Изобретение относится к ряду замещенных 5-арилпиримидинов, к способам их получения, к фармацевтическим средствам, содержащим эти соединения, и к их использованию в терапии, в особенности при лечении определенного круга заболеваний и расстройств центральной нервной системы (ЦНС).
Глутамат является возбуждающей аминокислотой, которая действует как нейротрансмиттер. Однако, когда его внеклеточная концентрация достаточно высока, глутамат действует как мощный нейротоксин, способный убивать нейроны центральной нервной системы (Ротман и Олни (1986), Prog. Brain. Res. 63, 69). Нейротоксическое действие глутамата имеет место при ряде болезней и расстройств центральной нервной системы, включая церебральное ишемическое нарушение, и хронические нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, расстройства двигательной системы и хорея Гентингтона (Meldrum Clinical Science (1985) 68, 113-122). Кроме того, глутамат принимает участие в других неврологических расстройствах, таких как эпилепсия, миниакальная депрессия, депрессия, шизофрения, неврологический синдром высокого давления, хронические боли, невралгия тройничного нерва и мигрень.
В Европейской патентной заявке N 89312723.3 (ЕР-А-0372934) раскрывается класс родственных соединений, которые представляют собой замещенные фенилпиримидины, используемых для производства медикаментов для лечения или предотвращения болезней или расстройств ЦНС у млекопитающих.
Изобретение обеспечивает возможность получения соединений, выбранного из нижеследующей группы, а также солей этих соединений:
1. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин;
2. 2,4-диамино-6-метил-5-(2,3,6-трихлорфенил)примидин;
3. 2,4-диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин;
4. 4-амино-2-(4-метил-1-пиперазинил)-6-метил-5-(3,4,5-трихлорфенил)пиримидин;
5. 2,4-диамино-5-(3,4,5-трихлорфенил)-6-метилпиримидин;
6. 4-амино-2-диэтиламино-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин;
7. 4-амино-2-(2-изопропиламино)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин;
8. 4-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)-пиримидин;
9. 2,4-диамино-5-(4-иод-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин;
10. 4-амино-2-(4-метил-4-оксид-1-пиперазинил) -5-(2,3,5-трихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин;
11. 4-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-метоксиметил-2-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин;
12. 2,4-диамино-5[4-(N, N-диметилсульфамоил)-2,3,5-трихлорфенил]пиримидин;
13. 2-амино-5-(2,3-дихлорфенил)-4-(1-пиперидинил)пиримидин;
14. 4-амино-5-(3,5-дихлорфенил-2-(4-метил-1-пиперазинил)-6-трифторметилпиримидин;
15. 2,4-диамино-5-(2,3,4,5-тетрахлорфенил)пиримидин;
16. цис-4-амино-2-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин;
17. 4-амино-2-(4-н-пропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин;
18. 4-амино-2-(4-метил-4-оксид-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин;
19. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-2-нитрофенил)-6-метилпиримидин;
20. 2-амино-5-(2,3-дихлорфенил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин;
21. 2-амино-5-(2,3-дихлорфенил)-4-(N-морфолино)пиримидин;
22. 4-амино-2-(4-бензил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин;
23. 4-амино-2-(N-морфолино)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-метилпиримидин;
24. 4-амино-2-(N-морфолино)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметил-пиримидин;
25. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)пиримидин;
26. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-метилпиридимин;
27. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-трифторметилпиримидин;
28. 4-амино-2-(4-н-бутил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин;
29. 4-амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин;
30. 4-амино-2-(4-изопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин;
31. 4-амино-2-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлотрфенил)пиримидин;
32. 4-амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(3,5 -дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин;
33. 4-амино-2-(4-изопропил-1-пиперазинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин;
34. 4-амино-2-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин;
35. 4-амино-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5- (2,4,5-трихлорфенил)-пиримидин.
Изобретение обеспечивает также возможность получения определенных групп соединений, которые охватывают некоторые соединения, перечисленные выше. В соответствии с этим изобретение обеспечивает получение первой группы соединений формулы (I) и их солей.
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой группу -NR13R14, в которой R13 и R14 могут независимо друг от друга представлять собой атом водорода или алкильный радикал, или, будучи взятыми вместе с атомами азота, с которым они соединены, могут образовывать гетероциклическое ядро, которое может содержать в качестве заместителей одну или несколько алкильных или аралькильных групп, а также может содержать еще один гетероатом, например N-морфолино, N-пиперазинил, N-4-((C1-4алкил)-пиперазин-1-ил;
R3 представляет собой атом водорода, галогеноалкильную (например трифоторметильную), алкоксиметильную (например метоксиметильную), C1-4 алкильную группу;
R4 представляет собой атом водорода, нитрогруппу или атом галогена;
R5 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу;
R7 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R8 представляет собой атом водорода или атом галогена.
Согласно одному варианту соединений формулы (I), R1 представляет собой аминогруппу, N-алкиламиногруппу, N,N-диалкиламиногруппу, N-морфолино, N-пиперазинильную группу, N-4-алкилпиперазин-1-ильную группу, или N-4-(арилалкил)пиперазин-1-ильную группу; R2 представляет собой аминогруппу, -морфолиногруппу, или N-пиперидиновую группу.
Изобретение также обеспечивает получение второй группы соединений, отвечающих формуле (I), и их солей, где R1, R2, R3, R4 и R8 имеют определенные выше значения, и каждая из групп R5, R6 и R7 представляет собой атом хлора или иода.
Изобретение также обеспечивает получение третьей группы соединений, отвечающих формуле (I), и их солей, где R1, R2, R3, R4 и R8 имеют определенные выше значения, R6 представляет собой аминогруппу, а R5 и R7 атомы хлора.
Изобретение также обеспечивает получение четвертой группы соединений, отвечающих формуле (I), и их солей, где R1, R2, R3 и R6 имеют определенные выше значения, R4 и R8 представляют собой атомы водорода, R5 и R7 представляют собой атомы хлора при условии, что, когда R6 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой аминогруппу и R1 представляет собой аминогруппу или N-метилпиперазинильную группу, R3 является группой, отличной от метильной или меткосиметильной группы.
Особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются:
2,4-диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин;
4-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин;
4-амино-2-(4-н-пропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин;
4-амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин,
а также соли этих соединений.
Вышеназванные соединения являются эффективными ингибиторами внеклеточного выделения глутамата и обладают пренебрежимо малой активностью в отношении фермента дигидрофолатпредуктазы. Было показано, что второе из названных соединений обладает большим периодом полураспада в организме крыс.
Изобретение охватывает определенные выше соединения, т.е. соединения, конкретно поименованные выше, и соединения формулы (I), в виде солей, особенно солей присоединения кислоты. Предпочтительные соли присоединения кислоты включают соли, образованные как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Такие соли присоединения кислоты обычно являются фармакологически приемлемыми кислотами, могут быть использованы при получении и очистке рассматриваемых соединений. Предпочтительные соли включают соли, полученные присоединением хлористоводородной, бромистоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, щавелево-уксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой и изотионовой кислот. Соли соединений согласно настоящему изобретению можно получить реакцией соответствующего соединения в виде свободного основания с соответствующей кислотой.
Соединения согласно изобретению можно использовать для лечения или профилактики млекопитающих от нейродегенеративных или других неврологических расстройств центральной нервной системы, этиология которых включает в себя избыточное выделение нейротрансмиттера глутамата.
Такие расстройства могут быть или острыми, или хроническими. Острые состояния включают в себя ишемические нарушения, которые могут возникать в силу различных причин, включая приступ, остановку сердца, оперативное вмешательство на сердце, связанное с шунтированием коронарных сосудов, неонатальную гипоксию и гипогликемию, а также вследствие физического повреждения или травмы спинного или головного мозга. Хронические расстройства включают болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, оливомостомозжечковую атрофию и расстройства двигательной системы. Другие неврологические состояния, которые можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению, включают депрессию, маниакальную депрессию, шизофрению, хронические боли, эпилепсию, невралгию тройничного нерва и мигрень.
Согласно следующей отличительной особенности, данное изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики у млекопитающих, включая человека, нейродегенеративных или других неврологических расстройств центральной нервной системы, этиология которых включает в себя избыточное выделение нейротрансмиттера глутамата, включающий введение указанному млекопитающему нетоксичного эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, определенного выше.
Изобретение обеспечивает также получение вышеопределенных соединений согласно настоящему изобретению, используемых в терапии, в особенности для лечения или профилактики нейродегенеративных или других неврологических расстройств центральной нервной системы, этиология которых включает в себя избыточное выделение нейротрансмиттера глутамата. Далее, изобретение обеспечивает использование вышеопределенных соединений согласно настоящему изобретению в производстве медикаментов, используемых для лечения или профилактики нейрдегенеративных или других неврологических расстройств центральной нервной системы, этиология которых включает в себя избыточное выделение нейротрансмиттера глутамата.
Хотя соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в виде индивидуальных химических веществ, предпочтительно применять их в виде фармацевтических составов (композиций). Согласно настоящему изобретению, эти составы включают в себя соединение или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и, возможно, другие терапевтические ингредиенты. Носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместности с другими ингредиентами состава и в смысле отсутствия вреда для реципиента.
Составы представляют собой композиции, пригодные для орального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное и внутривенное), ректального и местного (включая дермальное, трансбуккальное и подъязычное) введения, хотя наиболее удобный способ может зависеть, например от характера расстройства и состояния реципиента. Составы могут быть приготовлены в виде единичных дозировок с помощью любого известного в фармацевтике способа. Все способы включают в себя стадию совмещения вышеопределенного соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли этого соединения ("активный ингредиент") и носителя, который представляет собой один или несколько дополнительных ингредиентов. Как правило, составы готовят смешением активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с теми и другими с получением однородной смеси с последующим формованием полученного продукта, если в этом есть необходимость.
Составы согласно настоящему изобретению, приспособленные для орального введения, могут представлять собой отдельные единицы, такие как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; порошки или гранулы; растворы или суспензии в воде или в неводных жидкостях; или жидкие эмульсии типа эмульсии масла в воде или эмульсии воды в масле. Активный ингредиент может также быть приготовлен в виде болюсов, электуария или пасты.
Таблетки могут быть изготовлены прессованием или формованием, возможно, вместе с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессование таблетки можно приготовить прессованием с помощью подходящего устройства активного ингредиента, находящегося в форме, способной свободно течь, такой как, например, порошок или гранулы, который может быть смешан со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Сформованные таблетки могут быть приготовлены формованием в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут иметь покрытие и могут быть приготовлены в такой форме, которая обеспечивает медленное или контролируемое выделение из них активного ингредиента.
