см
t1438609
Изобретение относится к получению овых производных индолсульфонамидо бщей формулы
4-( инд нол 10% Реа чен вод хло бав экс Сое шив Мас ряю ляю нне (69 ьш;к Rf
R
Rar a - NH-SOj-R ..)х
где Rf - водород или галоген
Rj - фенил, незамещенный или
замещенный в пара-положе- 15 НИИ галогеном или низшим алкилом;
Rj иКд вместе образуют простую химическую связь или оба означают.водород5 20 X - 1 или 2| Y - О или 1,
или их солей щелочных: ме таллов, обладающих противоастматическим или противоаллергическим действием., , 25
Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа по- лзгчения новых соединений j обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичное -и. 30
Пример, 1-(Бензолсульфонами- дометил)-4-(2-карбоксиэткл) циклопен- тано- р , индол,
А. (Вензолсульфонил)Н-{2-ци- аноэтил)аминометш1 -4-(2-цнаноэтил) 35 циклопентано-D52-ЬJиндол,
1,9 г (0,0058 моль) 1(бензолсуль фонамидометил)циклопентано-fl 2-bj индола вместе с 1,83 г (2,3 Mjij 0,0346 Моль) акриле нитрила и 0,24 i- 40 (0,00058 моль) 40%-ного раствора гид- ро.окиси бензш1триметиламмош- я в метаноле перемешивают в теченне 2 ч при 60-70 С в 60 мл диоксака. Затем ре- акционну о смесь в вакууме упаривают, 45 остаток поглощают в меткленхлориде и дважды экстрагируют разбавленной серной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната, сульфатом натрия, сушат и упа- 50 ривают. Получают таким образом 2,4 г (95% теории) продукта в виде твердой пены. ,45 :СНзОН 99:1.
Б, 1(Бензолсульфонамидометил)-4- 1{2-карбоксиэтил) циклопентано- l, 55 индол.
2,4 г (0,0055 моль) (SeH3on- сульфонил)-№-(2 иианоэт1-ш)аминоэтил1-
0
5
0
5
0
5
0 5 0
5
4-(2-цианозтил)циклопентано- l ,2-bj индола растворяют s 35 мл изопропа- нола и к раствору добавляют 55 мл 10%-ного раствора гидроокиси калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при , разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 100 мл метилен- хлорида. Водную фазу подкисляют разбавленной серной кислотой и трижды экстрагируют 100 мл метиленхлорида, Соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия и упаривают, Маслянистый остаток (1п9 г) растворяют в метаноле и к раствору добавляют 0,26 г метилата натрия, Упаре- ннем зтого раствора получают 2,0 г (69,2% теории) продукта в качестве ьш;крокристаллической натриевой соли, ,37 СН5.С12:СНзОН 95:5
Используемый в качестве исходного соединения I-(бензолсульфонамидоме- тил)циклопентано- 1,2-Ь1индол получают следующим способом,
3-(Нитрометил)циклопентанон,
100 г 2-циклопентанона вместе с 666 мл нит рометана и 5 г 1,5-диазо бидикло(4,3,0)нон-5-ена, растворяют в 1J1 л изопропанола и оставляют стоять в течение 5 ч при комнатной температуре. Изопропанол в вакууме в основном отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и дважды промывают 0,5 л разбавленной серной кислоты. Затем органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 54 г (88% теории) 3-(нитрометил)ци- клопентанона, чистота которого достаточна для его использования на последующей стадии, ,52 CHgClfj: CHjOH 99:1.
57,2 г (0,4 моль) З-(нитрометил) циклопентанона растворяют в 573 мл абсолютного тетрагидрофурана в ат- мосфере азота. При 0°С к этому раствору каплями прибавляют 800 мл 1 М раствора алюмогидрида лития в тетра- гидрофуране. По окончании прибавления каплями дополнительно перемешивают в течение I ч при . Затем охлаждение прекращают, в результате чего температура реакционного раствора повышается до 40 С. После снижения температуры до в течение 1 ч при этой температуре дополнительно перемешивают . К охлажденной до реакционной смеси осторожно каплями прибавляют 100 мл-45%-ного натрового
щелока. По окончании прибавления к&п- лями дополнителько перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через Кизельгуру который затем промьша- ют 1,5 л тетрагидрофурана. Соединенные фильтраты в вакууме тщательно упаривают. .Получают 22,5 г (49% теории) вязкого, маслянистого продукта, Р 0,0 CHgCla: CHjGH 9:1.
