Способ получения производных изохинолина или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 A61K31/475 A61P25/18 

Предлагаемые соединения эффективны в широком интервале доз, при этом необходимая потребляемая доза их зависит от используемого соединения . подлежащего лечению заболевания .и типа и размеров млекопитаю11 их. При лечении используют дозы 0,05 10,0 мг/кг в день, в том числе при лечении взрослых людей - Ъ,2 5,О мг/кг.

Пример 1 , Получение 1- 0 бензоил-4-ацетонил-1,2,2а,3-тетрагидробенэ (сс})индол-5(4Н)-она.

Метиллитий (4 мл; 0,052 М) в тетрагидрофуране 20 мл), дистиллированный из алюмогидрида лития,15 охлаждают до -25°С. Добавляют диизопропиламин(О,8 мл; 0,006 М) и перемешивают до прекрсицения выделения газа. Раствор охлаждают до-70°С и добавляют в виде одной порции 1- 20 бензол-1, 2, 2а, 3-тетрагидробенз () индол-5{4Н)-он (1,4 г; 0,004 И), нагревают до -20°С и переь ешивают до образования прозрачного коричневого раствора в течение 45 мин.25 Охлаждают до - 70°С и добавляют по каплям 2-нитропропен (0,5 г; 0,006 М), нагревают до -30°С и перемешивают в течение 2ч. Добавляют хлорную кислоту (1 мл) и реак- on ционную смесь перемешивают 18 ч, после чего переливают в воду (100 мл) экстрагируют в этилацетат, промывают водой, суыат сульфатбм магния и выпаривают досуха. ХроматограЛи- , ей на силикагеле 30 (50% смесь этилацетата и гексана) и кристаллизацией из метанола получают целевое соединение с выходом 0,6 г (47%) . Т.пл. 117-119°С. Пример 2. 1-Бензоил-4-(2- Ю ксобутил)-1,2,2а,3-тетрагидробенз ()индол-5(4Н)-он получают аналогично npm-iiepy 1 ид бензойл-1, 2 , 2а, 3-тетрагидробенз С{)) индол5(4Н)-6на и 2-нитробутена в виде45

некристаллизугацегося масла с выходом 66%, Т.кип. 120с при диаметре трубки 0,05 мм.

Пример 3 . 1-Бензоил-4(2-оксопентил)-1,2,2а,З-тетрагид- 50 робенэ-() индол-514Н)-он получают аналогично примеру 2 в виде

масла.

I

Пример 4. Получение 1ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-ин-55

дол (3,4-1§)индан-7 {6Н)-она..

1-бензоил-4-ацетонил-1,2,2а,Вт

тетрагидробенз () -индол- 5 (4Н) -он ,(1,3 rf 0,004 М) в этаноле (100 мл) в атмосфере азота обрабатывают ги- 60 дрсгакисью калия (2,0 г) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь переливают в смесъ льда и ведь, экстрагируют хлороформом и сушат сульфа- 5

том магния. Добавляют уксусный ангидрид (1 мл) для осушения.экстракта и перемешивают 1 ч. Экстракт выпаривают досуха и кристаллизацией из смеси этилацетата и гексана получают целевой продукт с выходом 0,6 г (64%) и Т,Ш1. 180-182°С.

Пример 5. 1-Ацетил-8-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-индол(3,4-ig) индан-7(бн)-он получают аналогичным образом из 1-бензоил-4-(2-оксобутил)-,2,2а,-3-тетрагидробенз(cj)индо1Л-5(6Н)-она с выходом 57%, Т.пл.; 223-225С.

Пример 6. 1-Ацетил-6-этш12,3,4,5- тетрагидро-1Н-индол (3,4-f g) индан-7(6Н)-он аналогично получают из 1-бензоил-4-(2-оксопентил)-1,2, 2а, 3-тетрагидробенз (сс})-индол-5(6Н) она с выходом 38% и Т.пл.. 168-169°С.

П р и М е р 7 . Получение оксима 1-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-индdл(3,4-ig)индан-7 (бЯ)-она.