Составы для парентерального введения представляют собой стерильные водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворители, которые делают состав изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть помещены в контейнеры для единичных дозировок или в контейнеры, предназначенные для нескольких дозировок, например в герметичные ампулы и пузырьки, и могут храниться в лиофилизованном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед употреблением. Растворы и суспензии для экстренных инъекций можно приготовлять из стерильных порошков, гранул и таблеток вышеописанного типа.
Составы для ректального введения могут представлять собой суппозитории с обычными носителями, такими как масло какао или полиэтиленгликоль.
Составы для местного применения через рот, например трансбуккального или подъязычно, представляют собой лепешки, содержащие активный ингредиент в корригентной матрице из, например сахара и акации или трагаканта, и пастилки, содержащие активный ингредиент в матрице из, например желатина и глицерина или сахара и акации.
Предпочтительными формами единичных дозировок являются формы, которые содержат эффективную дозу или соответствующую ее часть, указанную ниже, активного ингредиента.
Следует иметь в виду, что, кроме ингредиентов, конкретно упомянутых выше, составы могут содержать другие агенты, известные в данной области техники, которые имеют отношение к типу рассматриваемого состава, например составы для орального введения могут содержать корригенты.
Таблетки или другие формы, представляющие собой отдельные дозировочные единицы, могут содержать такое количество соединения согласно данному изобретению, которое является эффективным в такой дозе или в виде нескольких таких доз, например единицы могут содержать от 5 до 500 мг, обычно от 10 мг до 250 мг.
Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно используют для лечения болезней и расстройств ЦНС с помощью орального введения или инъекции (интрапарентеральной или подкожной). Точное количество соединения, вводимое пациенту, определяется лечащим врачом. Используемая доза зависит от ряда факторов, включая возраст и пол больного, конкретное заболевание, подлежащее лечению, и степень его тяжести. Так, например, при лечении пациента, страдающего эпилепсией, уровень доз, как правило, является гораздо меньшим, чем при лечении пациента после приступа для смягчения церебрального ишемического повреждения. Способ введения также, как правило, меняется в зависимости от состояния и его тяжести.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены орально или путем инъекций в дозе от 0,1 до 30 мг/кг в день. Интервал доз для взрослых пациентов составляет, как правило, от 8 до 2400 мг/день, и предпочтительно от 35 до 1050 мг/день. Поскольку определенные соединения согласно настоящему изобретению являются долгодействующими, можно предпочтительно вводить их первоначально в дозе от 70 до 2400 мг в первый день, после чего снижать дозу до уровня от 20 до 1200 мг в последующие дни.
В клинической практике долгодействующие соединения являются предпочтительными, поскольку в этом случае легче управлять лечением. В случае хронического заболевания их можно вводить без вливания; при этом размеры прямого медицинского вмешательства минимальны; в случае острых заболеваний требуемое состояние пациента поддерживается при уменьшении ежедневных дозировок. С другой стороны, соединения, действующие короткое время, позволяют врачу контролировать фармакологический эффект соединения с высокой точностью, поскольку такие соединения быстро выводятся из центральной нервной системы.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены любыми путями, известными и используемыми в данной области техники для получения аналогичных соединений (например, АС, т.73, (1951) 3763-70).
Все соединения 1-35, приведенные выше, отвечают формуле (I); заместители R1 R8 в этих соединениях имеют соответствующие значения, очевидные из названий соединений. В последующем описании способа термин "соединение формулы (I)" относится к одному из соединений 1-35, определенных выше, или к одной из четырех групп соединений формулы (I), которые также определены выше.
В соответствии с первым общим способом (A), соединения формулы (I) или соли присоединения этих соединений могут быть получены реакцией соответствующего соединения формулы (II).
или его соли, с соответствующим соединением формулы (III)
где заместители R1 и R3-R8 принимают значения, соответствующие соединениям формулы (I);
Y представляет собой цианогруппу, карбоксильную, карбонильную или алкоксикарбонильную группу;
и L представляет собой уходящую группу;
любое из соединений формул (II) и (III) или оба эти соединения могут быть использованы в виде их защищенных производных; с последующем удалением, если это необходимо, любой защищающей группы.
Примеры подходящих уходящих групп включают в себя алкоксигруппы, например C1-4 алкоксигруппы, алкилтиогруппы, например C1-4 алкилтиогруппы, атом галогена, или аминогруппу, возможно, содержащую заместители, например группу формулы NR9R10, где R9 и R10 могут быть одинаковыми или разными и выбираются из группы, состоящей из атома водорода, алкильного, арильного и арилалкильного радикалов, или R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклическое ядро, которое может быть замещенным одной или несколькими алкильными группами, а также может содержать еще один гетероатом. Предпочтительно в формуле (III) представляет собой алкилтиогруппу или группу -NR9R10, например анилино-, морфолино-, C1-4 алкиламино- или бензиламиногруппу.
Реакцию между соединениями формул (II) и (III) предпочтительно проводят в неводном растворителе, например в спирте, таком как, например этанол, при повышенных температурах (например от 50 до 110oС). Соединение формулы (II), как правило, используют в форме соли, например соли с иодистоводородной кислотой; в этом случае реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как алкоголят, например этилата натрия, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником. Когда соединение формулы (II) используют в форме свободного основания, добавление другого основания может быть необязательным.
В соответствии с вторым общим способом (B), соединение формулы (I) или его соль присоединения, можно получить реакцией соединений формулы (II) или его соли с соединением формулы (IV)
где заместители R1 и R3-R8 имеют значения, соответствующие соединениям формулы (I),
и Y имеет то же значение, что и в общем способе (A);
любое из соединений формул (II) и (IV) или оба эти соединения могут быть использованы в форме их защищенных производных; с последующим удалением, если это необходимо, любой из присутствующих защищающих групп.
Реакцию предпочтительно проводят в неводном растворителе, например в спирте, таком как, например этанол, при повышенных температурах, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником.
В соответствии с третьим общим способом (C), соединения формулы (I) или их соли присоединения можно получить реакцией соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (V)
где заместители R1 и R3-R8 имеют значения, соответствующие соединениям формулы (I);
Y имеет то же значение, что и в случае общего способа (A);
и каждая из группы R11 и R12 представляет собой алкильный радикал или, взятые вместе, эти две группы образуют группу формулы (CR2)n, в которой n принимает значения от 2 до 4 и каждый R независимо от другого представляет собой атом водорода или алкильный радикал; любое из соединений формул (II) и (V) или оба эти соединения могут быть использованы в форме их защищенных производных; с последующим удалением, если это необходимо, любой из присутствующих защищающих групп.
Реакцию можно проводить в неводном растворителе, например в этаноле, при кипячении с обратным холодильником. Соединение формулы (II), как правило, используют в форме соли, такой как, например соль с иодистоводородной кислотой, в этом случае реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как алкоголят, например в присутствии этилата натрия. Когда соединение (II) используют в форме свободного основания, добавление другого основания необязательно.
В соответствии с четвертым общим способом (D), соединения формулы (I) можно получить дигидрогенизацией соответствующего дигидропиримидина или его защищенного производного, с последующим удалением, если это необходимо, любой присутствующей защищающей группы. Дегидрогенизацию можно проводить в стандартных условиях, например, так, как это описано в J. Chem. Soc. 1956, 1019.
B соответствии с пятым общим способом (E), соединения формулы (I), в которых R4 и/или R6 представляет собой аминогруппу, можно получить восстановлением соответствующего соединения, в котором R4 и/или R6 представляет собой нитрогруппу. Могут быть использованы стандартные условия восстановления для системы оксид платины (катализатор), уксусная кислота, газообразный водород.
Соединения, в которых заместитель, например R4 и/или R6 представляет собой аминогруппу, могут быть превращены в соединения с другими заместителями R4 и/или R6, например через диазониевую соль.
Соединения, в которых заместитель, например R3, представляет собой алкильный радикал, можно превратить в соответствующее соединение, в котором заместитель представляет собой пергалогенированный алкильный радикал или галогенированный алкильный радикал, реакцией с соответствующим галогеном или N-галогенсукцинимидом в подходящем растворителе, таком как, например уксусная кислота.
Соединение формулы (I), в котором заместитель, например R4 и/или R6, представляет собой нитрогруппу, можно получить нитрованием соответствующего соединения, в котором R4 и/или R6 представляет собой атом водорода. Реакцию можно проводить, используя стандартные условия нитрования.
Следует иметь в виду, что различные другие превращения соединений формулы (I) друг в друга можно осуществить, если это требуется, с использованием стандартных методик.
Соединения формулы (I) могут быть выделены в форме свободных оснований или в форме солей присоединения. Соединение формулы (I) в форме свободного основания можно превратить в соль присоединения кислоты стандартными методами, например реакцией свободного основания с соответствующей кислотой в среде подходящего растворителя. Аналогично, одну соль присоединения можно превратить в другую соль присоединения стандартными методами.
Соединения формулы (II) можно получить известными способами (например, J. Amer.Chem.Soc. 1951, 73, 3763-3770), например реакцией соединения формулы (IV) с диазометаном или с алкилортоэфирами (J.Amer. Chem. Soc, 1952, 74, 1310-1313), или конденсацией с амином. Соединения формулы (IV) могут быть получены известными способами (J.Amer.Chem. Soc, 1951, 73, 3763-3770).
Соединения формулы (III), в которых R1 представляет собой пиперазинильную или алкилпиперазинильную группу, также могут быть получены стандартными методами, например реакцией соединения формулы (III), в котором R1 представляет собой алкилтиогруппу, с соответствующим амином, например с N-метилпиперазином. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре в среде подходящего растворителя, такого как, например вода.
Дигидропиримидины, соответствующие пиримидинам формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы (III), в котором представляет собой водород, с соединением формулы (II).
Пример 1. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин.
(1) 3,5-Дихлорфенилацетонитрил.
Смесь 3,5-дихлорбензилового спирта (Aldrich, 25 г, хлористого тионила (100 мл) и ДМФА (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме, остаток переносят в эфир, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 3,5-дихлорбензилхлорид в виде легкого твердого вещества желтого цвета, которое используют без дальнейшей очистки. 28 г, т.пл. 32-36oC.
К интенсивно перемешиваемому раствору 3,5-дихлорбензилхлорида (28 г) в дихлорметане (150 мл) добавляют смесь KCN (27,5 г) и гидросульфата тетрабутиламмония (2,38 г) в воде (110 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 22 часов смесь разбавляют дихлорметаном, органическую фазу промывают водой и концентрируют в вакууме, получая маслянистый продукт. Фильтрование через силикагель с толуолом с последующим концентрированием и растиранием с гексаном дает целевой продукт в виде бесцветного твердого вещества. 15,8 г, т.пл. 31-32oC.
(2) 2,4-Диамино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин.
