Способ получения производных эрголина или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D457/02 

Изобретение относится к способу получения новых производных класса эрголиновых алкалоидов, а именно производных эрголина формулы

н

(I)

Ro-T

где R - водород или С -С -алкил;

R - водород,, С -С -алкил, окси- метил; о

R, - С;,-С4 алкил или бензил, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих полезным действием на центральную нервную системы.

Цель изобретения - получение новых производных эрголинаf имеющих преимущества в фармакологическом отношении перед известными препаратами подобного действия. 1 Примеры 1-4. 8,9-Дидегидро- 6,8 -диметил 2-метилтиоэрголин (соединение 1).

Раствор сульфурилхлорида (0,74 г) .в дихлорметане (15 мл) добавляют по каплям на протяжении 15 мин при -20°С к перемешиваемому раствору диметилди- рульфида (0,46 г) в дихлорметане (15 мл). Смесь оставляют для достиже ния комнатной температуры, по каплям добавляют раствор метилсульфенилхлори да к суспензии 8-9-дидегидро-6,8-ди- метилэрголина (2,4 г) в дихлорметане (150 мл) при -70°С. Реакционную смесь перемешивают и оставляют на ночь до- стичь комнатной температуры. Добавляют холоДный раствор аммиака, и смесь экстрагируют дихлорметаном (3-100 мл) Объединенные экстракты промьюают водой, сушат сульфатом магния и упари- вают досуха. Хроматография на нейтральной окиси алюминия (метиленхло- рид) и кристаллизация из циклогекса- на дает целевое соединение, т.пл. 148-150 с, Приготавливают также мезилат, т. пл. 220-222 С.

Аналогичным образом получают следу ющие соединения: 8,9-дидегидро-6- этил-8-метил-2-метилтиоэрголин (соединение 2) т.пл. 166-168 С, 8,9-. дидегидро-8-метил-6-пропил-2-метил- тиоэрголин (соединение 3), т,.пл. 173- 175 с,; 8,9-дидегидро-6,8-диметил-2-н0

5

0

5

0 5 0 5 0

пpoпилтиoэp oлин-мeзилaт (соединение 4), т. пл. 181-182 с (метилсульфо- нильное соединение).

Пример 5. 8,9-Дидегидро-6,8- диметил-этилтиозрголин (соединение 5),

Раствор сульфурилхлорида (0,14 г) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям на протяжении 15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диэтилдисульфида (0,67 г) в дихлорметане (10 мл). После, перемешивания в течение 10 мин раствор добавляют по каплям при -70 С к 8,9- дидегидро-6,8-диметилэрголину (2,4 г) в дихлорметане (100 мл). После того, как раствору дают возможность в течение ночи достичь комнатной температуры, его разбавляют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстраг гируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают, что дает масло (2,3 г). Масло растворяют в смеси четыреххлористого углерода и хлороформа (111) и хроматографируют на нейтральном глиноземе - окиси алюми- ния (сорт III) при элюировании сначала хлороформом, а затем этилацетатом, что дает очищенный продукт в виде мас ла (2.г), которое кристаллизуется из изопропанола, давая 8,9-дидегидро- 6,8 Диметил-2-этилатиоэрголин в виде светло-желтых игл, т.пл. 168-169 С.

П р и м е-р 6. 8,9-Дидегидро-6,8- диметил-1,2-ди(1-метилзтил)триэрго- лин (соединение 6а), 8,9-дидегидро- 6,8-диметил-2-(1-метилэтил)тиоэрголин (соединение 66).

Сульфурилхлорид (1,94 г) в дихлор- метане (10 мл) добавляют по каплям при -5 С к диизопропилдисульфиду (2,2 г) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин желтый раствор добавляют по каплям при -20 С к раствору 8,9-дидегидро-6,8-диметил- эрголина (4,8 г) в дихлорметане (350 мл). После оставления смеси в течение ночи при комнатной температуре ее разбавляют водой, подщелачивают концентрированньм раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат сульфатом

магния и упаривают, что дает черное масло. Масло растворяют в дихлорме- тане и хроматографируют на нейтральн глиноземе (сорт III) при элюировании сначала дихлорметаном с получением первого продукта, 8,9-дидег1адро -6,8- диметил-, 2-ди(1-метилэтилХ тиоэрголи на (соединение 6а) в виде масла (м.с,м/с 386).

Дальнейшее элюирование этилацета- том дает второй продукт 8,9 -дидегид- ро-6,8-диметил-2-(1-метилэтил)тиоэр- голин (соединение 66) в виде желтого твердого вещества.