1-Ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Ниндол (3-,4-itf )-индан-7 (бН)-он (200 мг соляно1(сисл1да гидроксйламин (100 мг) и ацетат натрия (50 мг) в метаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. Реакционную смесь охлаждают, целевой продукт выделяют фильтрацией и промывают водой. Выход 200 мг (95%). Структура подтверждена данными масс- и ЯМР-спектроскопии,

Пример 8 . Оксим-1-ацетил8-мет ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-ИНДОЛ (3,4-ig)-индан 7(6Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-;8-метил-2, 3,4, 5-тетрагидро-1Н-индол (3,4-ig) индан-7(6Н)-она с выходом 95%. Т;пл, выие 320°С (с разложением).

Пример 9. 1-Ацетил-1,2, 3,4 , 5,6-гексагидройндол (4,3-lg) индан-7(бН)-он окси (200 мг) в полифосфорной кислоте (2 мл) перемешивают и нагревают до в течение 2ч. Реакционную смесь разбавляют холодной водой, экстрагируют хлороформом, промы дают водой, сульфат магния и выпаривают досуха. Кристаллизацией .из метанола получают целевой продукт с выходом 160 мг (90% И:Т.пл. 300-305°С (с разложением).

Пример 10. 1-Ацетил-9-метил1,2,3,4,5,6-гексагндроиндол (4,3-ig) изохинолин-8(7Ю-он по71учают аналогичнБМ способом из 1-ацетил-8метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-индол (3,4-ig)индан-7(6Н)-она С выходом 180 мг (90%) .пл..214-216°С.

П р им ер 11 . 1-Ацетил-2,3,4, 5-тетрагите)О-1Н-индол (3,4-)индан-7(6Я)-он (2,2 г; 0,0087 М) в. ледяной уксусной кислоте (20 мл) перемешивают и нагревают до 60 С Добавляют амид натрия (0,6 г;О,0087 М)

с последукхчеП добавкой по каплям концентрированной серной кислоты (2 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при бО-65°С до прекращения бурного выделения газа. Проводят две другие добавки амида натрия и концентрированной серной кислоты для полного превращения исходного материала. Реакционную смесь затем переливают в смесь льда и насыценного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют в хлороформ, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Кристаллизацией из метанола получают целевой продукт с выходом 1,7 г (73%) и Т.пл. 300-305°С (с разло- жением).

Пример 12, 1-Ацетил-9-метил-1,2,3,4,5,б-гек сагидроиндол .(4 , 3-id) - и SOX и НОЛ и н-8 (7Н)-он получают аналогично описанному из 1ацетил-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-индол ( 3 ,4-ig ) индан-7 (бН) -она (75%), Т.пл. 214-21б°С.

Пример 13. 1-Ацетил-9-метил-1,2,3,4,5,6-гек са гидроиндол(4, 3-fg ) изохинолин-8 (7Н) -он- получают аналогично из 1-ацетил-8-этил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-индол(3,4-i ) индан-7(бН)-она с выходом 85%. Т.пл. 213-215°С.

Пример 14. Получение Гацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4,3-±g)-изохинолин-8(7Н)-она.

1-Ацетш1-1 ,2,3,4,5, 6-гек сагидроиндол- (4,3-1)изохинолин-8(7Н)-он (140 мг; 0,0005 М) добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (дисперсия 50%; 30 мг; 0,0006 М) в диметилформамиде (10 tin) при 60°С. Реакцион:)ую смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаисдают до и добавляют иодистьтй- метил (100 мг; 0,0007 I). Перемешивание продолжают в течение 30 мин, реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, промывают водой, cyiuaT сульфатом магния и BI Tпаривают досуха. Геленой продукт кристаллизуют из этилацетата, выход 60 мг (37%). Структура подтверждена данными масс-спектрометрии.

Пример 15. 1-Ацетил-7,9 диметил-1,2,3,4,5,б-гек сагидроиндол (3,) изохинолин- 8 (7Н) -он получают аналогично из 1-ацетил-9-метил-1,2,3,4,5,б-гек са гилроиндол (4 , 3-ig) изохинолин-8 (7№)-она ,с выходом 75%, Т.пл. 210-212 0.

