Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов Советский патент 1990 года по МПК C07D501/18 A61K31/546 

Изобретение относится к способу получения новой стойкой кристаллической формы цефалоспоринов, а именно гидройодидной или гидрохлоридной соли формулы

X H2N

СН3

0И -сн2-р

(I)

сосг

где X - НС1 или HI,

которая свободна от примеси 4а-изомеуес(I)

мера, и используется в качестве промежуточного продукта для конверсии в цефалоспориновые антибиотики широкого спектра действия.

Цель изобретения - получение новых устойчивых кристаллических солей цефалоспоринового ряда, которые используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза цефалоспориновых антибиотиков и позволяют уп- р остить последний.

ел

со

СП

ы

(6R, 7Е)-Триметилсилил-7-(триметил- силил)-амино-3 -ацетоксиметилцеф-3- ем-4-карбоксилат (соединение 1)

Способ А. Высушенные в печи колбу и холодильник лридриха охлаждают до .комнатной температуры в токе сухого азота. Затем в колбу загружают 50,0 г (184 ммоль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК), степень чистоты jg 97,2%, и 400 мл сухого 1,1,2-трихлор- трифторэтана (фреона TF, высушенного с помощью молекулярных сит). В образовавшийся шлам добавляют 46,5 мл

15635954

чего его охлаждают до комнатной температуры.

1Н-Я Ф-спектральный анализ ( 360 МГц) показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

Способ С. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК, степень чистоты 97,2%, и 80 мл сухого дихлорметана, высушенного на молекулярных ситах. В образовавшийся шлам добавляют 9,3 мл

(222 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного (44,1 ммоль; 1,2 эквивалента) 98%-но20

1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (гаДС) и 0,80 мл (5,6 ммоль, 0,03 эквивалента) йодтриметилсилана (ТМСИ) при интенсивном перемешивании с защитой от влаги. Этот юлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 16-18 ч, после чего его охлаждают до комнатной температуры.

гН-ЯМР-спектральный анализ аликво- 25 ты замутненной реакционной смеси показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

ЯМР-спектрограмма (, 360 МГц, f): 0,23. (с,, 9Н, N- -Si(CH3)3); 0,38 (с., 9Н, -СОО Si(CH3)3); 1,51 (д., 1Н, 13,6 Гц, NH-); 2,09 (с., ЗН, -СООН3); 3,41 (д., Ш, 18,3 Гц, -«Ц-); 3,61 (д., 1Н, 18,3 Гц, -SCHa); 4,80 (дд., 1Н,

30

го ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль; 0,03 эквивалента) ТМСИ при интенсивном перемешивании с одновременной защитой от влаги. Шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 5ч, после чего слегка замутненную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.

Н-ЯМР-спектральный анализ (СОгС1г 360 МГц) показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

При получении N-метил-М-триметил- силилпирролидиниййодид (соединение 2) высушенную в печи колбу охлаждают в токе подаваемого под избыточным давлением азота до комнатной температуры. Затем в эту колбу загружают 25 мл сухого фреона TF, высушенного над молекулярными ситами, и 1,42 мл

4,5; 13,6 Гц, -COOH/NHSi(CH3)3); 4,83 35 (10,0 ммоль, 1,0 эквивалент) ТМСИ.

40

(д., 1Н, 13,2 Гц, -СНгОСОСН3); 4,91 (д., 1Н, 4,5 Гц, -COOH/NHSKCH /CH-); 5,11 (д., Ш, 13,2 Гц, -СН ОСОСНз).