3-(Бензолсульфонамидометил)цикло пентанол.
9 г (0,078 моль) 3-(ам1{нометил)ци- клспентанола вместе с 13,8 г (10 мл, 0,078 моль) триэтиламина растворяют в 200 мл тетрагидрсфурана. При температуре каплями прибавляют 7,9 г (10р8 мл, 0,078 моль) хлорангидрида бензолсульфокислоты. По окончании прибавления каплями дополнительно перемешивают в течение 1 ч при О с. Реакционную смесь затем разбавляют 200 мл метиленхлорида и дважды промывают 150 мл разбавленной серной кислоты. Органическую фазу дважды экстрагируют 150 мл 2 н.натрового щелока, соединенные экстракты подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и дважды экстрагируют 150 мл метиленхлорида. Соединенные метилен- хлоридные фазы высушивают сульфатом натрия и в вакууме упаривают. Получают таким образом 9,1 г (39% теории)
10
15
кууме упаривают. Получают таким образом 4,4 г (59% теории) вязкого маслянистого продукта, ,51 CHjCl J СНзОН 95:5.
1-(Бензолсульфонамидометил)цикло- пентано-|; 1,,2-Ь индол.
21 г (0,0826 моль) 3-(бензолсуль- фонамидометил)циклопентанона вместе с 9 г (0,0826 моль) фенилгидразина растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и в течение 4 ч нагревают с o6paTHbtM холодильником. Затем реакционный раствор разбавляют добавле нием 1,3 л простого эфира и добавляют к этому раствору 300 мл воды. Охлаждая и размешивая, подщелачивают добавлением 45%-ного натрового щелока и органическую фазу отделяют.
20 Водную фазу экстрагируют еще раз 500 мл простого эфира, соединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонне, со25 держащей 2 кг силикагеля (0,04-- 0,063 мм) с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилаце- тата в соотношении 85:15, Полученную фракцию упаривают и получают ,9 г (7% теории) кристаллического продукта, Т.пл. 161-164 с. ,92 CHpClft CHjOH 95:5.
Пример2. 4-(2-карбокси- этил)-1-(4-фторфенилсульфонамидомеЗО
вязкого, маслянистого продукта в виде gg тил)циклопентано- l,2-blиндол,
смеси изомеров, ,51 и 0,45 CHgCla: 4-(2-Цианоэтил)(4-фторфенилСН,, ,. . сульфонил)-К-(2-цианоэтил)аминоме3- (Бекзолсульфонамидометил )цикло- тил циклопентано- 1,2-Ъ1 индол. пентанон.Повторяют пример 1А с той разни7,5 г (0,0294 моль) 3-(бензолсуль- цей, что используют 0,67 г фонамидометил)циклопентанола раство- (0,00195 моль) -(4-фторфенилсульфонамидометил)диклопентано ft,2-ь1индола.
ряют в 60 мл ледяной уксусной кислоты. При каплями прибавляют 2,79 г (0,0279 моль) трехокиси хрома, растворенной в. 2 мл воды и 8,8 мл ледяной уксусной кислоты. Затем температуру реакционной смеси повышают до комнатной и при этой температуре в течение 1 ч размешивают. Реакционную смесь разбавляют добавлением 200 мл простого эфира и дважды про- мьшают 150 мл воды. Органическую фазу дважды экстрагируют 200 мл 2 н. натрового щелока, соединенные щелочные фазы подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и дважды экстрагируют 200 мл метиленхлорида. Соединенные метиленхлоридные фазы сушат сульфатом натрия и в ва50
. Получают таким образом 0,83 г (95%
теории) продукта в качестве твердой 45 пены. ,39, толуол:этиловый эфир уксусной кислоты 8:2.