Пример 16. Получение 1ацетил-7-мет ил- 1,2,3,4,5, 6-гексагидроиндол(4,3-f )изохинолин-8(7Н)она.

1-Ацетил-1 ,2, 3,4, 5, б-гек сагидроиндол (4,3-1)изохинолин-8(7Н)-он (2,7; 0,01 М) и бромид ацетилтриметиламмония (3,7 г,- 0,01 Н) суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл) и .перемешивают при комнатной температуре. Добавляют йодистый метил (3 г; 0,02 М) и 50%-нь й NaOH (50 мл) и смесь перемешивают.;Реакционную массу переливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, промьтают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Хроматографией

0 на силикагеле 30 при элюировании 10-ным метанолом в хлороформе и кристаллизацией из этилацетата получают целевое соединение с выходом 1,3 г (48%) и Т.пл. 250-255°С.

5-, Пример 17. 1-Ацетил-7-9дИметил-1,2,3,4,5,б-гексагидроиндол (4,3-1 )изохинолин-8(7Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-9метил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол

0 (4 , 3-ig) нзохинолин-8 (7Н)-она с выходом 58%, Т.пл. 210-212с.

Пр.и мер 18. 1-Ацетил-9этил-7-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4, 3-fg) изохинолин-8 (7Н)-он

5 аналогичным образом получают из 1-ацетил-9-этил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4 , 3-i) изохинолин-8 (7И)она с выходом 61%, Т.пл. 179-180с. Пример 19. 1-Ацетил-9Q метил-7К-ПРОПИЛ-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4 , 3-fg) изохинолин-8 (7Н)-он получают аналогично из 1-аиетил-9-метил-1,2,3,4,5,6-гекса-. гилроиндол (4,3-fg) изохинолин-8 (7Н)-она с выходом 91%. Т.пл. 75-78 С,

Пример 20. 1-Ацетил-7-Чгексил-9-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4 , 3-) изохинолин-8 (7Н) -он получают из 1-ацетил-9-метил-1,2,3, 4,5,6-гексагидроиндол-(4,3-f )изо 0 хинолин-8(7Н)-она с выходом 81%, Т.пл. 82-84°С.

Пример 21 . 1-Ацетил-7аллил-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4 , ) изохинолин-8 (7Н) -он

5 получают из 1-ацетил-метил-1,2,3,

4,5,6-гексагидроиндол(4,3-i }изохинолин-8 (7Н) -она с выходом 40%, Т.пл. .

Пример 22. 1-Ацетил-7-(3,

0 3-диметилпропеН-2-ил)-9-метил-1,2, 3, 4 , Ь, 6-гек сагидроиндол (4 , 3-fg) изохинолин-8 (7Н)-он получают из 1-ацетил-9-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4 , 3-16) -изохинолин-8 (7Н) -она с .

5 выходом 71%, Т.пл. 89-9О С.

Пример 23. 1-АЦетил-7-циклопропилметил-9-ацетил-1,2,3,4,5,6гексагидроиндол(4,3-ig )изохинолин8(7Н)-он получают из 1-ацетил-90 метил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4,3-f )изохинолин-8(7Я)-она с выходом 42%, Т.пл. 177-180°С.

П р и М е р 24. 1-Ацетил-7-бен5 зил-1,2,3,4,5,б-гексагидроиндол

(4,3-fg)иэохинолин-8(7Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-Э-Этил1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4 ,3-i)изохинолин-8(7Н)-она с выходом 30% и 1;.пл. 215-218®С.

Пример 25. 1-Ацетил-7,9ДI leтил-lr 2,3,4,5,9,10-гексагидро-5 индол (4, 3-ig) изохинолин-8 (7Н)-он получают аналогично-примеру 14 за исключением того, что реакционную смесь перемешивают при в течение 3 ч, Т.пл. 233-235°С,

Пример 26. Получение 1ацетил-7-9-диметил-1,2,3,4,5,6,9, Ю-октагидроиндол(4,3-1)изохинолйн-8(7Н)-она.