Способ В. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК, степень чистоты 97,2%, и 80 мл сухого фреона TF, высушенного на молекулярных ситах. В приготовленный шлам добавляют 9,3 мл (44,1 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-но- FO ГМДС и 44 мл (1,1 ммоль 0,03 эквивалента) 0,025 М раствора йодисто- п го водорода в фреоне TF, приготовленного растворением йодистого водорода в сухом фреоне TF и титрованием образовавшегося насыщенного раствора посредством фенолфталеина. Этот шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником при активном перемешивании с одновременной защитой от влаги в течение 22 ч, после

Образовавшийся раствор охлаждают до 0-5°С в токе сухого азота. В общей сложности по каплям добавляют 1,04 мл (10,0 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого 97%-ного N-метилпирролидина, высушенного над молекулярными ситами, образовавшийся шлам перемешивают при 0-5 С в токе азота в течение 30 мин. 45 По истечении указанного времени шлам профильтровывают под избыточным давлением азота на воронке Шленка и собранный твердый материал промывают двумя 25-миллилитровыми порциями свежего фреона TF.Фильтровальный пирог частично высушивают под избыточным давлением тока азота в течение 15 мин В результате последующей сушки при комнатной температуре и остаточном давлении 0,05 мм рт. ст. в течение 12 ч получают 2,51 г (89%-ный выход) соединения 2 в виде бесцветного и крайне чувствительного на воздухе твердого продукта. Для вычи1Н-Я Ф-спектральный анализ (, 360 МГц) показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

Способ С. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК, степень чистоты 97,2%, и 80 мл сухого дихлорметана, высушенного на молекулярных ситах. В образовавшийся шлам добавляют 9,3 мл

(44,1 ммоль; 1,2 эквивалента) 98%-но

го ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль; 0,03 эквивалента) ТМСИ при интенсивном перемешивании с одновременной защитой от влаги. Шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 5ч,1 после чего слегка замутненную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.

Н-ЯМР-спектральный анализ (СОгС1г, 360 МГц) показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

При получении N-метил-М-триметил- силилпирролидиниййодид (соединение 2) высушенную в печи колбу охлаждают в токе подаваемого под избыточным давлением азота до комнатной температуры. Затем в эту колбу загружают 25 мл сухого фреона TF, высушенного над молекулярными ситами, и 1,42 мл

(10,0 ммоль, 1,0 эквивалент) ТМСИ.

0

п

Образовавшийся раствор охлаждают до 0-5°С в токе сухого азота. В общей сложности по каплям добавляют 1,04 мл (10,0 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого 97%-ного N-метилпирролидина, высушенного над молекулярными ситами, образовавшийся шлам перемешивают при 0-5 С в токе азота в течение 30 мин. 5 По истечении указанного времени шлам профильтровывают под избыточным давлением азота на воронке Шленка и собранный твердый материал промывают двумя 25-миллилитровыми порциями свежего фреона TF.Фильтровальный пирог частично высушивают под избыточным давлением тока азота в течение 15 мин. В результате последующей сушки при комнатной температуре и остаточном давлении 0,05 мм рт. ст. в течение 12 ч получают 2,51 г (89%-ный выход) соединения 2 в виде бесцветного и крайне чувствительного на воздухе твердого продукта. Для вычислено 44,49% йода, найдено 44,40% йода (при хроматографическом анали- зе н а йодный ион).

В ходе проведения отдельного эксперимента реакцию осуществляют аналогично, за исключением того, что в шла соли в фреоне TF при 0-5°С добавляют 0,40 мл (10,0 ммоль; 1,0 эквивалент) метанола. Образовавшуюся гетероген- ную смесь перемешивают при 0-5° С в токе азота в течение 30 мин. Шлам профильтровывают в безводных условиях на воронке Р1пенка. Фильтровальный пирог промывают двумя 25-миллилит- ровыми порциями свежего фреона TF и высушивают при комнатной температуре в течение 3 ч под остаточным давлением 0,05 мм рт.ст., 1,98 г (91%-ный выход) выделенного твердого вещества идентиЛицируют как N-метилпирролиди- нийгидройодид с т.пл. 80-82°С. Аутентичный образец этой соли получают независимо путем газификации раствора N-метилпирролидина (НМЛ) в фреоне TF йодистым водородом. Т.пл. выделенного твердого вещества составляет 83,5-85,5°С. ЯМР-спектрограмма при 360 МГц этого материала () соответствует спектрограмме, которая по- лучена для соли, выделенной из реакционной смеси, реакцию в которой прекращают метанолом. ЯМР-спектрограмма при 360 МГц фильтрата из реакции, прекращенной метанолом, показывает наличие в качестве основных компонентов метоксиметилсилана и йодистого метила (общее соотношение 17:1), а также небольшое количество гексаме- тилдисилоксана.

