке), см : 1740, 1715. ГОСР-спектр (в дейтерохлороформе), S : 2,25 (ЗН, синглет); 2,2-2,7

(ЮН, мультиплет); 3,40 (2Н, син- глет); 4,18 (1Н, синглет) 4,25 (2Н, триплет, ); 6,8-7,5 8Н, мультиплет) .

,4 -Дихлорбензгндрил)-1- пиперазинил}этилацетоацетат: масло, ИК-спектр.неразбавленного соединения, : 1740, 1715, ПМР-спектр

арабика и вводили подопытнь животным перорально. Для всех соединений использовалась дозировка 10 мг/кг веса. Животным контрольной группы 5 давали лишь один 5%-ный раствор гуммиарабика. Измерения кровяного давления производили через 1,5,8 и 24 ч после введения каждого тестируемого соединения.

Противогипертоническое действие (кровяное давление после медикациИ, т.е. после введения тестируемого препарата, минус кровяное давление, измеренное перед медикацией) предлагаеШ

(в дейтерохлороформе),8 : 2,23 (ЗН,

Синглет); 2,3-2,8 (ЮН, мультиплет);

3,42 (2Н, синглет); 4,17 (1Н, сииглет); 4,23 (2Н, триплет, ); 7,28

(8Н, синглет).

(4,4 -ДИметоксибензгидрил)1-пиперазинил этилацетоацетат масло, 15 мых соединений проиллюстрировано

ИК-спектр неразбавленного соединения, в табл. 1,

1740, 1715. ПМР-спектр (в дей- Из данных, щ иведенных в табл. 1,

-терохлороформе),S : 2,23 (Зй, сии- следует, что предлагаемые соединения

глет); 2,3-2,8 (ЮН, мультиплет)| не уступают (эквивалентны по своему

20 действию), а в большинстве случаев существенно превосходят известные дигидропиридиновые производные (ни- федипин и никардипин) по интенсивности противогипертонического деист- 25 ВИЯ и показывают значительно больш;

3,40 (2Н, синглет); 3,73 (6Н, синглет); 4,13 (tH, синглет); 4,24 (2Н, триплет, ); 6,77 (4Н, дублет, ); 7,3t (4Н, дублет, ),

(4,4 -Диме тилбенз гид рил)-1- пиперазинил зтилацетоацетат: масло, ИК-спектр неразбавленного соединения, см : 1740, 1715. ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), : 2,23 (ЗН, син- рлет); 2,25 (6Н. синглет); 2,3-2,8 ( ЮН, мультипяет) ; 3,40 (2Н, синглет); 4,12 (1Н, синглет); 4,23 (2Н, триплет, ); 7,03 (4Н, дублет, ); 7,27 (4Н, дублет, ).

Ниже изложены результаты фармакологических испытаний предлагаемых соединений и их 5олей, иллюстрирующие полезность соединений формулы ( I), и данные испытаний на острую токсичность

30

35

продолжительность (длительность) гипотензивного действия по сравнеиио с упомянутыми известными производными 1,4-дигидропиридина.

2. Э1|)фект увеличения ренального (почечного) кровотока (эффект улучшения циркуляции крови в почках).

Крыс-самцов в возрасте 10 - 1 недель с самопроизвольно развившейся гипертонией группировали по 3-6 животных в группе и анестезировали пен- тобарбиталом. После лапаротомии (чревосечения - оперативного вскрытия

1. Противогипертоническое действие4о бряяаной полости через брюшную стенку)

к левой почечной артерии подключали автоматический электромагнитный зонд- расходомер Narco), предназначенный для измерения кровотока в этой арте-

(методика проведения испытаний).

. Для проведения испытаний этой серии использовали крыс-самцов н возрасте 10-11 недель с самопроизвольно развившейся гипертонией (животных 45 Рии, с помоп1ЫО которого непрерывно

разделили на группы по 3-6 крыс в каждой). Для определения кровяного /давления (исходное кровяное давление Составляло около 200 мм ртутного - столба для верхнего, систолического кровяного давления) использовали автоматический Тонометр - прибор для измерения кровяного давления фир- №л Уеда Кемикал Ко. Лтд. (марки USM- 105R), причем измерялось систолическое кровяное давление в каудальной (хвостовой) артерии каждой крысы.

Каждое тестируемое соединение суспендировали в 5%-ном растворе гумми-.

50

55

регистрировали на самописце-полигра фе (производства фирмы Sanei Sokki К,К.) Почечный кровоток и его интен сивность. Перед введением тестируемых препаратов (перед медикацией) п чечный кровоток у подопытных животных находился на уровне порядка 6,5 мл в минуту.

V ,

Каждое тестируемое соединение растворяли в полиэтиленгликоле с мо лекулярным весом 400 (ПЭР-400), в р зультате чего получали основной (за пасной) раствор. Этот основной раст

арабика и вводили подопытнь животным перорально. Для всех соединений использовалась дозировка 10 мг/кг веса. Животным контрольной группы давали лишь один 5%-ный раствор гуммиарабика. Измерения кровяного давления производили через 1,5,8 и 24 ч после введения каждого тестируемого соединения.