1-Ацетйл-7,9-диметил-1,2,3,4,9, 10-гексагидроиндол(4,3-{g )изохинолин-8 (7Н)-он (100 мг), в этаноле (20 мл) гидрогенизируют при 4,21 кг/см над окисью платины (10 мг) в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, а растворительв вакууме. Кристаллизацией из смеси ацетонитрила и диэтилового эфира получают целевое соединение с Т.пл. 204-20бс.

Пример 27 . Получение 7метил-1,4,5,6-тетрагидроиндола (4, 3-)изохинолин-В- (7Н)-она..

1-Лцетил-7-метил-1,2,3,4,5,6гексагидроиндол (4 , ) изохинолин8(7Н)-он (100 мг) в этаноле (20 мл) обрабатывают 50%-ным раствором едкого натра (5 мл)и перемеишвают при 60°С в-течение 18 ч. Реакционную смесь переливают в воду :со льдом, экстрагируют в хлороформ, промывают водой, суилат сульфатом магния и выпаривают досуха. Сырой 7-метил1,2,3,4,5)6-гексагидроиндол (4,3-irf) изохинолин-8(7Н)-он растворяют в ацетоне и перемешивают 18 ч с. двуокисью марганца на активированном угле (1 г). Двуокись марганца удаляют фильтрацией, а раствор выпаривают досуха. Кристаллизацией из этилацетата получают целевой продукт в виде кристаллов, структура которого подтверждается данными маее-спектроскопии.

Пример 28 . 7,9-Диметил1,4,Ь,6-тётрагидроиндол(4,3-itf) изохинолин-8(Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-7,9-диметил- 1,2,3,4,5,6-гек сагидроиндол (4,3-1й)изохинолин-8(7Н)-она с . 237-239°С.

П р и м е р 29 . 9-этил-7-метил-1,4, 5,б-тетрагидроиндол (4,3-fg) иэохинолин-8(7Н)-он получают аналогичным образом из 1-а«етил-9-этил7-метил-1,2,3,4,5,6-гексагидро(4,310)изохинолин-8 (7Н)-она с выходом 51%, Т.пл. 246-249°С.

Пример 30 . 9-Кетил-7-Н-г пропил-1,4,5,6-тетрагидроиндол

(4,3-itf)изохинолин-8(7Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-9-меТИЛ-7-Н-ПРОПИЛ-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4 ,)изохинолин-8(7И)-она с выходом 36%, Т.пл. 192-195°С.

Пример 31 . 7-Н-гексил9-метилт-1,4,5,6-тетрагидроиндол 44,) изохинолин-817Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-7-нгексил-9-метил-1,2,3,4,5,6-гекса0гиироиндол(4,3-ftf)изохинолин-8(7Н)она с выходом 35%, Т.пл. 139-141°С.

Пример 32 . 7-Аллил-9-метил-1,4,5, б-тетрагидроиндол (4 , 3-f g) изохинолин-8(7Н)-он получают ана5 логично из 1-ацетил-7-аллил-9-метил-1,2,3 ,4 , 5,6-гексагидроиндол (4, 3-itf)изохинолин-8(7Н)-она с выходом 55%..

Пример 33. 7-(3,3-диметилпррпен- 2-ИЛ) -9-метил-1,4,5,6-тетра0гидроиндол (4,)изохинолин-8(7Н)он получают аналогично из 1-ацетил7-(3,З-диметилпропен-2-ил)-9-метил-1, 2, 3,4, 5, 6- гексагидроиндол (4, 3- f) 5 изохинолин-8(7Н)-она с выходом 48% и Т.пл. 225-230°С.

П р и м е р 34 . 7-ЦикЛопропилмеТИЛ-9-ЭТИЛ-1,4,5,б-тетрагидроиндол (4,3-ig )изохинолин-8(7Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-7-цикло0пропилметил-9-этил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4, 3-ig) изохинолин- 8 7Н)-она с Т.пл. 213-215 С.