Продукт 6а (2 г) растворяют в растворе 5 н. НС1 (50 мл) и этанола (10 мл). После добавления йодистого калия (1,33 г) смесь нагревают с обратным холодильником Б течение 1 ч, разбавляют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагирзтот три раза дихлорметаном. Дихлормета- новые экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают, что дает черное масло. Масло растворяют в этиладетате и хроматографиру- ют ia нейтральном глиноземе (сорт III

при элюировании этилацетатом, что дает дополнительную порцию продукта 6б в виде желтого твердого вещества. Две порции продукта 6б объединяют и перекристаллизовывают из ацетонитводой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают, что дает масло. Хроматография на колонке из нейтральной окиси алюминия (120 г), элюирование дихлорметаном, затем 5%-ной смесью метанола и дихлорметана дает 2-бензилтио-8,9-дидегидро-6,8-диметил эрголин, который перекристаллизовыва- ют из циклогексана, т.пл. .

Пример 8. 6,8 /5-Диметил-2 метилтиоэрголин (соединение 8).

Раствор .сульфурилхлорида (1,48 г)

в дихлорметане (20 мл) добавляют по каплям на протяжении I5 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диметил- сульфида (О,,94 г) в дихлорметане (20 мл). После оставления для достижения комнатной температуры раствор добавляют по каплям при к суспензии 6,8-диметилэрголина (4,8 г) в дихлорметане (300 мл). Реакционную смесь выдерживают при -70°С в тече-

ние 90 мин и оставляют достигать

комнатной температуры в течение ночи, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают, что дает более твердое вещество. Твердое вещество растворяют в этилацетате

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности спосо- ба получения производных эрголина (ЭП) общей формулы I: X - SR, где RJ - Н, С,-С4 алкил или бензил; X - группа формулы Н при R., - Н или С;,-С4 -алкил; R - Н, С,-С4 алкил, , или их фармакологически приемлемых солей, которые оказывают полезное действие на нервную систему и быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного са. Синтез ЭП ведут реакцией соединения формулы II ХН и соответствующего сульфенилгалогенида в среде дихлорме- тана при (-70)-(-20) С. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей. Для получения целевого соединения с R - соединение I с R - Н обрабатывают в среде воды в присутствии основания при кипячении. Новые ЭП малотоксичны и способны изменять допаминовый обмен. Так, концентрация, требуемая для 50%-го снижения связывания спироперидола, составляет 0,28-3,5 мкМ (для .сульпи- рида - 7,8 мкМ). 1 табл. 00 С35 СХ5 -ч см

рила, что дает 8,9-дидегидро-6,8-диме-35 хроматографируют на флорисиле

тил-2-(1-метилэтил)тиоэрголин в виде желтых иголок, т.пл. 145-147 С.

Пример 7. 2-Бензилтио-8,.9- дидегидро-6,8-, диметилэрголин (соединение 7).

Раствор сульфурилхлорида (0,78 г) в дихлорметане (15 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору ди- бензилсульфида (1,355 г) в дихлорметане (30 мл) при . После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч раствор добавляют к 8,9-дидегидро-6,8-диметилэрголину (2,38 г) в дихлорметане (200 мл) при . После добавления и перемешивания раствора при -50 С в течение 1 ч реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры в течение ночи. Раствор разбавляют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (0,88) и экстрагируют несколько раз хлороформом Объединенные органические экстракты промывают

(250 г), элюируют этилацетатом дает очищенный продукт в виде бе твердого вещества, которое перек таллизовывают из эталона, что да 40 6,8/ -диметил-2-метилтиоэрголин в белых кристаллов, т.пл. 201-202

Примеры 9-12. 8/ -Метил пропил-2-метилтиоэрголин (соедин

9).

Раствор сульфурилхлорида (0,7 в дихлорметане (15 мл) добавляют каплям на протяжении 15 мин при к перемешиваемому раствору димет дисульфида (0,46 г) в дихлормета (15 мл). После оставления его дл достижения комнатной температуры раствор метилсульфенилхлорида до ляют по каплям к суспензии 8|8-ме 6-пропилэрголина (2,4 г) в дихло

45

50

55

тане (150 мл) при -70 С. Реакцио смесь перемешивают и оставляют д гать в течение ночи комнатной те ратуры. Добавляют охлажденный ль раствор аммиака, а смесь экстраг

хроматографируют на флорисиле

(250 г), элюируют этилацетатом, чтю дает очищенный продукт в виде белого твердого вещества, которое перекрис- таллизовывают из эталона, что дает 6,8/ -диметил-2-метилтиоэрголин в виде белых кристаллов, т.пл. 201-202 С.

Примеры 9-12. 8/ -Метил-6- пропил-2-метилтиоэрголин (соединение

9).