Противогипертоническое действие (кровяное давление после медикациИ, т.е. после введения тестируемого препарата, минус кровяное давление, измеренное перед медикацией) предлагае

0

5

продолжительность (длительность) гипотензивного действия по сравнеиио с упомянутыми известными производными 1,4-дигидропиридина.

2. Э1|)фект увеличения ренального (почечного) кровотока (эффект улучшения циркуляции крови в почках).

Крыс-самцов в возрасте 10 - 1 недель с самопроизвольно развившейся гипертонией группировали по 3-6 животных в группе и анестезировали пен- тобарбиталом. После лапаротомии (чревосечения - оперативного вскрытия

регистрировали на самописце-полиграфе (производства фирмы Sanei Sokki К,К.) Почечный кровоток и его интен- сивность. Перед введением тестируемых препаратов (перед медикацией) почечный кровоток у подопытных животных находился на уровне порядка 6,5 мл в минуту.

V ,

Каждое тестируемое соединение растворяли в полиэтиленгликоле с молекулярным весом 400 (ПЭР-400), в результате чего получали основной (запасной) раствор. Этот основной раствор разбавляли пятикратно физиологическим солевым раствором и полученный разбавленный раствор вводили внутривенно подопытным крысам в количестве 0,5 мл/кг веса тела. Вводимая доза для всех тестируемых соединений составляла 0,01 мг/кг. Изменение почечного кровотока после медикации регистрировали в течение 40 мин.

Действие предлагаемых соединений на ренапьный (почечный) кровоток показано в табл. 2. Показатель, характеризующий изменение почечного кровотока в результате введения тестируемых соединений (в результате медика- цик), рассчитывался по формуле: (Почечный кро- Почечный кровоток после воток перед медикации - медикацией)

X100 (% )

Почечный кровоток перед медикацией

Тестируемое соединение по примеру

Изменение в кровяном давлении, мм рт.ст., спустя

1 ч после введения препарата

группа один гумми+2

-89

-99

-30

-59

-96

-96 -88

-85

-34 -38

3. Острая токсичность (методика определения).

2-(4-Бензгидрил-1-пиперазинил) зтил-метил-2,6-диметил-4-(3-нитро- фенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикар- боксилатдигидрохлорид суспендировали в 5%-ном растворе гуммиарабика и вводили перорально самцам и самкам крыс породы Уистар в возрасте 5 недель (имевшим вес тела в пределах 105- 139 г). Животных разделяли на несколько групп по 4-8 крысы в каждой группе. Препарат вводили животным в дозах 62,4, 125, 500 и 1000 мг/кг чеса тепа, после чего каждое животное, получившее свою дозу, находилось под наблюдеиим в течение 7 дней.

Данные испытаний на острую токсичность представлены в табл. 3,

Т а б л и ц а 1

Длительность противо- гипертонического эффекта, ч

5 ч после введения препарата

-2

-91 101 -33 -79 -98 -98 -57 -87 -31 -18

О

24 8-24 8-24

24

24

24 8-24

24 8-24 5-8

37

1258324

38

.Продолжение табл.1

39

,05 (по сравнению с контрольной группой), 1))

1258324

40 Продолжение табл.I

ЧАью

СЦ,00(л.СОО(1Йз

Н

N0:

ОС

rVcOO-fCH2),-N CHj N CHj

/СНз

СН:

эффект увеличения кровотока в кровеносных сосудах- почек

2,4 10,4 4,5 5,7 6,9 4,2

Таблица2

3,4 12.8 6,0 9,7 6,8 2,9

41

Тестируемое соединение по примеру

Изменение почечного кровотока в результате медикации, %,

спустя

t мин после ме- дикацИи

18

22

23 31 37

Нифедипин

Никардипин.

Р «: 0,05 (в сравнении с контрольной группой животных).

Т а б л и ц а 3

Крыса Острая токсичность, ЛД , мг/кг

i 250 :.500 (выжила) 9 250 ЛДу(, 500 (умерла)

Составитель В.Горин Редактор М.Петрова Техред И.Ходанич Корректор В.Бутяга

Заказ 5043/60 Тираж. 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

1258324

42 Продолжение табл.2

20 мин после меди кации

Ш40 мин после медикации

5,0 9,6

10,9 1,8

11,3 2,2 0,3

1. Способ получения производных дигвдропИрйдина общей формулы Be Вз -А--цГ)н-(СШп-АР {) (Ь2Ъ , где R, , R и R одинаковые или разные и каясдый из них - алкил, циклоалкил или алкокси- алкил; одинаковые или разные и каждый из них - водород, галоген, нитрогруп- па, трифторметильная группа, алкил, циклоалкил, алкоксигруппа, циа- ногруппа, алкоксикарбо- нильная группа или алкил- тиогруппа; RJ - водород, алкил, циклоалкил, аралкил, арип или А - алкиленовая группа; Аг - арильная или пиридильная группа; m - целое число 1-3; п - простое целое число О 2, отличающийся тем, что на соединение общей фopмyJa l СО /СООНг 1 IV) где R, и Rj имеют указанные значения, действуют аммиаком, образовавшийся продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (V) и с соединением общей формулы ы СОО-А-Ъ1(СНЪ-АГ - iCHjb (VI)