Пример 35 . 7-Рензил-1,4, - 6,5-тетрагидроиндол(4,3-i)изохинолин- 8 (7Н) -он получают аналогично из 1-ацетил-7 бензил-1,2,3,4,5,6гексагидроиндол (4, 3- изохинолин8(7Н)-она с выходом 47%, Т.пл. 207 208°.С.

0

Пример 36 .7,9-Диметил1,4,5,6,9,10-гексагидроиндол(4,) изохинолин- 8 (7Н) -он получают аналогично Ii3 1-ацетил-7 ,9-диметил 1,2,3,4,5,6,9,10-октагидроиндол(4, 5 3-i )изохинолин-8(7Н)-она с Т пл. 217-219с.

JI р и м е р 37. Получение 7метил-1,4,5,6,7,8- гексагидроиндол (4,)изохинолина малеината.

07-Метил-1,4,5,6-тетрагидгоиндол

(4,)изохинолин-8(7Н)-он (600 мг) растворяют в сухом бензоле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют натрий5 бис(метоксиэтокси)-алюминий (ReJ-aE) в виде 70%-ного раствора в бензоле (0,5 ми) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавлйют холодной водой, экстрагируют

0 в этилацетат, промывают и сушат сульфатом магния. Добавляют малеиновую кислоту (0,1 г) в этиладетате t5 мл) и соль кристаллизуют, получая 220 мг (79%) продукта с Т.пл.5 200-202°С. Пример 38. 7,9-Димвтил-1, 4,5,6,7,8-гек сагидроиндол(4,3-frf) иэохинолин получают аналогично из 7,9-д иметил-1 ,4 , 5,6- тетрагидроиндол .(4, )иаохинолин-8 (7Н) -она. Т.пл. 1бб-1б9°С. Пример 39. Малеинат-9-этил 7-метил-1,4,5,6, 7,8-гексагидроиндол (4,3-)иэохинолика получают аналогично из 9-метил-7-метил-1, 4,б, 5тетра гид рои идол (4 , 3-fg) изохинолин8.(7Я)-она с выходом Й0% и Т.пл. 175-177 С. Пример 40. 9-Метил-7 И-про пил-1,4,5,6,7,8-гексагидроиндол(4,3 g)изохинолина малеинат получает аналогично описанному из 9-метил-7-Ь1-пропил-1,4,5, 6-тетрагидроиндол(4,3-i)изохинолин-8-(7Н)-она с выходом 76% и Т.пл. 130-132 С, Пример 41. 7-Н-гексил-9-м тил-1,4,5,6,7,8-гек сагидроиндол (4,.3-1)изохинолина малеинат получают аналогично из 7-н-гексил-9-метил-1,4,5, 6-тетрагидроиндол (4 , ) изохинолин-8 (7Н)-она с выходом 75% и Т.пл. 149-151°С. Пример 42. Малеинат-7-аллил-9-метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроиндол (4 , 3-id) изохинолин получают аналогично из 7-аллил-9-метил-1,4, 5,6-тетрагидрокндол(4,3-f)изохииолин-8(7Н)-она с выходом 80% и Т.пл. 153-155°С. Пример43 . 7-(3,3-Диметил проп.ен- 2-ил) - 9-метил-1,4,5,6,7,8гексагидроиндол (4 ,3- ig) изохинолина малеинат получают аналогично из 7-(3,З-диметилпропан-2-ил)-9-метил1,4, 5,б-тетрагидроиндол (4 ,) изохинолин-8(7Н)-она с выходом 80 и Т.пл. 105-106°С. Пример 44. Налеинат-7-цик пропилметш1-9-этил- 1,4,5,6,7 ,8-гексагидроиндол(4,3-f)изохинолина получают аналогично из 7-циклопропилметил-9-этил-1,4,5,6-тетрагидроиндол (4 ,3-ig) изохинолин- 8 (7Н)-она . Пример 45. Малеинат-7-6ен зил-1,4,5,6,7,8-гексагидроиндол (4,3-{gjизохинолина получают аналогично из 7-бензил-1,4,5,6-тетрагидроиндол 4,3-4)изохинолин-8(7Н)-она с выходом 61% и Т.пл. 206-208°С. Пример 46 . Малеинат-7,9диметил-1,4,5,6,7,8,9,1О-октагироин ЛОЛ(4,3-ig)изохинолина получают аналогично из 7,9-диметил-1,4,5,6, 9 ,10-гексагидроиндол (4, 3-1) изохинолин-8 (7Н)-она. Пример 47. 