Раствор сульфурилхлорида (0,74 г) в дихлорметане (15 мл) добавляют по каплям на протяжении 15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диметил- дисульфида (0,46 г) в дихлорметане (15 мл). После оставления его для достижения комнатной температуры раствор метилсульфенилхлорида добавляют по каплям к суспензии 8|8-метил- 6-пропилэрголина (2,4 г) в дихлорме-

тане (150 мл) при -70 С. Реакционную смесь перемешивают и оставляют достигать в течение ночи комнатной температуры. Добавляют охлажденный льдом раствор аммиака, а смесь экстрагируют

ихлорметаном (3« 100 мл). Объединен - ные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают досуха. роматография на нейтральной окиси алюминия (метиленхлорид) и кристаллизация из этанола дают целевое соеди - нение. Свобо дное основание превращают в его малеатную соль -и кристаллизуют из этанола, т.пл. 216-219 С. ю

Аналогичным -образом приготавливают следующие соединения: 6,8 -диметил-2- пропилтиоэрголин-Малеат (соединение 10) с использованием н-пропилсуль- фенилхлорида (из пропилдисульфида 15 и сульфурилхлорида) и 6,8| -диметил- эрголина, , т.пл. 162-164°С; 6,8о{.-ди- метил-2-метилтиоэрголин-малеат (соединение II) из метилсульфенилхлорида (полученного из метилдисульфида и 20 сульфурилхлорида) и 6,8с - диметилэрго- лина, т.пл. 135-1 6,8(х.-диметш1- 2-фенилтиоэрголин-малеат (соединение 12) из фенилсульфенилхлорида (полученного из фенилсульфида и сульфурил- 25 хлорида) и 6,Sot-диметилэрголина, , ;- т.пл. 215-217 С.

Пример 13. 8,9-Дидегидро- 6,8-диметил-1 -оксиметил 2-метилтио- эрголин (соединение 13).30

Раствор 8,9-дидегидро-6,8-диметил- 2-метилтиоэрголина (2,84 г) в водном формальдегиде (40%, 35 мл) по примеру 1 нагревают с обратным холодиль- НИКОМ в течение 2 ч. После охлажде- НИН добавляют воду (100 мл) и раствор экстрагируют несколько раз этилацета- том. Органические экстракты собирают, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и раствор 40 фильтруют. Его восстанавливают в вакууме, что дает желтое.масло (2,2 г) которое затвердевает при стоянии. Масло пропускают через cyxjm) нейтраль35

нуго алюминийокисную колонку (100 г) при элюировании хлороформом, и конечный продукт 8 9-дидeги po-6,8-диметил-1-оксиметил-2-метилтиоэрголин пе- рекристаллизовывают из ацетонитрила,, т.пл. 133-135°С.

Пример 14. 8,9-Дидегидро-2- метилтио-1,6-8-триметилэрголин (соединение 14),

Раствор абсолютного этанола (8 мл) в сухом эфире (10 мл) добавляют по каплям к раствору натрия (1,68 г) в жидком аммиаке (150 мл) . Синяя окрас-- ка раствора не исчезает. Через 15 мин 8,9-дидегидро-6,8-диметил-2-метил-

5 0 5

0

0

5

5

0

5

тиоэрголин .(2,3 г) по примеру 1 добавляют порциями. Еще через 15 мин добавляют по каплям на протяжении 10 мин метилиодид (2,52 мл) в эфире (10 мл). Синяя окраска исчезает, давая чистый раствор, который оставляют при комнатной температуре в течение ночи, что дает ора,нжевый раствор. Остаток растворяют в дихлорметане, и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют несколько раз дихлорметаном, органи-. ческий экстракт собирают, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, что дает масло (2,4 г). Хроматография на колонке из нейтральной окиси алюминия (120 г) с элюированием дихлорметаном, а затем хлороформом дают твердое вещество (1,5 г). Иере- кристсшлизация из ацетонитрила дает бесцветное твердое вещество в виде 8,9-дидегидро-2-метилтио-1,6,8-три- метилэрголина, т.пл. 115-116 с.

Пример 15. 8,9-Дидегидро-8- метил-2-метилтиоэрголин (соединение 15).,

К раствору 8,9-дидегидрО-6,8-диметил- 2-метилтиоэрголина (11,36 г) в толуоле (250 мл), который предварительно нагрет с обратным холодильником в условиях Дина-старка в течение 0,5 ч для удаления следов воды и охлажден, добавляют 2,2,2-трихлор- этилхлорформат (6 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения и фильтрования через целит раствор промьшают 5 н. соляной кислотой (3v50 мл) и водой (5я50 мл). После сушки раствора над сульфатом магния и фильтрования растворитель удаляют в вакууме, оставляя золотистое масло.

Масло берут в смесь этанол - уксусная кислота (120 мл, 1:1) и порциями при комнатной температуре добавляют порощок цинка (40 г). Через несколько часов раствор фильтруют через целит и добавляют воду (150 мл). Раствор промьшают несколько раз эфи- .

ром (3-50 мл), а затем подщелачивают раствором аммиака при охлаждении. Продукт экстрагируют этилацетатом (370 мл), промывают водой ( мл) сушат над сульфатом- магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме,.