К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 2,2 г натрия) в сухом этаноле (40 мл) при кипячении с обратным холодильником по каплям добавляют смесь 3,5-дихлорфенилацетонитрила (14,72 г) и этилового эфира трифторуксусной кислоты (Aldrich, 26, 26 г). После кипячения с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч смесь охлаждают льдом. Твердое вещество желтого цвета, полученное после упаривания этанола, растворяют в воде, (60 мл) и дважды промывают диэтиловым эфиром. Водный слой охлаждают, подкисляют IN соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза). Объединенные экстракты промывают водой и концентрируют, получая маслообразный продукт. Растирание с гексаном дает 2-(3,5-дихлорфенил)-3-оксо-3-трифторметилпропионитрил в виде бесцветного твердого вещества (20 г), которое подвергают очистке с помощью пятикратной азеотропной отгонки с толуолом.
К охлажденной суспензии ацилацетонитрила (1 г) в гексане (10 мл) порциями добавляют избыток холодного раствора диазометана в эфире. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре избыток диазометана удаляют в вакууме, получая неочищенный простой эфир енола. К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 0,12 г натрия) в этаноле (25 мл) добавили солянокислый гуанидин (0,5 г). После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре добавляют этанольный раствор неочищенного простого эфира енола (полученного ранее) и полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме. Полученный твердый продукт (1,28 г) хроматографируют (силикагель: MeOH: CHCl3 1:1), полчая целевой продукт (0,74 г) в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 247-248oC.
Данные H-ЯМР: Растворитель: DМСО; Отнесение пиков δ 7,6(с, 1H), 7,25 (с, 2H), 6,6 (ш.с. 2H) 6,4 (ш.с. 2H).
Пример 2. 2,4-Диамино-6-метил-5-(2,3,6-трихлорфенил)пиримидин
(1) 2-(2,3,6-Трихлорфенил)-3-оксобутиронитрил.
К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 2,72 г натрия) в этаноле (50 мл) при кипячении с обратным холодильником по каплям добавляют смесь 2,3,6-трихлорфенилацетонитрила (Lancaster Synthesis 20 г) и этилацетата (21,5 г).
После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч смесь охлаждают льдом.
Твердое вещество, полученное после упаривания этанола в вакууме, растворяют в воде (100 мл) и дважды промывают эфиром. Водный слой быстро охлаждают и подкисляют. Продукт экстрагируют эфиром. После удаления эфира из экстрактов получают твердое вещество белого цвета.
(2) 2,4-Диамино-6-метил-5-(2,3,6-трихлорфенил)пиримидин.
К суспензии ацилнитрила (1 г) в эфире порциями добавляют избыток раствора диазометана в эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч эфир удаляют в вакууме, получая простой эфир енола.
К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 0,32 г натрия) в этаноле (30 мл) добавили солянокислый гуанидин (0,66 г). Через 30 мин добавляют раствор вышеуказанного простого эфира енола (1 г) в этаноле (5 мл) и полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме. Полученное твердое вещество коричневого цвета дважды хроматографируют (силикагель, метанол: хлороформ 1:9), получая целевой продукт. Сублимируется при 240oC.
ЯМР-анализ: Растворитель: дейтерированный метанол. Отнесение пиков d 8,4 (м, 2H), 6,7 (ш.c. 2H), 6,6 (ш.c. 2H), 2,5 (c, 3H).
Пример 3. 2,4-диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил) пиримидин.
(I) 2,3,5-Трихлорбензиловый спирт.
К раствору 2,3,5-трихлорбензальдегида (Adrich, 50 г) в этаноле (1,0 л) при комнатной температуре добавили натрийборгидрид (7,00 г) и полученную смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Реакцию прекратили добавлением воды и растворитель удалили в вакууме перед тем, как разделить остаток между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промыли рассолом, высушили над сульфатом магния, профильтровали и в вакууме удалили растворитель, получив белое твердое вещество. 43,0 г, т.пл. 90-93oC.
(2) 2,3,5-Трихлорбензилбромид.
К раствору спирта в бензоле (400 мл) в атмосфере азота добавили PBr3(126,58 г) и полученную смесь перемешивали при 55-60oC в течение 3,5 ч. После охлаждения смесь вылили на раскрошенный лед (2 л) и отделили бензольный слой. Водную фазу трижды промыли бензолом и объединенные бензольные экстракты промыли насыщенным раствором бикорбаната натрия и водой, высушили над сульфатом магния, профильтровали и удалили растворитель, получив коричневатую жидкость, твердеющую при стоянии. 37,53 г, т.пл. 40-42oC.
(3) 2,3,5-трихлорфенилацетонитрил.
Бромид суспендировали в смеси 130 мл ДМФА с 86,67 мл воды при 0oC и порциями добавили KCN (12,99 г). После перемешивания при 30-35oC в течение 3 ч суспензию разбавили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промыли водой, высушили над сульфатом магния и в вакууме выпарили растворитель. Хроматографирование на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью гексан-эфир (начало элюирования 0% эфира, конец элюирования 20% эфира) дает целевой продукт в виде твердого веществе белого цвета, 18,52 г, т.пл. 60-62oC.
/4/ Натриевая соль 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрила.
К раствору этилата натрия (получен из 0,803 г натрия) в этаноле (55 мл), охлаждаемому льдом, в атмосфере азота добавили 2,3,5-трихлорфенилацетонитрил. Затем добавили этилформиат (5,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания в течение еще 2,5 ч. при 50oC, смесь охладили и профильтровали. Фильтрат выпарили и остаток растерли с диэтиловым эфиром, отфильтровали и высушили (6,82 г).
(5) 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метокси-акрилонитрил.
Полученное выше твердое вещество растворили в ДМФА (36 мл) и добавили иодистый метил. Перед тем, как начать перемешивание полученной смеси, которое продолжалось 3 ч при температуре 40oC, реакционный сосуд герметизировали. Затем растворитель был выпарен. Осадок разделили между водой и этилацетатом. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом магния и выпарили растворитель, получив сырой продукт в виде красно-коричневого масла, твердеющего при стоянии (5,04 г).
(6) 2,4-Диамино-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидин.
К раствору этилата натрия (получен из 848 мг натрия) в этаноле (52 мл) добавили солянокислый гуанидин. Полученную суспензию белого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученный выше простой эфир енола был добавлен к этой смеси и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения суспензию профильтровали и фильтрат упарили досуха в вакууме. Хроматографирование на силикагеле с градиентным элюированием смесью хлороформ-метанол (начало элюирования 0% метанола, конец элюирования 3% метанола) дало целевой продукт, который растерли с эфиром и высушили в вакууме. Выход 2,01 г, т.пл. 246-249oC.
(7) 2,4-диамино-5-(4-нитро-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
Порцию (100 мл) соединения, полученного в (6), растворили в концентрированной серной кислоте (2,5 мл), добавили нитрат калия (25,8 мг) и перемешивали раствор в течение 3 ч. Затем раствор вылили на лед и подщелочили 10N NaOH. Продукт трижды проэкстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили. Хроматографирование на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата дало целевой продукт в количестве 40,7 мг, т.пл. 293-295oC.
(8) 2,4-диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
Соединение, полученное в (7) (350 мг) растворили в ледяной уксусной кислоте (20 мл), добавили окись платины (IV) (18 мг) и перемешивали смесь в течение 1 ч в атмосфере водорода. Смесь профильтровали через Hyflo фильтрат сконцентрировали и остаток нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Продукт трижды проэкстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом магния, профильтровали и выпарили растворитель. Хроматографирование на силикагеле при элюировании смесью 5% метанола/этилацетата позволило получить целевой продукт в количестве 260 мг, т.пл. 284-286oC.
ЯМР-анализ: Растворитель: DМСО- d6; Отнесение пиков / d /: 7,55 (с, 1H), 6,1-5,9 (ш.д. 4H, -2 NH2), 5,1-4,95 (ш.с. 2H, NH2).
Пример 4. 2-Амино-2-(4-метил-1-пиперазинил)-6-метил-5-(3,4,5-трихлорфенил)пиримидин.
(1) 3,4,5-Трихлорбензойная кислота.
К перемешиваемому раствору 4-амино-3,5-дихлорбензойной кислоты (Lancaster Synthesis; 28 г) в смеси концентрированной серной кислоты (200 мл) и уксусной кислоты (140 мл) добавили нитрит натрия (11,28 г); добавление производили порциями в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем медленно добавили к интенсивно перемешиваемой суспензии свежеприготовленной однохлористой меди (20 г) в концентрированной соляной кислоте (360 мл). После стояния в течение ночи осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме при 100oC, Получив требуемое соединение в количестве 28,6 г, т.пл. 197-199oC.
(2) 3,4,5-Трихлорбензиловый спирт.
К перемешиваемому раствору 3,4,5-трихлорбензойной кислоты (11,7 г) в смеси сухого ТГФ (50 мл) и триметилбората (25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре по каплям в течение 45 мин добавили комплекс боран-диметилсульфид (около 10М, 7,5 мл). После перемешивания в течение еще 4 ч по каплям в течение 45 мин добавили метанол (25 мл). Смесь перемешивали еще 30 мин, затем упарили в вакууме. Остаток растворили в эфире, промыли 2М гидроокисью натрия и рассолом, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали в вакууме. Растирание остатка с гексаном дало целевое соединение в количестве 9,9 г, т.пл. 106-108oC.
(3) 3,4,5-трихлорфенилацетонитрил.
Смесь 3,4,5-трихлорбензилового спирта (17,4 г) хлористого тионила (75 мл) и ДМФА (0,5 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме, остаток извлекают эфиром, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 3,4,5-дихлорбезилхлорид (19 г), который используют без дополнительной очистки.
К интенсивно перемешиваемому раствору 3,4,5-трихлорбензилхлорида (19 г) в дихлорметане (85 мл) добавили смесь KCN (16,07 г) и гидросульфата тетрабутиламмония (1,38 г) в воде (85 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 21 ч смесь разбавили дихлорметаном, органическую фазу промыли водой и сконцентрировали в вакууме, получив маслообразный продукт. Фильтрование с толуолом через силикагель с последующим концентрированием и растиранием в порошок с гексаном дало целевое соединение в количестве 11,9 г, т.пл. 56-58oC.
(4) 4-Амино-2-(4-метилпиперазинил)-6-метил-(3,4,5-трихлорфенил)пиримидин.
К перемешиваемому при кипячении с обратным холодильником раствору этилата натрия (получен из 0,42 г натрия) в этаноле (25 мл) в течение 5 мин добавляют смесь 3,4,5-тихлорфенилацетонитрила (3,31 г) и этилацетата (2,03 г) в сухом диметоксиэтане (10 мл). После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч смесь охладили льдом, подкислили уксусной кислотой, вылили в холодную воду и сконцентрировали, получив маслообразный продукт. Растирание с гексаном дало 2-(3,4,5-трихлорфенил)-3-оксобутиронитрил в виде бесцветного твердого вещества (1,8 г), которое использовали без дополнительной очистки.