1,4,5,6-Тетрагидроиндол(4,-ig)изохинолин-8{7Н)он. 1-Ацетил-1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4,3-ig )изохинолин-8{7Н)-он (100 мг) в этаноле (5 мл) и перемешивают 18 ч. Реакционную смесь пе реливают в ледяную воду, экстрагируют в хлороформ, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпариваю.т досуха. Сырой 1,2,3,4,5,6-гексагидроиндол (4 , 3-ig) изохинолин8(7Н) -он растворяют в ацетоне и перемешивают 18 ч с двуокисью марганца на .активированном угле (1 г). Двуокись марганца удаляют фильтрацией и раствор выпаривают досуха. Кристаллизацией из этилацетата получают целевой продукт с Т.пл. 142-144®С. Структура соединения подтверждена комбинированными данными, полученными при анализе ИК-УФ- и масс-спектров. . Пример 48. 9-Р1етил-1,4, 5,6-тетрагидроиндол(4,3-1)изохинолин-8 (7Н)-он получают аналогично из 1-ацетил-9-метил-1,2,3,4,5,6гексагидроиндол (4 , ) изохинолин8{7Н)-она с Т.пл. 198°С (зтилацетат) . . Пример 49. Получение 7-циклопропилацетамидо-9-метил-1,4, 5, 6-тетра идроиндол (4, 3-fg) изохинолин- 8(7Н)-она . К раствору 9-метил-1,4,5,6-тетрагидроиндол (4 , 3-fg)изохинолин-8(7Н)она (40 мг) в хлористом метилена (10 мл) добавляют триэтиламин (5 капель) и хлорангидрид циклопропанкарбоновой кислоты (4 капли). Реакционную смесь перемесчивают 4ч, разбавляют хлористым метиленом, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают «ocyxa. Кристаллизацией из этилацетата получают целевой продукт. Пример 50 . 1,4,5,6,7,8Тетрагидроиндол (4, 3-fg) изохинолин8(7Н)-он (20 мг) растворяют в сухом бензоле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 70%-ный раствор, в бензоле (0,1 мл) и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют в хлороформ, промывают СОДОЙ, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Сырой амид растворяют в этилацетате (5 мл) и добавляют малеиновую кислоту (10 мг) в этилацетате (1 мл). Кристаллический продукт собирают фильтрацией. Пример 51 . Г1алеинат-9метил-1,4,5,6,7,8-гексагидроиндол (4, 3-1)изохинолина получают аналогично из 9-метил-1,4,5,6-тетрагидроиндол (4,3-)изохинолин-8(7Н)она с Т.пл. 198-200с. Пример 52. Малеинат-7-циклопропилметил-9-метил-1,4,5,6,7,8гексагидроиндол(4,3-f) изохинолина йолучают аналогично из 7-циклопропилацетамид-9-метил-1,4,5,6-тетрагидроиндол (4 , 3-fg) изохинолин-8 (7Н) - она. Пример 53 . Получение 4,5 ДИГИДРО-1Н-ИНДОЛ(3,4-)индан-7{бН) она. 1-БенЗИЛ-4-ацетонил-1,2,3,4-тетр гидробенэ (C(j) индол-(4Н)-он (1,3 ,г; 0,004 М) в этаноле (100 мл) в атмосфере азота обрабатывают едким ка ли (2 г) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, Реакцирнную смесь переливают в воде со льдом, экстрагируют в хлороформ, сушат сульфатом магния и вьшаривают досуха. Сырой 2,3,4,5-тетрагидрр-1Н индол(4,)индан-7(6Н)-он растворяют в ацетоне (50 мл) и перемемива ют с двуокисью марганца на активи-г рованном угле в течение 36 ч. Двуокись ма рганца удаляют фильтрацией и раствор выпаривают досуха. Кристаллизацией из сМеси хлороформа и этилацетата получают целевой продукт в виде твердого кристаллическо го вещества. Пример 54 . 