Б. 4-(2-Карбоксиэтил)-1-(4-фтор- фенилсульфонамидометил)циклопентано- 1,2-Ь1индол.
Повторяют пример 1Б с той разни- , цей, что гидролизу подвергают 0,83г (0,00184 моль) 4-(2-цианоэтш1) (4-фторфенилсульфонил)-N-(2-циано- этил)аминометил циклопентано- 1,2-Ь gg индола. Получают таким образом 0,67 г (87% теории) кристаллического продукта в качестве натриевой соли. . Т.пл. 150-160 С. ,59 CHcCli: . .
0
5
кууме упаривают. Получают таким образом 4,4 г (59% теории) вязкого маслянистого продукта, ,51 CHjCl J СНзОН 95:5.
1-(Бензолсульфонамидометил)цикло- пентано-|; 1,,2-Ь индол.
21 г (0,0826 моль) 3-(бензолсуль- фонамидометил)циклопентанона вместе с 9 г (0,0826 моль) фенилгидразина растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и в течение 4 ч нагревают с o6paTHbtM холодильником. Затем реакционный раствор разбавляют добавле нием 1,3 л простого эфира и добавляют к этому раствору 300 мл воды. Охлаждая и размешивая, подщелачивают добавлением 45%-ного натрового щелока и органическую фазу отделяют.
0 Водную фазу экстрагируют еще раз 500 мл простого эфира, соединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонне, со25 держащей 2 кг силикагеля (0,04-- 0,063 мм) с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилаце- тата в соотношении 85:15, Полученную фракцию упаривают и получают ,9 г (7% теории) кристаллического продукта, Т.пл. 161-164 с. ,92 CHpClft CHjOH 95:5.
Пример2. 4-(2-карбокси- этил)-1-(4-фторфенилсульфонамидомеЗО
gg тил)циклопентано- l,2-blиндол,
50
. Получают таким образом 0,83 г (95%
теории) продукта в качестве твердой 45 пены. ,39, толуол:этиловый эфир уксусной кислоты 8:2.
Б. 4-(2-Карбоксиэтил)-1-(4-фтор- фенилсульфонамидометил)циклопентано- 1,2-Ь1индол.
Повторяют пример 1Б с той разни- , цей, что гидролизу подвергают 0,83г (0,00184 моль) 4-(2-цианоэтш1) (4-фторфенилсульфонил)-N-(2-циано- этил)аминометил циклопентано- 1,2-Ь gg индола. Получают таким образом 0,67 г (87% теории) кристаллического продукта в качестве натриевой соли. . Т.пл. 150-160 С. ,59 CHcCli: . .
Изобретение касается производных индола, в частности индолсульфон- амида общей формулы, .. -dcj - ) где К -СНг-СН2-С olOH; R - Н .ти галоген; R - СбН5 (он может быть па- ра-замещен низшим алкилом или галогеном); RJ и R4 - И или вместе - связь, X - 1 или 2; Y-0 или I, или их щелочных солей, обладакмаих противоастмати- ческим или противоаллергическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных и малотоксичнызс веществ указанного класса. Их синтез ведут обработкой незамещенного индоль- ного азота акрилонитрилом в среде инертного растворителя с последующим омылением и выделением целевого продукта, содержащего простую связь по (Rj+R4), или его гидрируют в присутствии кислоты и восстановителя с выделением продукта, где . Целевой продукт выделяпот в свободном виде или в виде соли щелочного металла, или смеси изомеров, или отдельных изомеров. Новые вещества задерживают агрегацию тромбоцитов и имеют низкую токсичность. 3 табл. § СО с со 00 О) о со
С1
47
0,35 толуол:этило- 204-206 (из вый эфир уксусной эфира/изопро- кисйоты 8:2 панола)
53