К раствору 2-(3,4,5-трихлорфенил)-3-оксобутиронитрила (3,41 г) в эфире (100 мл) порциями добавили избыток раствора диазометана в эфире. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствор сконцентрировали в вакууме, получив 2-(3,4,5-трихлорфенил)-3-метоксибут-2-енонитрил (3,6 г), который использовали без дальнейшей очистки.
К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 0,26 г натрия) в этаноле (10 мл) добавили гидроиодид N-метилпиперазиноформамидино, полученный так, как это описано ниже (пример 10 (1), 2,6 г). Через 10 мин добавили раствор 2-(3,4,5-трихлорфенил)-3-метоксибут-2-енонитрила (пример 4 (4)) (1,8 г) в сухом этаноле (15 мл) и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения растворитель выпарили в вакууме и остаток встряхнули с 50 мл 2М раствора NaOH. Твердое вещество отфильтровали, промыли водой, растворили в хлороформе, промыли водой и сконцентрировали в вакууме. Остаток растерли с гексаном, получив твердый продукт (1,2 г), который очистили хроматографированием (силикагель, MeOH CHCl3, от 1:19 до 1:9), получив целевое соединение в количестве 0,92 г, т. пл. 222-223oC.
ЯМР-анализ: d H (ДМСО): 1,9 (3H, с), 2,2 (3H, с), 2,3 (4H, м), 3,65 (4H, м), 5,95 (2H, ш.с.), 7,45 (2H, с).
Пример 5. 2,4-Диамино-5-(3,4,5-трихлорфенил)-6-метилпиримидин.
К раствору этилата натрия (получен из 0,18 г натрия) в сухом этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавили солянокислый гуанидин (0,62 г). Через 15 мин добавили раствор 2-(3,4,5-трихлорфенил)-3-метоксибукт-2-енонитрила (1,8 г) в этаноле (25 мл) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения раствор выпарили в вакууме. Остаток суспендировали в 50 мл 2М NaOH, профильтровали, промыли водой, высушили на воздухе и перекристаллизовали из этанола, получив целевое соединение в количестве 0,2 г, т.пл. 280-281oC.
ЯМР-анализ: d H (DМСО) 1,9 (3H, с), 5,85 (2H, ш.с.), 5,95 (2H, ш.с.), 7,45 (2H, с).
Пример 6. 4-Амино-2-диэтиламино-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидин.
К раствору этилата натрия (получен из 52,6 мг натрия) в этаноле (5 мл) добавили солянокислый 1,1-диэтилгуанидин (Bader, 0,288 г). После перемешивания в течение 10 мин добавили аддукт (пример 3 (5)) (0,25 г) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь оставили стоять на ночь при комнатной температуре, после чего профильтровали. Фильтрат сконцентрировали и очистили хроматографированием на силикагеле (элюент хлороформ), получив целевой продукт в количестве 0,173 г, т. пл. 105
107oC.
ЯМР-анализ: d H (CD Cl3): 1,12 1,3 (6H, т), 3,52 3,68 (4H, к), 4,35 4,58 (2H, ш.с.), 7,23 (1H, д), 7,48 (H, д), 7,82 (1H, с).
Пример 7. 4-Амино-2-(2-изопропиламино)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
К раствору этилата натрия (получен из 52,6 мг натрия) в этаноле (5 мл) добавили 1-изопропилгуанидинсульфат (Bader, 0,379 г). После перемешивания в течение 10 мин добавили аддукт (пример 3 (5)) (0,11 г) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь оставили стоять на ночь при комнатной температуре, после чего профильтровали. Фильтрат сконцентрировали и остаток очистки хроматографированием на силикагеле, элюируя хлороформом, получили 86,9 мг целевого продукта, т.пл. 182 184oC.
ЯМР -анализ: H (CDCl3) 1,18 1,37 (6H, д), 4,03 4,25 (1H, м), 4,45 4,65 (2H, ш.с.), 4,72 -4,88 (IH, ш.д.), 7,23 (1H, д), 7,5 (1H, д), 7,77 (1H, с).
Пример 8. 4-Амино-5-(3,5-дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин.
(1) 2-(3,5-Дихлорфенил)-3-оксопропионитрил.
К перемешиваемому при кипячении с обратным холодильником раствору этилата натрия (получен из 0,6 г натрия) в этаноле (10 мл) добавили по каплям смесь 3,5-дихлорфенилацетонитрила (пример 1 (1)) (4 г) и этилформиата (Aldrich, 3,8 г). После перемешивания в течение 4 ч смесь охладили.
Твердое вещество, полученное после выпаривания этанола, растворили в воде. Этот раствор дважды промыли эфиром. После охлаждения раствор подкислили соляной кислотой. Продукт экстрагировали эфиром. После удаления растворителя получили твердое вещество белого цвета (4,35 г, неочищенное).
(2) 4-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)-пиримидин.
К раствору 2-(3,5-дихлорфенил)-3-оксопропилнитрила (4,35 г) в эфире (100 мл) порциями добавили избыток холодного раствора диазометана в эфире.
После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре растворитель удалили, получив простой эфир енола (4,07 г).
К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 0,5 г натрия) в этаноле (20 мл) добавили гидроидид N-метилпиперазиноформамидина (3,5 г). Спустя 30 мин добавили раствор полученного выше эфира енола (4,07 г) в этаноле (15 мл), и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения растворитель выпарили в вакууме. Полученный продукт очистили перекристаллизацией из хлороформа, получив 1,5 г целевого продукта, т.пл. 161,5 162oC.
ЯМР-анализ / d /: Растворитель: CDCl3; Отнесение пиков: 7,85 (с, 1H), 7,35 (м, 3H), 4,8 (ш.с. 2H), 3,85 (т, 4H), 2,45 (т, 4H), 2,35 (с, 3H).
Пример 9. 2,4-Диамино-5-(4-иод-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
Соединение примера 3 (0,305 г) растворили в концентрированной соляной кислоте (0,8 мл) и воде (1,2 мл). Перед добавлением раствора нитрита натрия (0,096 г в 0,5 мл воды) смесь охладили на ледяной бане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охладили ее и добавили раствор иодида калия (0,305 г в 1,2 мл воды). Реакционную смесь перемешивали при 90oC в течение 2 ч.
Затем смесь подщелочили насыщенным раствором бикарбоната натрия, продукт экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом магния, профильтровали и выпарили растворитель. Хроматографирование на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/этанол (15/1) дало целевой продукт в количестве 88 мг, т. пл. 290oC (с разложением).
ЯМР-анализ / d /: МDСО-d6; 7,95 (с, 1H), 7,4 (с, 1H), 6,15 - 5,95 (ш.с. 4H, -2NH2).
Пример 10. 4-Амино-2-(4-метил-4-оксидопиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин.
(1) Гидроиодид N-метилпиперазиноформамидина.
Тиомочевину (10,8 г) растворяют в ацетоне (250 мл) при 50oC. Добавляют иодистый метил (10 мл) и перемешивают реакционную смесь при 50oC в течение 4 ч. После охлаждения раствор разбавляют эфиром и сушат в вакууме в количестве 29,2 г, т. пл. 113 115oC. 5 г метиодидной соли растворяют в воде (30 мл) и добавляют N-метилпиперазин. Раствор перемешивают, барботируя через него азот, при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в этаноле, отфильтровывают и сушат в вакууме в количестве 4,98 г, т.пл. 230 242oC.
(2) 2-(2,3,5-Трихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-оксобутиронитрил
К раствору этилата натрия (получен из 1,04 г натрия) в этаноле (60 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 2,3,5-трихлорфенилацетонитрил (пример 3 (3)) (8,40 г), затем - этилтрифторацетат (6,57 г), и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде. Водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют серной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме, получая масло. Его растирают с петролейным эфиром, твердый продукт отфильтровывают и сушат. Твердый продукт подвергают пятикартной азеотропной отгонке с толуолом в количестве 4,89 г, т.пл. 160 - 163oC.
(3) 2-(2,3,5-Трихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-2-енонитрил.
К раствору трифторметилкетона в эфире (39,62 мл) при комнатной температуре добавили диазометан (из 8,55 г Diazald) в эфире (79,62 мл), и полученную смесь оставили стоять на ночь при комнатной температуре. Избыток диазометана удалили в вакууме в уксусную кислоту, остаток растворили в эфире, высушили над сульфатом магния, профильтровали и растворитель выпарили в вакууме, получив коричневатое масло в количестве 5,20 г.
(4) 4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин.
К раствору этилата натрия (получен из 1,44 натрия) в этиловом спирте (12,5 мл) добавили гидроиодид N-метилпиперазиноформамидина (1,39 г). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавили раствор полученного выше промежуточного продукта (0,85 г) в этиловом спирте, и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения суспензию профильтровали, фильтрат упарили досуха в вакууме. Хроматографирование на силикагеле с градиентным элюированием смесью хлороформ-метанол (начало элюирования 0% метанола, конец элюирования 4% метанола) дало целевой продукт, который растерли с петролейным эфиром и высушили в вакууме в количестве 0,56 г, т.пл. 127 129oC.
(5) 4-Амино-2-(4-метил-4-оксидопиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин.
Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,225 г) в хлороформе (12 мл) по каплям добавили к раствору продукта, полученного на стадии (4), 0,33 г, в 12 мл хлороформа, поддерживая при этом температуру ниже 5oC. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь промыли три раза 1N раствором гидроокиси натрия, два раза водой, высушили над сульфатом магния, профильтровали и фильтрат упарили при пониженном давлении, получив кремообразное твердое вещество в количестве 0,150 г, т.пл. 185-188oC.
ЯРМ-анализ: Растворитель DMCO-d6; d 2,90 (д, 2H), 3,0 (с, 3H), 3,30 (т, 2H), 3,60 (т, 2H), 4,40 (д, 2H), 6,10 (ш.с. 2H), 7,40 (с, 1H), 7,90 (с, 1H).
Пример 11. 4-Амино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-метоксиметил-2-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидина бис-метансульфонат.
К перемешиваемому при кипячении с обратным холодильником раствору этилата натрия (получен из 0,7 г натрия) в этиловом спирте (15 мл) по каплям добавили смесь 3,5-дихлорфенилацетонитрила (пример 1 (1)) (5 г) и этилметоксиацетата (Aldrich, 14 г). После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч смесь охладили на льду. Полученное после выпаривания растворителя твердое вещество растворили в воде (25 мл). Этот раствор дважды проэкстрагировали диэтиловым эфиром.
Водный слой быстро охладили и подкислили соляной кислотой. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные экстракты промыли водой. После выпаривания растворителя получили 5,9 г 2-(3,5-дихлорфенил)-4-метокси-3-оксобутиронитрила в виде твердого вещества коричневого цвета.