8-Метил-4,5дигидро-1 JH-индол (3,4-ig) индан-7 (бЯ) он получают аналогично из 1-бейзоил 4(2-оксобутил)-1,2,2a,3-тeтpaгидpoiбeнз(c)индoл-5(4H)-oнa с выходом 30% и Т.пл. 257-259 С. П р и м е р 55 . Оксим-4,5-диГИДРО-1Н-индол (3,4-ig) индан-7 (6Н) она (200 мг) , солянокислый гидроксил амкн (100 мг) и ацетат натрия (50 м в н-пропаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 18 с. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, фильтруют через набивк из глинозема и выпаривают досуха. Кристаллизацией из четыреххлористог углерода получают Целевое соединени с выходом 150 мг(75%). Пример 56 . Оксим-8-метш -4, 5-ДИГИДРО-1Н-ИНДОЛ (3,) индан-7 (бН)-он получают аналогично из 8метил-4,5-ДИГИДРО-1Н-ИНДОЛ(3,4-ig) индан-7 (6Н)-она с Т.пл. 190-200С. Пример 57 . Получение 11ацетил-7-окси-8-метил-,3,4,5,6,7,8, 9-октагидро-1Н-индол(3,4-)индана, 1-Ацетил-8-метил-2,3,4,5-тетраГЙДРО-1Н-ИНДОЛ (3,4-ig) индан-7 (бН)он (100 мг) в 31таноле (100 мл) с окисью платины (10 мг) гидрируют при давлении 4,219 кг/см до прекршдения поглощения водорода. Катализатор удаляют фильтрацией, а раст вор вьтаривают досуха. Кристаллизацией из этанола получают целевое соединение с выходом 80 мг (80%), Т.пл. 223-224°С. Пример 58 . Получение 1- ,, ацетил-8-метил-2,3,4,5,8,9-гексаГИДРО-1Н-ИНДОЛ (3,4-ig) индан-7 (6Н)она. 1-Ацетил- 7т.ок си- 8-метил- 2,3,4, 5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ИНДОЛ . (3,4-4|)йидан-(50 мг) в ацетоне (10 мл) перемешивают и обрабатывают реагентом Джонса (1 мл). Пере Ъ4ешивание продолжают 18 ч и добавляют избыточный метанол для разложения избытка реагента. Затем реакционную смесь выпаривают досуха И распределяют в воде и хлороформе, растворитель отделяют, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают целевой продукт, который кристаллизуют из этилацетата с выходом 68%, Т.пл. 171-172°С. П р и м-е р 59 . Получение I-ацетил-9-метил-1,2,3,4,5,6,9,10октагидроиндол(3,4-gh)изохинолин7(бН)-она,, , 1-Ацетил-8-метил-2,3,4,5,8-гексагидро-1Н-индол(3,4-ig)индан-7 (бН)-он (100мг) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) перемеривают и нагревают до . Затем добавляют азид натрия (40 мл) с последуюцей добавкой концентрированной серной кислоты (0,1-мл). Перемешивание продолжают до прекращения вьзделения газа при 50-55°С. Дальнейшая добавка азида натрия и концентрированной серной кислоты обеспечивает полное превращение исходного материала. Реакционную смесь переливают в смесь льда и насыпенного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют в хлороформ, промивают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Кристаллизацией из этилацетата получают целевой продукт, Т.пл. 224-2аб°С. П р и м е р 60 . Получение 9метил-1,4,5,6,9,20-гексагидроиндол (3,)изохинолнн-7(8Н)-она. 1-Ацетил-9-метил-1,2,3,4,5,6,9, 10-октагидроиндол(3,)изохинолин-7(бН)-он (100 мг) в этаноле (10 мл) перём0; ивают при комнатной температуре. Добавляют 50%-ный раствор едкого натра (5 мл) и перемешивание продолжают 18ч. Реакционную смесь выливают затем в лед;яную воду, экстрагируют в хлороформ, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают целевой продукт, структура которого подтверждена данными ЯМР- и масс-спектров. .