Способ получения производного 9-карбамоилфлуорена Советский патент 1988 года по МПК C07D211/74 

«Ч

hd

ср

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 6.-гидроксиспиро-С9Н- . флуорен-9,3 -пиперидин -2 -она - полупродукта для получения производных 9-карбамоилфпуорена, обладающих антиаритмическим де.йствием. Цель - создание доступного способа получения нового соединения. Синтез целевого соединения ведут реакцией 9-кабамоил- фпуорена с акролеином в присутствии основания в среде органического растворителя при 0-100 0 в течение 1-8 я, выход 4,5%, т.Ш1.210-212 С, брутто- формула , или в смеси в таутомером, выход 100%, т.ш1.199- 201 с. Применение нового соединения в синтезах производных 9-карбамоил- фпуорена позволяет повысить их выход до 64-99%. СО

04

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения нового производного 9-карба- моилфлуорена формулы5

ОН

(I)

которое может быть использовано в качестве исходного продукта для получения других производных 9-карбамоилфлуорена, обладающих высокой активностью против аритмии.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения нового соединения.

Реакцию проводят, соединяя 9-кар- бамоилфлуореч с акролеином в примерно эквигуюлярных количествах в присутствии основания. Конкретное используемое основание и его количество не имеют критического значения, и в общем случае используют эквимолярное количество или избыток этих реаген-. тов. Типичные, используемые основания включают органические основания - гидроокись бензилтриметиламмония j(тритон в), триэтиламин, а также ще- лочные металлические гидриды - гидрид натрия.„Реакцию проводят в органическом растворителе (простые эфиры - диэтиловьй эфир и тетрагидрофуран, и ароматические соединения бензол и толуол)о Реакцию обычно проводят при темггературе примерно , при этой температуре реакция обычно проходит полностью за 1-8 ч. Продукт , реакции ле.гко вьщеляется при удалении

растворителя реакции.

Пример 1. 6 -Гидроксиспиро- (9Н-флуорен-9,3 -пиперидин)-2 -он.

Раствор 10,0 г (48 мМ) 9-карба- моилфлуорена в 100 мл тетрагидрофу- рана нагревают до 45°С и перемешивают под азотным одеялом, при этом в один прием добавляют 2 мл гидроокиси Ы-бензилтримег1-шаммония (тритон В). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 45 С, а затем по каплям добавляют 2,8 г (50 мМ) акролеина в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч после добавления Затем реакционную смесь охлазвдают до комнатной температуры и концентрирую

0

5

0

5 0 5 0

5

Q ,

до масла вьтариванием растворителя при пониженном давлении. Масло растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой. Органический слой высушивают, и растворитель удаляют выпариванием с получением твердого вещества, которое кристаллизуют из этипа- цетата и петролейного эфира с получением 4,0 г твердого продукта. Продукт очищают жидкостной хроматографией высокого давления на силикаге- ле, и элюируют хлороформом, содержащим 5 об.% метанола. Соответс1 ву ощие Фракции собирают и концентрирзпот досуха с получением 500 мг б -гвдро- ксиспиро-(9Н-фпуорен-9,3 -пиперидин)- 2 -она, плавящегося при 210-212 С. Выход 4,5%.

Элементный анализ проводят после высушивания вещества при 120°С.

Вычислено,%j С 76,96j Н 5,70; N 5,28; О 12,06.

CoH,,rN02

Найдено,%: С 76,66,- Н 5,99, N 5,21; О 12,27.

Масс-спектр; 14 теория 265, найдено 265.

ЯМР (ДМСО dt),/j 1,6-2,5 (м,.4Н)| 5,32 (широкая 1Н); 6,12 (д, 1Н); 7,3- 8,1 (м, 8H)i 8,32 (д, 1Н).

ИК (КВг): 1642 см- (амид).

П р и м е р 2. б -Гвдроксиспиро- (9Н-флуорен-9,3 -пиперидин)-2 -он.