К суспензии ацилацетонитрила (5,9 г) в эфире (5,0 мл) порциями добавили избыток холодного раствора диазометана в эфире. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствор сконцентрировали, получив простой эфир енола.
К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 0,5 г натрия) в этаноле (40 мл) добавили гидроиодид N-метилпиперазиноформамидина (6 г). Через 30 мин добавили раствор полученного выше простого эфира енола (4,69 г) в этаноле (20 мл), и эту смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения растворитель выпарили в вакууме. Полученное твердое вещество коричневого цвета хроматографировали (силикагель; метанол/хлороформ состава 1:9), получив масло коричневого цвета (0,69 г).
К раствору этого вещества (0,69 г) в этаноле (20 мл) по каплям добавили раствор метансульфоновой кислоты (0,21 г) в этаноле (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После стояния в течение ночи образовавшийся осадок отфильтровали и промыли свежим этанолом. После растирания с эфиром и сушки получили целевой продукт в виде бесцветной бис-метансульфонатной соли. 0,27 г разлагается при температуре выше 210oC.
ЯМР-анализ / d /: Растворитель CDCl3; Отнесение пиков: 7,3 (м, 3H), 4,5 (ш. с. 2H), 4.05 (с, 2H), 3,85 (т, 4H), 3,3 (с, 3H), 2,45 (т, 4H), 2,35 (с, 3H).
Пример 12. 2,4-Диамино-5-[(4-(N',N'-диметилсульфамоил)-2,3,5-трихлорфенил]примидин.
Соединение согласно примеру 3 (0,305 г) растворяют в концентрированной соляной кислоте (0,8 мл) и воде (1,2 мл). Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, после чего добавляют к ней нитрит натрия (0,096 г в 0,5 мл воды). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляют хлорид двухвалентной меди (49,7 мг) и 5,14М раствор двуокиси серы в AcOH (0,97 мл), после чего ее перемешивают при 5oC в течение 2 ч. Образовавшийся твердый осадок (250 мг) отфильтровывают и промывают водой.
Твердый остаток растворяют в 4 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют к раствору 4 мл смеси 25-30 мас./об. водного диметиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуры в течение 2 ч, после чего разбавляют 10 мл воды. Продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель. После хроматографирования на двуокиси кремния с элюированием смесью хлороформ-метанол (20/1) получают целевой продукт в количестве 38 мг; т. пл. 201oC (с разложением).
Спектр ЯМР (растворитель: ДМСО- d6) 8,10 (синглет, 1H), 7,30 (синглет, 1H), 6,05-6,00 (широкий синглет, 2H, NH2), 5,95-5,85 (широкий синглет, 2H, -NH2), 2,7 (синглет, 5H).
Пример 13. 2-Амино-5-(2,3-дихлорфенил)-4-(1-пиперидинил)пиримидин.
(I) 2,3-Дихлорфенилуксусная кислота.
100 Мл концентрированной соляной кислоты выливают в лед (150 мл) и добавляют полученный раствор к 30,6 г 2,3-дихлорфенилацетонитрила, после чего полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой (500 мл), экстрагируют этилацетатом (600 мл) и промывают органическую фазу рассолом, после чего сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают твердое вещество белого цвета в количестве 31,1 г.
(II) Этил-2,3-дихлорфенилацетат.
К суспензии кислоты в этаноле (200 мл) добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения отгоняют растворитель и обрабатывают остаток 3 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 50 мл воды. Органическую фазу экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель, получая прозрачную жидкость в количестве 19, 88 г.
(III) Этил-2-(2,3-дихлорфенил)-3-N-морфолинакрилат.
К смеси сложного эфира, морфолина (40,7 г) и тилортоформиата (69,24 г) добавляют 0,5 мл уксусного ангидрида и получаемый при этом желтоватый раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме. При этом начинает образовываться белый осадок, который отфильтровывают, затем концентрируют фильтрат, получая коричневатое прозрачное масло. После выдерживания в вакууме в течение ночи получают твердое вещество желтого цвета в количестве 34,34 г.
(IV) 5-(2,3-дихлорфенил)изоцитозин.
К сложному эфиру согласно стадии (III) добавляют 26,6 г хлоргидрата гуанидина в суспензии в 2-метоксиэтилате натрия (полученном из 6,6 г натрия в 150 мл 2-метоксиэтанола) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при кипении с обратным холодильником. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой (100 мл) и промывают диэтиловым эфиром (200 мл). Водную фазу подкисляют AcOH и отфильтровывают осадок, который вначале промывают этанолом и диэтиловым эфиром, а затем сушат в вакууме, получая продукт в количестве 13,48 г.
(V) N'-[4-хлор-5-(2,3-дихлорфенил)-2-пиримидинил]-N2, N2-диметилформамидин.
К смеси 14,4 г изоцианата согласно стадии (IV) в хлористом метилене (200 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин свежеприготовленный реактив Вильсмайера-Хаака (полученный из 2,75 экв. SOCl2 и 2,58 экв. диметилформамида) и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения к реакционной смеси медленно добавляют 1H раствор гидрата окиси натрия в количестве 250 мл. Водную фазу промывают хлористым метиленом и объединенные органические экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием этилацетатом получают продукт в количестве 13,6 г, т.пл. 113-115oC.
(VI) 2-Амино-4-хлор-5-(2,3-дихлорфенил)примидин.
К раствору формамидина в 50 мл этанола добавляют этанольный раствор MeNH2 (8 эквивалентов в 50 мл этанола) и помещают реакционную смесь в закрытый реактор Парра, после чего перемешивают ее при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 75 мл 1H раствора гидрата окиси натрия, фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая 11,2 г продукта с т. пл. 228-230oC.
(VII) 2-Амино-5-(2,3-дихлорфенил)-4-(1-пиперидинил)пиримидин.
0,1 г 2-Амино-4-хлор-5-(2,3-дихлорфенил)пиримидина и 0,5 мл пиперидина перемешивают при 60oC в закрытом реакторе с 2 мл этанола в течение 20 ч. Из полученной смеси досуха отгоняют растворитель и подвергают остаток хроматографированию на колонке с силикагелем, используя для элюирования хлороформ. Полученный продукт переводят в суспензию в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия, фильтруют и тщательно промывают водой. Выход 0,065 г, т. пл. 187-189oC.
Результаты анализа методом ЯМР, d: растворитель CDCl3, отнесение: 7,70 (синглет, 1H), 7,40 (мультиплет, 1H), 7,20 (мультиплет, 2H), 4,80 (широкий синглет, 2H), 3,25 (широкий мультиплет, 4H), 1,30-1,80 (широкий мультиплет, 6H).
Пример 14. 2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)-6-трифторметилпиримидин.
К раствору этилата натрия, полученному из 1,6 г натрия, в 30 мл этанола при перемешивании и при кипении с обратным холодильником добавляют по каплям смесь 3,5-дихлорфенилацетонитрила (согласно примеру 1 /1/, 10 г) и этилтрифторацетата (фирма "Олдрич", 17,5 г). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч смесь охлаждают на льду. Полученный после выпаривания этанола желтый твердый осадок вновь растворяют в воде 50 мл. Указанный водный раствор дважды экстрагируют диэтиловым эфиром.
Водный слой охлаждают на бане со льдом и подкисляют соляной кислотой. Продукт экстрагируют тремя порциями диэтилового эфира, объединенные экстракты промывают водой и концентрируют с получением масла. После растирания с гексаном получают 12,0 г 2-(3,5-дихлорфенил)-3-оксо-3- трифторметилпропионитрила в виде бесцветного твердого вещества.
К охлажденной суспензии ацилацетонитрила (1 г) в 70 мл гексана добавляют по частям избыток охлажденного раствора диазометана в эфире. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствор концентрируют, получая еноловый эфир.
К раствору этилата натрия, полученному из 0,25 г натрия, в 30 мл этанола добавляют при перемешивании N-метилпиперазинформамидингидроиодид (3 г). Спустя 30 мин раствор описанного выше енолового эфира (2,3 г) в 10 мл этанола добавляют к смеси, а затем перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения раствора растворитель удаляют в вакууме. Твердый остаток хроматографируют (двуокись кремния, смесь метанола: хлороформ 1:9), получая целевой продукт в количестве 2,4 г в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 157,5-160oC.
Результаты анализа методом ЯРМ: растворитель -CDCl3, отнесение: 7,25 (мультиплет, 1H), 4,65 (широкий синглет, 2H), 3,85 (триплет, 4H); 12,45 (триплет, 4H), 2,35 (синглет, 3H).
Пример 15. 2,4-Диамино-5-(2,3,4,5-тетрахлорфенил)пиримидин.
2,4-Диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин согласно примеру 3 (0,3045 г) растворяют в нагретой ледяной уксусной кислоте (12,68 мл) и к полученному раствору добавляют раствор нитрита натрия (0,097 г) в 0,67 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч, после чего добавляют ее к раствору хлорида одновалентной меди (0,15 г в 0,5 мл концентрированной соляной кислоты) при 60oC. Реакционную смесь охлаждают, делают ее реакцию щелочной посредством бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и отгоняют рстворитель. В результате хроматографирования на двуокиси кремния в элюированием смесью этилацетат
этанол (20:1) получают целевой продукт. Выход 150 мг, т. пл. 314-317oC.
Результаты анализа методом ЯМР: рстворитель DМСО-d6, d отнесение: 8,05 (синглет, 1H), 6,15-6,00 (два синглета, 4,H, 211H), 7,50 (синглет, Н).
Пример 16. Цис-4-амино-2-(3,5-диметил-1 -пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидинметилсульфиат.
(1) Цис-3,5-диметилпиперазиноформамидиниодгидрат.
Соль метилиодида согласно примеру 10 (1) (4,5 г) растворяют в 30 мл воды и добавляют к раствору 4,71 г 2,6-диметилпиперазина (продукт фирмы "Олдрич"). Раствор перемешивают при пропускании через него азота при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, остаток растирают с горячим эфиром, отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 5,8 г продукта с т. пл. 210-213oC.
(II) Цис-4-амино-2-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидинметилсульфонат.
К раствору этилата натрия, полученному из 0,24 г натрия в 30 мл этанола добавляют цис-3,5-диметилпиперазинформамидиниодгидрат (2,43 г). После перемешивания в течение 10 мин к раствору добавляют аддукт согласно 3 (V) в количестве 1,5 г и нагревают полученную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и фильтруют. Фильтрат концентрируют, а остаток хроматографируют (двуокись кремния, элюирование хлористый метилен 8%-ный раствор метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт в количестве 1,64 г.