Пример 1. (6R, 7К.)-7-Амино-3- (1-метил-1-пирролидиний)-метилцеф- З-ем-4-карбоксилат моногидрохлорид (соединение 3).

Способ А. Высушенную в печи колбу охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. Затем в колбу загружают 15,7 мл (110 ммоль; 1,5 эквивалента) ТМСИ и 140 мл сухого фреона TF, высушенного над молекуляр- ными ситами. Образовавшийся раствор охлаждают до 0-5°С и по каплям таким образом, чтобы поддерживать реакционную температуру на уровне ниже 0VC / добавляют 10,7 мл (103 ммоль 1,4 эк- вивалента) 97%-ного НМЛ. После завершения операции добавления шлам перемешивают при 0-5°С в течение 30 мин в токе азота. По истечении этого промежутка времени шлам нагревают до комнатной температуры.

Реакционную смесь, содержащую соединение 1, приготовленное в соответсвии со способом А с использованием 20,0 г 7-АЦК, добавляют с помощью трки с такой скоростью, чтобы НМП/ТМСИ шлам находился при комнатной температуре. Образовавшуюся гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 дней, периодически контролируя ход реакции жидкостным хроматографическим анализом с высокой разрешающей способностью. В точке, в которой процентная зона 7-АЦК составляет менее 2% общей зоны пика, по каплям добавляют 6,0 мл (147 ммоль; 2,0 эквивалента) метанола и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Сырой продукт профильтровывают, промывают 300 мл свежего фреона TF и частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Далее продукт высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение 16 ч.

Сырой продукт используют для приготовления шлама в 80 мл деионизиро- ванной воды. Величину рН снижают до 0,50 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты с интенсивным перемешиванием. Добавляют обесцвечивающий уголь (20 мас.% от количества сырого продукта) и смесь перемешивают в течение 45 мин. Шлам подвергают вакуумному фильтрованию через диатомовую землю и фильтровальный слой промывают деионизированной водой. По каплям в течение 1 ч в водную фазу при умеренном перемешивании добавляют 900 мл изопропилового спирта (ИПС). Образовавшийся шлам перемешивают при 25°С в течение 1 ч, охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 1 ч. В результате фильтрования, промывки холодной (0-5°С) смесью ИПС с водой в соотношении 9:1 в количестве 200 мл и 200 мл ацетона и сушки при 25°С в вакууме в течение 16 ч получают 15,5 г (63%-ный выход) кристаллического соединения 3.

Данные жидкостного хроматографы- ческого анализа с высокой разрешающей способностью показывают 96,3% против стандартной партии.

ЯМР-спектрограмма (D40, 360 МГц, подавление DaO: HjO, cf): 2,14-2,32 (огибающая, 4Н, -N(CHj)CHiCH,-);

.00(с., ЗН, NCH3); 3,46-3,67 (м„, Н, -N(CHs)CH7CHtt SCH); 3,96 (д., Ш, 16,9 Гц, -SCH); 4,09 (д., IH, 13,9 Гц, ); 4,73 (д., 1Н, 13,9 Гц, -CCH4N-); 5,21 (д., 1Н,

5.1Гц, -COCHCHS-); 5,41 (д., 1Н, 5,1 Гц, -COCHOHS-).