Пример 61 . Получение 1ацетил-8,9-диметил-1,2,3,4,5,9,10октагидроиндол (3,) иэох1 нолин7(8Н)-она. Раствор 1-ацетил-9-метил-1,2,3 4,5,9,1,0-октагидроиндол (3,) изохинояин-7(8Н)-она (100 мг) и гидрида натрия (20 мг) в сухсад диметилформамиде (20 мл) перет евшвают в атмосфере азота и нагревают до 60®С . в течение 30 мин. Реакционную массу охлгикдают до и добавляют иодистый метил (0,1 мл). Рес1кш1онную смесь перемешивают 30 мин и разбавляют водойt Экстракцией хлороформом, промывкой водой, сушкой сульфатом магния и выпариванием досуха получают целевое соединение, которое кристаллизуют из этилацетата. Т.пл. 184-186°С. Пример 62 . nojiyjteHiafif 8 9Диметил-1,4,5,6,9,10- гёк сагидроиндол (3,)изохинолин-7 (8Н)-она. 1-Ацетил-8, 9-диметил-1, 2, 3,4.,.5, 6,9,10-октагидроиндол(3,4- h)и зохиналин 7(8Н)-он (0,3 г) в уксусной кислоте (10 мл) и концентрированной соляной кислоте (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь переливают в ледяную Еоду, подщелачивают здким натром, экстрагируют в хлороформ, промывают, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученное твердое вемество белого цвет снова растворяют в ацетоне (20 мл) и добавляют двуокись марганца на , активированном угле (3 г).Смесь пер мешивают 10 ч, катализатор отфильтровывают, раствор выпаривают в вакууме и кристаллизацией из этилацет та получают целевой продукт с Т.пл 250-252°С, Пример 63. Получение 8,9диметил-1,4,5,9,10-гексагидроиндол (3,)иэохинолина. 8,9-Диметил-1,4,5,6,9,10-гексагидроиндол (3,)изохинолин-7(8Н)он (50 мг) растворяют в сухом бензоле (ГО мл) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют RecJ-Ae(0,l мл). Раствор перемешивают 2 ч, переливают в холодную воду, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают целевой продукт, структура которого подтиерз(сдена анализом масс-спектров . Пример 64 . 7,9-Диметил-1, 4,5,6,7,8-гексагидроиндол(4,3-1) изохинолин (700 мл) растворяют в тетрагндрофуране (50 мл) и добавляют трибромид фенилтриметиламмония (1,1 г). Смесь перевешивают 2 ч при комнатной температуре, разбавляют водой, подщелачивают раствором гидроокиси натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают, сушат и выпаривают досуха. Неочшденный продукт хроматографируют на глиноземе и после выпаривания получают 500 мг твердого вещества белого цвета. Его снова растворяют в этаноле и добавляют малеиновую кислоту (0,3 г). Раствор кипятят с эфиром до появления кристаллов , 2-бром-7,9-диметил-1,4,5,6,7,8гексагидроиндол(4,3-f)изохинолин (соль малеиновой кислоты) отфильтровывают. Т.пл. 194-19бс.

Способ получения производных иэохинолина общей формулы «1 I Н-1Г где А-В -- -CHg-MR или .; водород, метил, этил или бейзил; К и водо1)Од или RI и R вместе - химическая связь, при усло-1 ВИИ, что когда А-В-HR -СН, то R и . ие химическая ввязь; R - водород, С -С -ёшкил, циклопропил, циклопропилм:етил, бензил, С С -алкеиил или ацетил; X - водород или бром, или их солей, о т л ич а ю « и и с я тем, что соединение общей формулы 00