Основание фенилпиримидина (1,61 г) растворяют в абсолютированном этаноле, охлаждают до 0oC и добавляют к нему 0,27 мл метансульфокислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель отгоняют досуха, а остаток растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат. Остаток растворяют в воде и сушат при замораживании, получая продукт в количестве 1,76 г; т. пл. 300 305oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -DМСО; d отнесение: 1,27 (6H, дублет), 2,33 (3H, синглет), 2,68-2,88 (широкий триплет, 2H), 4,7-4,87 (широкий дублет, 2H), 6,47 (широкий синглет, 2H), 7,35 (1H, дублет), 7,7 (1H, синглет), 7,81 (1H, дублет).
Пример 17. 4-Амино-2-(4-н-пропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидинметилсульфонат.
N-пропилпиперазиндигидробромид (продукт фирмы "Ланкастер", 5 г) в 15 мл воды пропускают через ионообменную колонку (1R-410, OH-форма, ВDН) и элюируют водой. Положительный элемент вторичного амина концентрируют, растворяют в диэтиловом эфире, сушат над сульфатом магния и отгоняют досуха, получая N-пропилпиперазин в виде бесцветного масла в количестве 0,6 г.
Пиперазин растворяют в 10 мл воды и добавляют к нему метилтиоуронийиодид согласно примеру 1 /1/. Раствор перемешивают при пропускании через него азота при комнатной температуре в течение 96 ч, после чего раствор концентрируют в вакууме. Остаток переводят в суспензию в ацетоне, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт с т. пл. 174-176oC в количестве 0,51 г.
К раствору этилата натрия, полученному из 0,052 г натрия в 5 мл этанола добавляют при перемешивании N-метилпиперазинформамидингидроиодид (пример 10 /1/, 0,506 г). Спустя 30 мин добавляют при перемешивании раствор енолового эфира согласно примеру 3 (V) (0,226 г) и затем перемешивают реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрируют, растворяют в хлороформе и фильтруют. Фильтрат вновь концентрируют и хроматографируют остаток (двуокись кремния, элюирование 5%-ным метанолом в хлороформе), получая целевой продукт в количестве 0,26 г в виде свободного основания.
Свободное основание в количестве 0,26 г растворяют в диэтиловом эфире и охлаждают на бане со льдом. К реакционной смеси добавляют 0,062 г метансульфокислоты и перемешивают ее на бане со льдом в течение 1 ч. Твердый продукт отфильтровывают и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого аморфного твердого вещества в количестве 0,21 г, т. пл. 83oC с разложением.
Результаты анализа методом ЯМР; растворитель -DМСО; d отнесение: 0,95 (триплет, 3H), 1,75 (2H, мультиплет), 2,35 (6H, синглет), 3,10 (широкий дублет, 2H), 3,40 (широкий триплет, 4H), 3,60 (широкий дублет, 2H), 4,60 (2H, дублет), 7,45 (1H, дублет), 7,90 (1H, синглет), 7,95 (дублет, 1H).
Пример 18. 4-Амино-2-(4-метил-4-оксид-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
Раствор 0,34 г 3-хлорпербензойной кислоты в 18 мл хлороформа добавляют по каплям к раствору 4-амино-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидина (0,43 г) в 18 мл хлороформа, поддерживая температуру ниже 5oC. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют, промывают трижды 1H раствором гидрата окиси натрия, дважды водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют из фильтрата растворитель при пониженном давлении. Остаток растирают с водой, фильтруют, переводят в суспензию в воде и сушат при замораживании, получая твердое вещество кремового цвета в количестве 0,052 г; т. пл. 180 183oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -DМСО-d6; отнесение: 2,9 (дублет, 2H), 3,1 (3H, синглет), 3,3 (2H, триплет), 3,4 (триплет, 2H), 4,4 (дублет, 2H), 6,40 (широкий синглет, 2H), 7,30 (1H, синглет), 7,6 (1H, синглет), 7,80 (1H, синглет).
Пример 19. 2,4-Диамино-5-(3,5-дихлор-2-нитрофенил)-6-метилпиримидин.
2,4-Диамино-5-(3,5-дихлорофенил)-6-метилпиримидин в количестве 0,377 г растворяют в концентрированной серной кислоте (15 мл), а затем добавляют к раствору 0,15 г нитрата натрия. Реакцию смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего разбавляют водой (20 мл), после чего делают реакцию основной посредством концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют продукт этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат этанол 20:1), получая целевой продукт в количестве 227 мг; т. пл. 251 253oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -DМСО-d6; отнесение: 8,00 (дублет, 1H), 7,5 (1H, дублет), 6,15 5,95 (широкий дублет, 4H, 211H), 1,80 (3H, синглет).
Пример 20. 2-Амино-5-(2,3-дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)-пиримидинмонометилсульфонат.
0,5 г 2-Амино-4-хлор-5-(2,3 -дихлорфенил)пиримидина (продукт согласно примеру 13 (VI) перемешивают с 2,5 мл N-метилпиперазина в 7 мл абсолютированного этанола в закрытом реактора при 80oC в течение 15 ч. Полученный раствор разгоняют досуха и остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя хлороформом и 5%-ным метанолом в хлороформе. Неочищенный продукт переводят в суспензию в растворе бикарбоната натрия, перемешивают, фильтруют, промывают водой и сушат при 80oC, получая указанное в заголовке соединение в количестве 0,475 г.
0,232 г этого продукта переводят в суспензию в абсолютированном этаноле (10 мл) и охлаждают на бане со льдом. Затем к реакционной смеси добавляют по каплям 0,065 г метансульфокислоты и продолжают перемешивать ее в течение 30 мин. Полученный раствор разгоняют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, фильтруют и сушат при замораживании, получая соль в количестве 0,12 г; т. пл. 120oC (неотчетливый переход).
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -CDCl3; отнесение: 2,25 (мультиплет, 7H), 3,3 (4H, мультиплет), 4,85 (2H, широкий синглет), 7,25 (1H, мультиплет), 7,45 (1H, двойной будлет), 7,75 (1H, синглет).
Пример 21. 2-Амино-5-(2,3-дихлорфенил)-4-(N-морфолин)пиримидин.
0,5 г 2-амино-4-хлор-5-(2,3-дихлорфенил) пиримидина (продукт согласно примеру 13 (VI)) перемешивают с 2,5 мл формолина в 7 мл абсолютированного этанола в закрытом реакторе при 80oC в течение 15 ч. После охлаждения из реакционной смеси выделяется твердое вещество белого цвета. Его фильтруют, промывают эфиром и сушат при 60oC. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из пропан-2-ола и сушат при 80oC, получая указанное в заголовке соединение в количестве 0,27 г; т. пл. 174 176oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -CDCl3; отнесение: 3,25 (4H, мультиплет), 3,55 (4H, двойной дублет), 4,85 (2H, широкий синглет), 7,25 (2H, мультиплет), 7,45 (1H, двойной дублет), 7,77 (1H, синглет).
Пример 22. 4-Амино-2-(4-бензил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин.
(1) N-бензилпиперазинформамидинхлоргидрат.
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая N-метилпиперазинформамидина (пример 10 (I)), исходя из N-бензилпиперазина (продукт фирмы "Олдрич").
(II) 4-Амино-2-(4-бензил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
К раствору этилата натрия, полученному из 0,08 г натрия в 10 мл этанола, добавляют при перемешивании N-бензилпиперазинформамидингидроиодид (1,0 г). Спустя 10 мин выдерживания при перемешивании при комнатной температуре добавляют 0,38 г 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метоксиакрилонитрила (продукт согласно примеру 3(V)) и перемешивают реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме, растворяют в дихлорметане и фильтруют. Фильтрат вновь концентрируют и хорматографируют остаток (двуокись кремния, элюирование смесью метанола и хлороформа 10:1), получая целевой продукт в количестве 0,47 г в виде свободного основания.
Свободное основание растворяют в этаноле и охлаждают на бане со льдом. К реакционной смеси добавляют 70 мкл метансульфокислоты и перемешивают ее при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгоняют, остаток растирают с эфиром, твердый продукт отфильтровывают, растворяют в холодной воде и сушат при замораживании, получая указанное в заголовке соединение в виде соли в форме светло-желтого твердого вещества в количестве 0,26 г; т. пл. 176 181oC с разложением.
Результаты анализа методом ЯМР растворитель -CDCl3; отнесение 2,50 (триплет, 4H), 3,55 (2H, синглет), 3,82 (4H, триплет), 4,50 (широкий синглет, 2H), 7,25 7,4 (5H, мультиплет), 7,20 (1H, дублет), 7,50 (1H, дублет), 7,82 (синглет, 1H).
Пример 23 (соединение 25). 2,4-Диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)пиримидин.
(I) Метил-4-амино-3,5-дихлорбензоат.
К смеси 25 г 4-амино-3,5-дихлорбензойной кислоты (продукт фирмы "Олдрич") и 250 мл метанола, охлажденной до 5oC, добавляют по каплям в течение 10 мин 3,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего оставляют ее при комнатной температуре на выходные дни. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до небольшого объема, отфильтровывают твердый продукт, промывают его метанолом и петролейным эфиром и, наконец, кристаллизуют из водного раствора метанола, получая 24,65 г продукта; т. пл. 76-78oC.
(II) 4-Амино-3,5-дихлорбензиловый спирт.
Полученный ранее сложный эфир (11,0 г) растворяют в 150 мл сухого тетрагидрофурана, добавляют к раствору по частям 1,1 г литийборгидрида и перемешивают смесь при кипении с обратным холодильником в течение 23 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме, перераспределяют между 400 мл этилацетата и 50 мл воды, промывают органическую фазу 50 мл 1H водного раствора гидрата окиси натрия и 50 мл раствора, сушат над сульфатом магния, отгоняют растворитель досуха и, наконец, кристаллизуют из хлороформа, получая 5,92 г продукта; т. пл. 107-109oC.
(III) 3,5-Дихлор-4-(N,N-диметиламинометиленамино)фенилацетонитрил.
Смесь 17,8 г 4-амино-3,5-дихлорбензилового спирта, 250 мл хлористого тионила и 7,8 мл тетрагидрофурана перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме, переводят в суспензию в эфире и фильтруют. Твердую фракцию перераспределяют между 400 мл этилацетата и 150 мл воды, промывают органическую фазу 1M раствором и концентрируют в вакууме, получая 19,92 г 3,5-дихлор-4-(N,N-диметиламинометиленамино) бензилхлорида, который используют без дополнительной очистки.
К интенсивно перемешиваемому раствору 19,92 г 3,5-дихлор-4-(N,N-диметиламинометиленамино) бензилхлорида в 85 мл дихлорметана добавляют смесь цианида калия (14,62 г) и кислого сульфата тетрабутиламмония (0,5г) в 85 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 суток смесь разбавляют дихлорметаном, промывают органическую фазу 3-я порциями по 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая масло. Это масло хроматографируют на двуокиси кремния, проводя элюирование смесью гексана и эфира 7: 3. Очищенный 3,5-дихлор-4-(N,N-диметиламинометиленамино)фенилацетонитрил получают при кристаллизации из смеси гексан эфир 2:1 в виде бесцветных призм в количестве 13,88 г; т. пл. 71-73oС.