0,29 толуол:зтило- эфир уксусной кислоты 8:2
7А СН«
85
0,37
206-208 (из эфира/ изопропа- нола)
180-190
(из простого
эфира)
5Б С1 89,5 0,61 CHgCl2:CHi,OH 9:l150
(натриевая соль)
6Б F98,5 0,57 CHaClij :CHjOH 9:1 160-170
(натриевая соль)
7Б CHj 95
0,53 :СН,, 150-60
(натриевая соль)
П р и м е р 8. З- -СА-Фторфенил- сульфонамидо)-9-(2-карбоксиэтил)-1,2, 3,4-4а-т,9а-т-гексагидрокарбазол (изомер А) и 3-у-(4-фторфенилсульфонами- до)-9-(2-карбоксиэтил)-1,2,3,4,4а-с, 9а-с-гексагидрокарбазол (изомер Б)
БН50,-О-Г
изомер А
изомер Б
соон
5 г (0,0114 моль) натриевой соли 3-(4-фторфенш1Сульфонамидо)-9-(2- карбоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокар- базола растворяют в 50 мл трифтор- уксусной кислоты и к этому раствору При порциями прибавляют 5,01 г (0,08 моль) цианоборана натрия. Температуру реакционной смеси повышают до комнатной, разбавляют водой и экстрагируют 200 мл этилового эфира уксусной кислоты. Уксусноэфирную фазу дважды экстрагируют 100 мл 2 н.натроТаблица 2 ISHSO -O-X
вого щелока, значение рН соединенных фаз натрового щелока доводят до 5 и тршады экстрагируют 150 мл метилен- хлорида, высушивают сульфатом натрия и в вакууме тщательно упаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонне, содержащей 500 г силикагеля (0,040-0,063) с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида/ ледяной уксусной кислоты в соотношении 100:1. Получают две фракции, из которых после упаривания получают 2,87 г (60,2% теории) изомера А и 0,7 г (14,9% от теоретического) изомера Б в качестве твердой пены, Rf изомера (А) : 0,24
СН 2С12:СНзСООН 100:2
Rf изомера (Б) : 0,14.
П р и м е р 9. (Бензолсульфон- амидо)-9-(2-к арбоксиэтил)-1,2,3,4, 4а-т,9а-т-гексагидрокарбазол (изомер А) и (бензолсульфонамидо)-9- (2-карбоксиэтил)-1,2,3,4-4а-с,9а-с- гексагидрокарбазол (изомер Б)
(изомер А)
ц
..4NS02HQ
(изомер Б)
Аналогично примеру 8 восотанавли- вают 1,18 г (0,0028 моль) натриевой со.ли 3- (бензолсульфонамидо)-9-(2-кар- боксиметил)-1,2,3,4-тетрагидрокарба- зола„ После хроматографии получают - две фракции,, из которых упариванием получают 0,45 г (40% теории) изомера А и г (18% теории) изомера Б в виде твердой пены. Rf изомера А50,
СН2С12 : СН 100: А Rf изомера Б: 0,22
Пример 10, 3-2-(4-Метилфе- килсульфонамидо) -9- ( 2-карбоксиэт1ш) - 1,2,3,4j4a-т,9a -т-гeкcaгидpoкapбa- зoл (изомев А)
н .
NHS02,
(изомер А)
н соон
и
(4-метилфенилсульфониламидо)- 9-(2-карбоксиэтил)-1-293,4,4а-с,9а-с- гексагидрокарбазол (изомер Б)
н н
-СНз
.WS02,-t3
изомер Б
Аналогично примеру 8 зосстанав ливают 18,06 г натриевой соли 3-(4-ме- тилфенилсульфонамидо)-9-(2-карбокси этил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола. После хроматографии получают две. фракции, из которых путем упаривания получают 3,65 г (20% теории) изомера А в качестве кристаллическог.о оста1жа (т.пл. ) и 1,П г (6% теории) изомера Б в виде твердой пе1Ш. Rf изомера А: 0,39
CHgCli :CHi,COOH«lOO;i2
Rf изомера Б: 0,20
5
Пример П. 3-(4-Хлорфенил- сульфонамидо)-9-(2-карбоксиэтил)-6- фтор-1,2эЗ,4-тетрагидрокарбазол, А. (4-Хлорфенилсульфонил) -Н- (2-цианоэтил)амино1-9-(2-цианоэтил)- 6-фтор-1,2,35 4 тетрагидрокарбазол.