Аналогично примеру 1 20,9 г (О,1 моль) 9-карбамош1фулорена добавляют в 300 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревают до и переме- |шивают, при этом в один прием добав-г- ляют 6 мл гидроокиси бензилтриметиламмония. Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при , добавляют 6,2 г (0,11 моль) акролеина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционного смесь охлаждают до ,и растио- . ритель отгоняют выпариванием при пониженном давлении. При этом получают 29,9 г 6 -гидроксиспиро-(9Н-флу- орен-9,3 -пиперидин-)-2 -она и его таутомера - 9-карбамош1-9(3-окопро- пил)флуорена, т.пл. 199-201°С. Выход 100 %.

Элементный анализ проводят после высушивания вещества при в течение 1 мин.

Вычислено,% : С 76,96; Н 5,70 N 5,28.

.sNO 2

Найдено,%: 076,71 Н 5,8В} N 5,23.

Масс-спектр: М теория 365, найдено 265.

ЯМР (CDClj+DMSO d),d : 1,7-2,6 (м, 4H)i 5,3 (широкий с, 1H)i 5,9 (д, 1H)i 7,2-7,9 (м, 9Н).

ИК (КВг): 1639 см-Чамнд).

Пример использования 1. 9-Карба- моил-9-(3-йзопропнла шнопроил)ф11уоре гидрохлорид.

Раствор изопрошшамина (А5,0 мл) в ацетонитриле (250 мл) охлаждают до 10 С и в раствор вводят газообразный

хлористый водород при температуре ниже и рН 8,5±0,3. Получающейся суспензии позволяют нагреться до комнатной температуры и в один прием добавляют цианоборгвдрид натрия (12,0 г) и в случае необходимости доводят рН до 8,5. Затем добавляют 6- гидрок сиспиро-(9Н-ФЛУоре н-9,3 -пипе- рИДИн)-2 -он (30,0 г). Реакционную смесь нагревают до температуры флег- мообразования в течение 2ч. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и добавляют разбавленную соляную кислоту до тех пор пока рН среды не дойдет до 1-2, для удаления избытка цианоборгвдрида. Ацетонитрил удаляют при пониженном давлении, остаток доводят до основного рН с помощью раствора гидроокиси натрия (рН 11) и экстрагируют дихлор метаном (ЗхЮО мл), и соединенные ор нанические соли промывают раствором гидроокиси натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают с получением кристаллического свободного амина. Этот амин растворяют в ацетоне (120 мл) и охлаждают до 15 с. Через раствор пропускают сухой хлористый водород до получения рН 7. Полученную смесь медленно охлаждают до -30°С и продукт {фильтрованием, промывают холодным ацетоном и высушивают под вакуумом при 40°С в течение ночи с получением целевого соединения с выходом 25,4 г 65%, Т.Ш1. 206-207,5 С.

Вычислено,%: С 69,65; Н 7,31i N 8,12.

Найдено,%: С 69,55; Н 7,18; N 7,99.

ИК (КВг): 1680, 1665 см

Титрование (66% об/об N,N -диме- типформамид-вода) ,2.

0

п

ЯМР (DMCO dj, f: 1,08, (с, ЗН); 1,19 (с, ЗН); 2,2-2,9 (м, 6Н); 6,28 (с, 1Н); 7,0 (с, 1H)j 7,0 (с, 1Н); 7,3-8,1 (м, 9Н), 8,8 (широкий с, 2Н).

Пример использования 2. 9-Карба- МОШ1-9-(3-изопропиламинопроил)флу- орен.

6 -Гидроксиспиро-(9Н-флуорен-9,3 Q пиперидин)-2 -он (2,7 г) растворяют в изопропиламине (350 мл), добавляют 0,3 г 10% палладия на угле и давление в сосуде доводят до 90 фунтов на кв.дюйм с помощью водорода. Затем

5 реак1 ионнуто смесь нагревают до в течение 16 ч и дают охладиться до комнатной температуры. Катализатор удаляют фшЛтрованием, и изопропила- мин выпаривают при пониженном давлении. Получившийся остаток растворяют в дихлорметане (20 мл), промывают водой (2x50 мл), высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Оса5 док перетирают с гексаном с получением целевого соединения в виде белых кристаллов с выходом 2,0 г (64%), идентичность его подтверждают тонкослойной хроматографией в сравнении с аутентичной пробой (силикагель, этилацетат: метанол 80:20 об/об), т.шт. 149-155°С.