(IV) 2-[3,5-Дихлор-4-(N,N-диметилоаминометиленамино) фенил]-3-оксопропионитрил (соль натрия).
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая натриевой соли 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксопропионитрила (пример 3 (IV))); 0,87 г продукта используют без дополнительной очистки.
(V) 2-3,5-Дихлор-4-(N, N-диметиламинометиленамино)фенил-3-метоксиакрилонитрил.
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метоксиакрилонитрила (пример 3 (V)); 0,53 г, т. пл. 121-126oC.
(VI) 2,4-Диамино-5-(3,5-дихлор-4-(N,N-диметиламинометиленамино)фенил)пиримидин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая 2,4-диамино-5-(2,3,5-трихлорфенил)-6-метиопиримидина (пример 3 (VI); 0,085 г продукта; т. пл. 202-203oC.
(VII) 2,4-Диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)пиримидин.
55 мг 2,4-диамино-5-(3,5-дихор-4-(N,N-диметиламинометиленамино)фенил)пиримидина, 5 мл этанола, 1,5 мл 0,880 М гидрата окиси аммония помещают в закрытую пробирку и перемешивают в тетение 48 ч часов при 100oC. После охлаждения растворитель отгоняют и перекристаллизовывают остаток из MeCN, получая продукт в количестве 48 г; т. пл. 199-201oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -CDCl3; отнесение: 4,50 (2H, широкий синглер), 4,83 (широкий синглет, 2H), 4,96 (2H, широкий синглет), 7,06 (2H, синглет), 7,60 (1H, синглет).
Пример 24 (соединение 26). 2,4-Диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-метилпиримидин.
(I) 2-[3,5-Дихлор-4-(N, N-диметиламинометиленамино)фенил]-3-оксобутиронитрил.
К растворе этилата натрия, полученному из 0,4 г натрия в 10 мл этанола добавляют при перемешивании 3,0 г 3,5-дихлор-4-(N,N-диметиламинометиленамино)фенилацетонитрила и 2,58 г этилацетата. Полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем смесь концентрируют, остаток растворяют в воде (50 мл) и промывают эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной серной кислотой, образующийся твердый остаток отфильтровывают и промывают водой. Твердую фракцию растворяют в этилацетате и делают реакцию раствора основной посредством разбавленного раствора гидрата окиси аммония. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и используют без дальнейшей очистки (1,40 г).
(II) 2-[3,5-Дихлор-4-)N, N -диметиламинометиленамино)фенил]-3-метоксибут-2-енонитрил.
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метоксибут-2-енонитрила (пример 10 (III)); 1,44 г.
(III) 2,4-Диамино-5-[3,5-дихлор-4-(N, N-диметиламинометиленамино)фенил] -6-метилпиримидин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая 2,4-диамино-5-(2,3,5-трихлорфенил)-6-метилпиримидина (пример 10 (IV)) из гуанидинхлоргидрата; 0,41 г; т. пл. 283-286oC.
(IV) 2,4-Диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-метилпиримидин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)пиримидина (пример 23 (VII)); 285 мг; т. пл. 209-211oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -DМСО; d отнесение: 1,86(3H, cинглет), 5,50 (2H, широкий синглет), 5,85 (широкий синглет, 2H), 6,20 (2H, широкий синглет), 7,03 (2H, синглет).
Пример 25 (соединение 27).
2,4-Диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-трифторметил-пиримидин.
(I) 2-[3,5-Дихлор-4-(N,N -диметиламинометиленамино)фенил]-4,4,4-трифтор-3-оксобутиронитрил.
К раствору этилата натрия, полученному при 0,69 г натрия в 20 мл этанола, добавляют при перемешивании 6,4 г 3,5-дихлор-4-(N,N-диметиламинометиленамино)фенилацетонитрила и 4,43 г этилтрифторацетата. Полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в воде (80 мл) и промывают эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной серной кислотой, образующийся твердый остаток отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая 9,08 г продукта. Твердую фракцию переводят в суспензию в воде и делают реакцию раствора основной посредством разбавленного раствора гидрата окиси аммония, после чего концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне, сушат над сульфатом магния, разгоняют, переводят в суспензию в эфире, фильтруют, промывают и сушат, получая 7,8 г продукта с т. пл. 195-200oC.
(II) 2-[3,5-Дихлор-4-(N, N -диметиламинометиленамино)фенил]-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-2-енонитрил.
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метоксибут-2-енонитрила (пример 10 (III)); 1,95 г.
(III) 2,4-диамино-5-[3,5-дихлор-4-(N, N-диметиламинометиленамино)фенил] -6-трифторметилпиримидин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая 4-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил-5-(2,3,5-трихлорфенил)-6-трифторметилпиримидина (пример 10 (IV)) из гуанидинхлоргидрата; 0,5 г; т. пл. 239-241oC.
(IV) 2,4-Диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-трифторметилпиримидин.
Получают согласно способу, аналогичному описанному для случая 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)пиримидина (пример 23 (VII); 350 мг; т. пл. 216-219oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -DМСО: отнесение: 5,55 (2H, синглет), 6,25 (2H, широкий синглет), 6,42 (широкий синглет, 2H), 7,00 (2H, синглет).
Пример 26 (соединение 28). 4-Амино-2-(4-н-бутил-1-приперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин.
(I) N-бутилпиперазин.
8,8 г N-бензилпиперазина (продукт фирмы "Олдрич") растворяют в 150 мл этанола и затем добавляют раствор бикарбоната натрия (21 г) и бутилиодида (B, H, 8,6 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего оставляют при комнатной температуре на ночь. Нерастворимый материал удаляют фильтрованием и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 400 мл этилацетата, промывают водой (3 порции по 70 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире, фильтруют через фильтр "Хайфлоу" и вновь концентрируют, получая указанный интермедиат в виде жидкости желтого цвета в количестве 10,43 г.
Раствор полученного ранее пиперазина в 100 мл метанола восстанавливают в атмосфере водорода в присутствии 10%-ного палладия на активированном угле (0,5 г). Смесь фильтруют и концентрируют фильтрат, получая указанный интермедиат в виде бесцветного масла в количестве 2,32 г; т. кип. 40-44oC при 2 мм рт.ст.
(II) N-бутилпиперазинформамидинсульфат.
0,71 г бутилпиперазина растворяют в 10 мл воды, добавляют к раствору 0,52 г сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины (продукт фирмы "Истмен") и перемешивают раствор при пропускании через него азота при комнатной температуре в течение 21 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме, остаток растирают с изопропанолом, фильтруют и сушат в вакууме, получая 0,575 г продукта с т. пл. 243-247oC.
(III) 4-Амино-2-(4-н-бутил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
Этот продукт получают аналогично способу, описанному для 4-амино-2-(4-бензил-1-пиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидина (пример 22) в результате реакции полученного ранее формамидина с 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метоксиакрилонитрилом (согласно примеру 3 (V)) с последующим переводом в соль метансульфокислоты посредством растворения в эфире и добавления 2-х эквивалентов метансульфокислоты, получая продукт с т. пл. 205oC с разложением.
Результаты анализа метода ЯМР: растворитель DМСО; отнесение: 0,95 (триплет, 3H), 1,38 (2H, мультиплет), 1,72 (2H, мультиплет), 2,36 (6H, синглет), 3,1-3,8 (7H, мультиплет), 4,5-4,65 (2H, широкий дублет), 7,50 (1H, дублет), 7,92 (1H, синглет), 7,95 (1H, дублет).
Пример 27 (соединение 29). 4-Амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин
(I) N-этилпиперазинформамидингидроиодид.
Указанное соединение получают согласно способу, аналогичному описанному для случая N-метилпиперазинформамидина (пример 10 (I)), исходя из этилпиперазина (продукт фирмы "БАСФ"), за тем исключением, что остаток растирают с этилацетатом, получая в результате 6,9 г продукта с т. пл. 151-153oC.
(II) N-этилпиперазинформамидинацетат.
1,89 г 1-формамидин-2,5-диметилпиразолацетата (продукт фирмы "Олдрич"), 1,33 г 1-этилпиперазина (продукт фирмы "БАСФ") и 1,61 мл триэтиламина растворяют в 25 мл дихлорметана и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 18 ч. Белую суспензию фильтруют, промывают дихлориметаном и сушат в вакууме, получая 1,35 г продукта с т. пл. 240-241oC.
(III) 4-Амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
Этот продукт получают аналогично способу, описанному для 4-амино-2-(4-бензил-1-пиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидина (пример 22) в результате реакции полученного ранее гидроиодида формамидина с 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метоксиакрилонитрилом (согласно примеру 3 (V)) с последующим переводом в соль метансульфокислоты посредством растворения в эфире и добавления 2 эквивалентов метансульфокислоты, получая продукт с т. пл. 213-215oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -CDCl3; отнесение: 1,14 (триплет, 3H), 2,40-2,60 (6H, мультиплет), 3,84 (4H, 11C), 4,55 (2H, широкий синглет), 7,22 (1H, дублет), 7,50 (1H, дублет), 7,82 81H, синглет).
Пример 28 (соединение 30). 4-Амино-2-(4-изопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин.
(I) N-изопропилпиперазинформамидиниодгидрат.
5,03 г изопропилпиперазиндихлоридрата (продукт фирмы "Эмка") растворяют в 15 мл воды, пропуская через колонку IP-410 (OH-форма) и элюируют водой. Элюент концентрируют в вакууме, растворяют в эфире, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель, получая основание в виде светло-желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу, описанному для N-метилпиперазинформамидина (пример 10 (I)), с использованием полученного ранее свободного основания, за тем исключением, что остаток растирают с ацетоном, получая в результате 0,1 г продукта.
(II) 4-Амино-2-(4-изопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
Этот продукт получают аналогично способу, описанному для 4-амино-2-(4-бензил-1-пиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидина (пример 22) в результате реакции полученного ранее гидроиодида формамидина с 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метоксиакрилонитрилом (согласно примеру 3 (V)) с последующим переводом в соль метансульфокислоты посредством растворения в эфире и добавления 2-х эквивалентов метансульфокислоты, получая продукт с т. пл. 130oC с разложением.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -DМСО; отнесение: 1,60 (дублет, 6H), 2,40-2,55 (4H, мультиплет), 2,70 (1H, мультиплет), 3,6-3,75 (4H, мультиплет), 6,3 (2H, широкий синглет), 7,36 (1H, дублет), 7,65 (1H, синглет), 7,80 (1H, дублет).
Пример 29 (соединение 31). 4-Амино-2-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидин.