что дает бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 177-178 С.

Приготавливают также мезилат, т. пл. 260-263 С (из этанола) с разложением.

Пример 16. Твердые желатиновые капсулы.

Каждая капсула содержит, мг: Активный ингредиент 10 РЕС-4000250

РЕС-4000 расплавляется и смешивается с активным ингредиентом. Пока

смесь находится в расплавленном состо 15 приемов. Предлагаемые соединения проянии, она заполняется в капсулы и

оставляется охлаждаться.

Пример 17. Таблетки. Каждая таблетка содержит, мг: Активный ингредиент 10 Карбонат кальция 300 Стеарат магния10

Крахмал30

Оксипропилметил- целлюлоза10.

/ Окись железа4

Активньй ингредиент гранулирует

с карбонатом кальция и крахмалом.

Высушенный гранулят смешивается со

смазочным веществом и дезинтегратором 30 являются сильными центрально действу- и прессуется в таблетки требуемой Ю1цими соединениями, которые полезны

дозировочной концентрации. Затем на таблетку может быть нанесено покрытие.

Пример уемый препарат). Препарат содержит:

при лечении состояний несильного беспокойства, некоторых видов психотических соединений, таких как шизoфpe- 18. Инъекция (инъеци- 35 острая мания и маркинсонизм.

Данные соединения являются эффективными в широком интервале доз, причем фактически назначаемая доза сит от таких факторов, как конкретно

40 используемое соединение, состояние, подвергаемое лечению, и тип и размер млекопитающего, подвергаемого лечению. Требуемая дозировка находится в интервале 0,05-10 мг/кг в день,

45 например, при лечении взрослых людей могут использоваться дозы 0,2 - 5 мг/кг.

Результаты испытаний на спиропери- дольную связь 1C50 (ингибирующая

50 концентрация соединения, требуемая для снижения связывания спироперидо- ла на 50%) приведены в таблице.

Активный ингредиент, мг 10 Вода, мл1

Активный ингредиент растворяется в воде и распределяется в пузырьки, ампулы или предварительно подготовленные щприцы с помощью соответствующего оборудования. Продукт стерилизуется.

Пример 19. Инъецируемый препарат с регулируемым высвобождением. Препарат содержит: Активный ингредиент, мг 50 Арахисовое масло, мл 2 Активный ингредиент растворяется в масле и распределяется в пузырьки, ампулы или шприцы. Продукт стерилизуется.

Пример 20. Подкожный имплан- gg тант.

Имплантант содержит: Активный ингредиент, мг 250 Поли(-капролактон), г 4,75

Раствор активного ингредиента в подходящем растворителе добавляют к полимеру, масса формируется в соот- ветствующего вида дозировочные единицы. Растворитель упаривается и про- дукт стерилизуется.

Предлагаемые соединения проявляют полезную активность в отношении центральной нервной системы и обладают низкой токсичностью. Данная активность демонстрировалась в общирных испытаниях, проводимых с подопытными животными с использованием известных

являют активность в опыте по спиро- перидольной связи и, например, соединения имеют значения Ю (концентрация соединения, требуемая для снижеНИИ связывания спироперидола на 50%) менее, чем в 5 мкМ. Данный опыт показывает, что соединения взаимодействуют с допаминовыми рецепторами в центральной нервной системе, и это под- i.

тверждается их способностью изменять показатели пролактина в сыворотке и изменять допаминовый обмен. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли

В испытуемых доэах предлагаемые йоединения не проявляли признаков оксичности.

I Сравнительное соединение сульпи - Iiид испытано в опыте по стеропери дольной связи в виде CIjjj (т.е., ин г ибирующая концентрация соединения, 1)ебуемая для снижения связывания спироперидола на 50%). Известный препарат сульпирид дает значение , ® 7,8 мкМ в указанных тестах, что в более чем два раза выше, чем у пред- лагаемьш соединений.

Таким образом, сульпирид менее че в половину активен, чем предлагаемые соединения, и в несколько раз менее активен, чем самое активное предлагаемое соединение (К„ 0,28 мкМ).

Редактор Н,Тупица

Состав Техред

И

- водород, С -С -алкил, оксигде R, - водород или С -С -алкил; R

метил;

R- - С -С -алкил или бензил, ., или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

н

30

где R,,, имеет указанные значения;

R - водород или С -С4-алкил, подвергают взаимодействию с сульфе- нилгалогенидом общей формулы III:

R,S I

где I - гало ген;

RJ - имеет указанные значения, в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, -70° , после чего для получения целевого соединения общей формулы I, где R - оксиметшт, целевое соединение - RI водород подвергают взаимодействию с водным формальдегидом при кипячении в присутствии основания с последующим при необходимости переводом целевых продуктов в их фармакологически приемлемые соли.

Корректор Л.Пилипенко