Повторяют Пример 1А с той разницей, что используют 3,4 г 4-(4-хлор- фенилсульфонамидо)-6-фтор-1,2,3,4- тетрагидрокарбазола. Получают таким образом 27,6 г (61% теории) продукта в виде твердой пены.
Rf 0,25 толуол:этиловый эфир уксусной кислоты 8:2.
Б, 3-(4-Хлорфенилсульфонамидо)-9- (2-карбоксиэтил)-6-фтор-,2,3,4-те- трагидрокарбазол а
Повторяют пример 1Б с той разницей, что омылению подвергают 27,6 г 3- IN- (хлорфенилсульфонил) (2-циано- этил)-амино 1 9- (2-цианозтил-6-фтор- , 2,3,4-тетрагидрокарбазола,- Получают 5 таким образом 25э6 г (100% теории) кристаллической натриевой соли, т,пл. М8-130 С, ,52 СН2С1 :СНзОН 9:1.
Пример 12. 9-(2-Карбоксиэтил)- 4-(4 фторфенилсульфонамидометш1)-|,2, 0 3,4-тетрагидрокарбазол,
А. 9-(2-Цианоэтил)(4-фтор- фенилсульфонил) -N- (2-цианоэтил) -амино-; метил}-J,2,3,4 тетрагидрокарбазол.
Повторяют пример 1А с той разницей, что г 4-(4-фторфенилсульфон- амидометил)-1,2,3,4-тетрагидрокарба- а ола подвергают взаимодействию с ак- рилонитрилом. При этом получают 0,91 г (88% теории), продз кта в качестве масла, Rf 0,37 толуол:этиловый эфир уксусной кислоты 8:2.
Б. 9-(2-Карбоксиэтил)-4-(4-фтор- фенилсульфонамидометил)-1,2,3,4-тет- рагидрокарбазол,
Повторяют пример 1Б с той разницей, что омьшению подвергают 0,91 г 9(2-цианоэтил)(4-фторфенш1- сульфонил)-N-(2-цианоэтил) аминометил З- 1,2s3,4-тетрагидрокарбазола. Получа„ ют таким образом 0,77 г (89% теории)
и
кристаллического продукта в виде натриевой соли. Т.пл. 160 с. Rf 0,57 СК С15:СНзОН 9:.
Пример 13. (+)-3-(4-Фторфе- 1шлсульфонамидо)-9-(2-карбоксиэтил)- ,2,3,4-тетрагидрокарбазол.
5,16 г (0,015 моль). (4-)-3-(4-фтop- фeнилGyльфo шлaмидo) -1 ,2,3,4 тетра- гидpoкapбaзoлia растворяют в 200 мл
5
5
сухого диметилформамида в атмосфере азота и к этому раствору порциями прибавляют 0,5 г (0,0165 моль) гидрида натрия с 20% веретенного масла Но окончании образования водорода к реакционной смеси прибавляют 2 Mil (0,03 моль) акрилонитрИла, Размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем еще раз добавляют 0,5 мл акрилонитрила и в течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают. Разбавляют добавлением 1 л этилового эфира уксусной кислоты и водой трижды экстрагируют. Уксусноэфирную фазу .сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают таким образом 7,8 г сырого продукта, который подвергают хроматографии на колонне с силика
гелем (0,063-0,2 мм) с использовани- 20 Затем гурбидиметрией в агрегометре ем в качестве злюента смеси толуола/ при определяли агрегацию тром- этилового эфира уксусной кислоты в соотнощении 1:1. Получают фракцию.
боцитов. Для этого к предварительно инкубированной пробе в качестве вы- зьшающего агрегацию егента прибавляиз которой упариванием получают 5,8 г
(86% теории) моноцианоэтилового сое- 25 ли 0,1 мл коллагена. За период 6 мин
динения в виде твердой пены, которое согласно примеру 1А переводят в бис- цианоэтильное соединение.