(I) N-циклопропилпиперазинформамидиниодгидрат.
10,0 г циклопропилпиперазиндихлоргидрата (продукт фирмы "Эмка") растворяют в 20 мл воды, пропускают через колонку IR-410 (OH-форма) и элюируют водой. Элюент концентрируют в вакууме, растворяют в ацетоне, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель, получая основание в виде светло-зеленого масла в количестве 4,41 г, которое используют без дополнительной очистки.
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу, описанному для N-метилпиперазинформамидина (пример 10 (I)), с использованием полученного ранее свободного основания, за тем исключением, что остаток растирают с эфиром, получая в результате 1,84 г продукта с т. пл. 127-133oC (с разложением).
(II) 4-Амино-2-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.
Этот продукт получают аналогично способу, описанному для 4-амино-2-(4-бензил-1-пиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидина (пример 22) в результате реакции полученного ранее гидроиодида формамидина с 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метоксиакрилонитрилом (согласно примру 3 (V)) с последующим переводом в соль метансульфокислоты посредством растворения в эфире и добавления 2-х эквивалентов метансульфокислоты, получая продукт с т. пл. 214-217oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель -DМСО; отнесение: 0,8-0,95 (мультиплет, 2H), 0,95-1,06 (2H, мультиплет), 2,40 (6H, синглет), 2,9 (1H, мультиплет), 3,1-3,7 (мультиплет), 7,45 (1H, дублет), 7,90 (1H, синглет), 7,95 (1H, дублет).
Пример 30 (соединение 32). 4-Амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидиндиметилсульфонат.
759 мг 2-(3,5-дихлорфенил)-3-оксо-3-трифторметилпропионитрила (продукт согласно примеру I (II)) растворяют в 3,5 мл триэтилортоформиата и помещают на масляную баню при 146oC. Температуру масляной бани поднимают до начала кипения реакционной смеси с обратным холодильником, после чего поддерживают эту температуру в течение 4,5 ч. После этого летучие продукты отгоняют в вакууме, оставляя енольный эфир, который используют без дополнительной очистки.
К раствору этилата натрия, полученному из 152 мг натрия в 10 мл этанола добавляют по частям в течение 10 мин N-этилпиперазинформамидингидроиодид (1,4 г). Спустя 10 мин выдерживания при перемешивании при комнатной температуре добавляют раствор полученного ранее енольного эфира в 5 мл этанола и перемешивают реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. После выреживания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме, растворяют в дихлорметане и фильтруют. Фильтрат вновь концентрируют и хроматографируют остаток (двуокись кремния, элюирование дихлорметаном и 5% -ным метанолом), получая целевой продукт в количестве 674 мг.
Свободное основание растворяют в смеси этанол/эфир и добавляют 220 мкл метансульфокислоты. Образующийся осадок собирают, промывают и сушат в вакууме. Твердый продукт растворяют в воде, фильтруют и сушат при замораживании, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества в количестве 695 мг; т. пл. 256 257oC.
Результаты анализа методом ЯМР: растворитель DMСО; отнесение: 1,28 (триплет, 3H), 2,40 (6H, синглет), 2,90-3,4 (6H, мультиплет), 3,60 (широкий синглет, 2H), 4,7 (2H, широкий синглет), 7,25 (2H, дублет), 7,68 (1H, триплет).
Фармакологическая активность.
Ингибирование высвобождения глютамата и ингибирование HFP в печени крыс.
Соединения согласно настоящему изобретению испытывают на их воздействие на вызываемое вератрином высвобождение глютамата в срезах мозга крыс согласно методике, описанной в 27(7), 470-497, 1986. Методика испытания на активность в отношении ингибирования HFP представляет собой модификацию методики, описанной в Epilepsia, т. 20, с. 561-574, 1971.
Полученные результаты приведены в таблице, где 1C-50 представляет собой концентрацию соединения, вызывающую 50%-ное ингибирование (a) вызываемого вератрином высвобождения глютамата и (b) энзиматической активности по DHFR.
Примеры фармацевтических композиций
А) Таблетки: (мг на 1 таблетку)
Соединение согласно примеру 1 ←___ 150
Лактоза J--- 200
Маисовый крахмал 50
Поливинилпирролидон 4
Стеарат магния J--- 4
Активный компонент смешивают с лактозой и крахмалом и гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Полученные гранулы сушат, смешивают со стеаратом магния и прессуют с получением таблеток.
Б) Раствор для инъекций:
Соль соединения согласно настоящему изобретению растворяют в стерилизованной воде для инъекций.
Рецептура для внутривенный инъекций 11
Активный компонент 0,20 г
Стерильный фосфатный буфер (pH 9,0) До 10 мл
Соединение согласно примеру 1 в виде его соли растворяют в большей части фосфатного буфера при 35-40oC, после чего доводят до заданного объема и фильтруют через стерильный микропорный фильтр в стерильную стеклянную ампулу на 10 мл (тип I), которую закрывают стерильной крышкой и помещают во внешнюю упаковку.
В приведенных ниже примерах активное соединение может представлять собой любое соединение согласно настоящему изобретению или его пригодную для фармацевтического использования соль.
В) Композиция для капсул
Композиция для капсул 1:
Композиция для капсул 1 может быть получена в результате смешивания компонентов и заполнения полученной смесью твердых желатиновых капсул, состоящих из 2 частей, мг/капсулу:
(а) Активный компонент J--- 250
(б) Лактоза (британская фармакопея) 143
(в) Крахмал (гликолят натрия) J--- 25
(г) Стеарат магния 2
Итого: 420
Композиция для капсул 2 мг/капсулу:
(а) Активный компонент J--- 250
(в) Макрогель 4000 (брит. фармакопея) 350
Итого: 600
Капсулы получают в результате плавления Макрогеля 400, диспергирования активного компонента в расплаве и заполнения им твердых желатиновых капсул, состоящих из 2 частей.
Композиция для капсул 3 (капсулы замедленного действия), мг/капсулу:
(а) Активный компонент J--- 250
(б) Лактоза (британская фармакопея) 125
(в) Микрокристаллическая целлюлоза J--- 125
(г) Этилцеллюлоза 13
Итого: 513
Композиция для капсул замедленного действия может быть получена посредством экструдирования смешанных компонентов (а) (в) с использованием экструдера, с последующим формованием и сушкой экструдата. Высушенные гранулы покрывают этилцеллюлозой (г), которая используется в качестве мембраны для замедленного выделения активного компонента, и помещают в состоящие из 2-х частей твердые желатиновые капсулы.
Г) Композиция в форме сиропа:
Активный компонент 0,2500 г
Раствор сорбита J--- 1,5000 г
Глицерин 1,0000г
Бензоат натрия J--- 0,0050 г
Отдушка J--- 0,0125 мл
Очищенная вода, до 5 мл
Бензоат натрия растворяют в части очищенной воды и добавляют раствор сорбита, после чего вводят активный компонент и растворяют его. Полученный раствор смешивают с глицерином и доводят до желаемого объема посредством очищенной воды.
Д) Композиция для суппозиториев J--- мг/суппозиторий
Активный компонент (63 мкл)x/ 250
Твердый жир (британская фармакопея) (Witepsol H-15, фирма "Динамит Новель" J--- 1770
Итого: 2020
x/ Активный компонент берется в виде порошка, по меньшей мере 90% ч. которого имеют диаметр 63 мкм или менее.
Одну пятую часть Witepsol H-15 переводят в расплав в емкости с обогревом рубашки паром при максимальной температуре 45oC. Активный компонент просеивают через сито 200 мкм и добавляют к расплаву основы при перемешивании до получения однородной дисперсии, используя для этой цели смеситель "Сильверсон" с отрезной головкой. При выдерживании смеси при 45oC к ней добавляют остальное количество Witepsol H-15 и перемешивают суспензию с образованием однородной смеси. Затем полученную итоговую суспензию пропускают через сито из нержавеющей стали (250 мкм) и при непрерывном перемешивании охлаждают ее до 40oC. При температуре от 38 до 40oC аликвоты по 2,02 г смеси вводят в соответствующую пластиковую форму и охлаждают суппозитории до комнатной температуры.
Сущность изобретения: продукт- замещенные 5-арилпиримидины общей формулы
,
или их соли, где значения R1-R8 обеспечивают получение соединений, выбранных из группы 2,4- диамино-5-(3,5-дихлофенил)-6-трифтортметилпиримидин, 2,4-диамино-6-метил-5-(2,3-трихлорфенил)пиримидин и другие. Реагент 1: соединение формулы
Реагент 2: соединение формулы 
или формулы 
Условия реакции: с последующим снятием, при необходимости, защитных групп, с превращением полученных продуктов в свободное основание или соль. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
где значения R1 R8 обеспечивают получение соединений, выбранных из следующий группы: 2,4-диамино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин, 2,4-диамино-6-метил-5-(2,3-трихлорфенил)пиримидин, 2,4-диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин, 4-амино-2-(4- метил-1-пиперазинил)-6-метил-5-(3,4,5-трихлорфенил)пиримидин, 2,4-диамино-5-(3,4,5-трихлорфенил)-6-метилпиримидин, 4-амино-2-диэтиламино-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин, 4-амино-2-(2-изопропиламино)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин, 4-амино-5-(3,5 дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин, 2,4-диамино-5-(4-иод-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин, 4-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-метоксиметил-2-(4-метил-1-пиперазинил) пиримидин, 4-амино-5-(5,3-дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)- 6-трифторметилпиримидин, цис-4-амино-2-(3,5-диметил-1-пиперазинил)- 5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин, 4-амино-2-(4-н-пропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин, 4-амино-2-(4-бензил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин, 4-амино-2-(N-морфолино-5-(3,5-дихлорфенил-6-метилпиримидин, 4-амино-2-(N-морфолино)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин, 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-пиримидин, 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-метилпиримидин, 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-трифторметилпиримидин, 4-амино-2-(4-н-бутил1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин, 4-амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин, 4-амино-2-(4-изопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенилпиримидин, 4-амино-2-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5- трихлорфенил)пиримидин, 4-амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5- (3,5-дихлорфенил)-6-тритформетилпиримидин, 4-амино-2-(4-изопропил-1-пиперазинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-6- трифторметилпиримидин, 4-амино-2-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-5- (3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин, 4-амино-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-(2,4,5-трихлорфенил)пиримидин,
или их солей, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соответствующего соединения формулы II
или его соли с соответствующим соединением общей формулы III или IV
где R1 и R3 R8 имеют значения, соответствующие радикалам получаемого соединения;
Y циано;
L удаляемая группа, выбранная из СН и низший алкокси,
причем соединения I, III, IV могут иметь защитные группы с последующим, при необходимости, удалением имеющихся защитных групп, с превращением полученного продукта в свободное основание или соль.
| ЕР, патент, 0372934, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