Пример использования 3.

а)9-Карбамоил-9-(3-изопропилими- нопропил)флуорен.

Смесь 5,9 г (0,1 моль) изопропила- мина и 2,5 г (0,009 моль) таутомер- ной смеси,.полученной в примере 2, перемешивают при. 25° С под азотным одеялом в течение 16 ч. Избыток изо- пропиламина удаляют выпариванием при пониженном давлении с получением после кристаллизации из этипацетата и петролейного эфира 0,7 г твердого вещества, идентифицированного как 9-карбамоил-9-(3-изопропш1иминопро- пил)флуорен, т.пл. 149-155 С, Выход 28%.

Масс-спектр: М теория 306, найдено 306.

ЯМР (СВС1з): сигналы при 1,0 (два с, 6Н); 1,62 (м, 2H)i 3,65 (м, 2Н); 3,06 (м, 1Н), 5,05 (широкий с, 2Н, сигнал, снимаемый при встряхивании ,), 7,28-7,79 (м, 9Н).

б)9-Карбамоил-9-(3-изопропил- аминопропил)флуорен гидрохлорнд. .

21 г 9-карбамоил-9-(3-изопропил- иминопроил)флуорена, полученного на

0

5

0

5

стадии а, растворяют в 200 мл этано ла, содержащего 3,0 г 5% палладия на

углероде. Реакционную смесь встряхи-о.

вают в атмосфере водорода при 25 С в течение 6 ч. Действительное поглощение водорода составляет 19,5 фунтов, теоретическое поглощение 19,7 фунтов. Реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора гидрогенизации и фильтрат концентрируют досуха выпариванием под давлением, Прлу- ченное твердое вещество растворяют в 100 мл диэтилового эфира, содержащего 100 мл этилацетата. Продукт экстрагируют 6N соляной кислотой, и кислые экстра :ты Соединяют охлажда- rot до и доводят рН до 10,0 добавлением 10% (об/об) водного раствора гидроокиси натрия. Щелочной раст- вор несколько раз экстрагируют свежи диэтиловым эфиром, эфирные экстракты собирают, промьгоают водой, высушиваю и насыщают гa:зooбpaзI ым хлористым водородом. Получающийся осадок соби- paJOT фильтрованием и перекристалли- зовьгоают из этанола и диэтилового эфира с получением 2,1 г 9 карбамоил 9-(3-изопропи;1аминопропил) 4 луорен гидрохлорида (индекаинид гидрохлорид т,п. 206-207,5°С, выход 99%.

Вычислено,%: С 69,65j Н 7,31; N 8,12,

Найд ено,%: С 69,55 Н 7,18i N 7,99,

ИК (КВг): 1680, 1665 см- ,

ЯМР (ДМСО dfc), сГ ; 1,08 (с, ЗН) 1,19 (с, 3H)i 2,2-2,9 (м, 6Н) 6,28 (с, 1H)ji 7,0 (с, 1H)i 7,3-8,1 (м, 9H) 8,8 (широкий с, 2И),

Титрование (66% об/об Н,Ы-диметил формамид-вода): ,2,

Реакция амина с предлагаемым соединением -описанной формулы представляет собой реакцию аминирования, и

0

20 зо

в том случае, когда не проводят выделения промежуточного продукта, она представляет собой реакцию восстановительного аминирования. Предпочтительно проводить ее с примерно равными количествами реагентов или с избытком амина при рН в интервале 6-10, например при рН 8-9, и при температуре от до , например от 25 до , Предпочтительно проводить реакцию в основных условиях, которые можно обеспечить использованием но- : лярного избытка аминового реагента, 5 Когда вццеляют промежуточный продукт, последукицую реакцию проводят в аналогичных условиях. Использование в качестве исходного соединение 4 Орму- лы (I) позволяет существенно повысить выход целевого продукта.

Формула изобретения

Способ получения производного 9-карбамоилфлуорена формулы:

ОН

н0(

35

о личающийс соединение формулы

я тем, что

45

подвергают взаимодействию с акролеином в присутствии основания в среде органического растворителя.