В. (+)-3-(4-Фторфенмлсульфонами- до)-9-(2-карбоксиэтил)-1,2,3,4-тет- рагидрокарбазол.
5,8 г (0,0128 мель) продукта согласно стадии А растворяют в 60 мл изопропанола. К этому раствору прибавляют 130 мл 10%-ного раствора едкого кали, в течение 16 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу в вакууме сгущают и при интенсивном размешивании подкисляют, каплями добавляя концеитрировамную соляную кислоту. Промывают водой и в вакууме этцательно высутливают. Получают 4,4 г (86,6% теории) целевого продукта. Т.пл, 85-95 с, показатель вращения: WjJ 42,55 (СНС1з).
Пример 14. (-)-3-(4-Фторфе- нш1сульфонамидо)-9-(2-карбоксиэтил)- 1,2,3,4-тетрагидрокГарбазол.
А. С-)-3-1К-(4-фторфенилсульфо- нил)-N-(2-цианоэтил)амино -9-(2-ци- аноэтил)-,2,3,4-тетрагидрокарбазол.
Получение осуществляют аналогично примеру 13А.
Б. (-)-3-(4-Фторфенилсульфонами- до)-9-(2-карбоксиэтил)-1,2,3,4-тетра гидрокарбазол.
Пол чение целевого продукта осуществляют аналогично примеру 13В. Выход 86,2% теории, т.пл. 85-95 С, по- I 0
казатеш-, вращения: о -37,83 (CHClj,) .
Фармакологический опыт,
Для определения задерживающего агрегацию тромбоцитов действия,использовали Кровь здоровых мужских и женских пробан,цон. В качестве антикоагулянта 3,8%-ный водка й раствор цитрата натрия смешивали с кровью в соотношении 1:9. Из этой крови центрифу- гированием богатую тромбоцитами цитраткую плазму.
0,8 мл этой плазмы и О,1 мл раствора активного вещества при подвергали предварительной инкубации.
Затем гурбидиметрией в агрегометре при определяли агрегацию тром-
боцитов. Для этого к предварительно инкубированной пробе в качестве вы- зьшающего агрегацию егента прибавлярегистрировали изменения оптической плотности и по истечении 6 мин определяли степень задержки в % по срав- нени5о с контролем. 30 Результаты опыта сведены в табл.3.
Т а б лица 3 .
Предельная концентрация задержки (мг/л)
55
Торговый продукт Зулотробаи который имеет
S)-S02NH -CH2-CHi-{oVoCH2COOH
Соединения I относятся к категории мало токсичных .веществ.
Формула изобретения
Способ получейия производных ин- долсульфонамидо общей формулы I
R3:JpHjV H-S02-R;j
:(cH-,v
R - водород или галоген;
Riji - фенил, незамещенный или sa- мещенный в пара прложёнии галогеном или низшим аяки- лом;
R - вместе образуют простую химическую связь или оба означают водород, X - 1 или 2; Y - О или 1,
Редактор Н.Киштулинец Техред М.Ходаннч
Заказ 5972/58 Тираж 370 . Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, МоскваJ Ж-33, Раушская наб., д. 4/5
или их солей щелочных металлов, о т- личающийся тем, что соединение общей формулы II
(CH2,)y--NH-502-R
:(
где R},R2 X и Y имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с акрило- штрилом в среде инертного растворителя, полученное при этом соединение омьшяют и выделяют соединение I, где R, и R4 вместе образуют простую химическую связь, или его подвергают гидрированию в присутствии кислоты и восстановителя с получением соединения I, где Rj и R4 вместе означают водород, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли щелочного металла, или смеси изомеров, или отдельных изомеров.
Корректор С.Шекмар
| Thrombosis Research | |||
| Колосниковая решетка с чередующимися неподвижными и движущимися возвратно-поступательно колосниками | 1917 |
|
SU1984A1 |