Способ Б. Дополнительно к описанному в шлам из смеси НМЛ с ТМСИ и реоном TF при 0-5°С добавляют 0,50 г (7,3 ммоль 0,10 эквивалента) имида- Зола. Такая модификация приводит к умеренному повышению скорости реакции после того, как уровень 7-АЦК достигает менее 2% от общей площади пи- Ка жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью по истечении 10 дней. В результате обработки реакционной смеси аналогично способу А получают 14,7 г (60%-ный вы- . ход) кристаллического соединения 3. Способ С. В шлам (6R, 7К)-триме- тш1Силил-7-триметш1силил-7-(триметил- силил)-амино-3-(1-метил-1-пирролиди- ний) -метилцеф-3-ем-4 карбоксилат- йодида в фреоне TF, приготовленный в соответствии со способом А с использованием 20,0 г 7-АЦК, при 0-5°С в токе сухого азота добавляют 10 мл (246 ммоль 3,35 эквивалента) метанола в течение 5 мин по каплям (температура не поднимается до 9°С). Образовавшийся шлам перемешивают при 0-5°С в течение 15 мин после завершения- операции добавления. Затем по каплям в течение 10 мин добавляют 50 мл 3 н. соляной кислоты, приготовленной добавлением 250 мл концентрированной соляной кислоты в 756 мл деионизированной воды. После завершения операции добавления охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение 15 мин. Фазы разделяют и водную фазу (объем которой доводят до 100 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре совместно с 4,0 г (20 мзс.% от веса израсходованной 7-АЦК) обеспечивающего угла. Далее шлам профильтровывают через 4,0 г диатомовой земли и слой промывают 10 мл деионизиро- ванной воды. Объбм воды доводят до 1-00 мл,

Кристаллизацию по первому способу проводят следующим образом. К 50 мл обогащенной воды добавляют 250 мл (5 объемов) ацетона, причем добавление производят по каплям, с

0

5

0

5

5

0

5

целью высадить в осадок продукт. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением водой со льдом в течение 1 ч, после чего его профильтровывают с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (0-5°С) смеси ацетона с водой в соотношении 5:1 и 40 мл ацетона, частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Далее продукт дополнительно высушивают, в вакууме при комнатной температуре в течение 15 ч, в результате чего получают 4,48 г (37%-ный выход в пересчете на 50%-ный выход от теоретического с учетом расхода 20,0 г 7-АЦК) бесцветного кристаллического соединения 3.

Кристаллизацию по второму способу проводят следующим образом. К 50 мл обогащенной воды добавляют по каплям 150 мл (3 объема) ИПС с целью высадить в осадок продукт, Образовавшийся юлам перемешивают с охлаждением смесью воды с льдом в течение 1 ч, после чего ее профильтровывают с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (0-5°С) смеси ИПС с водой в соотношении 9:1 и 40 мл ацетона и подвергают частичной сушке с откачиванием -атмосферы в течение 15 мин. Продукт далее высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение 15 мин, получая 5,46 г (45%-ный выход, если основываться на 50%-ном выходе от теоретически возможного в пересчете на расход 20,0 г 7-АЦК) не совсем белого кристаллического соединения 3.

П р и м е р 2. Получение соединения 3 путем последовательных реакций (6R, 7К.)-триметилсилил-7-(триме- тилсилил)-амино-3-ацетоксиметилце- фем-3-ем-4-к арбок силата (со единение 4) в фреоне TF с бромтриметилсиланом5 НМП и водным раствором соляной кислоты.

В перемешиваемую, слегка замутненную реакционную смесь соединения 4, полученного в соответствии со способом А примера 1 с использованием 10,0 г-7-АЦК, в фреоне TF при комнатной температуре в токе сухого азота в виде слабого тока в течение 1 мин добавляют 4,5 мл (42,2 ммоль, 1,15 эквивалента) 98%-ного бромтри- метилсилана. За ходом реакции следят с помощью Н-ЯМР-спектрального анализа. После перемешивания в течение

90 мин при комнатной температуре определяют только следы реакционных продуктов (3-бромметилцефелоспорина и триметилсилилацетона). Реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в токе азота, контролируя ход реакций также с помощью Н-ЯМР-спектрального анализа. По истечении 10 дней в реакционной смеси превалирующими компонентами остаются исходные материалы. В лучшем случае анализ реакционной смеси посредством Н-ЯМР-спектрограммы при 360 МГц показывает только 15%-ную степень конверсии (от общей зоны) в целевой (6R, 7К)-триметилсилил-7-(триметил- силил)-амино-3-| бромметилцеф-3-ем- 4-карбоксилат.

П р и м е р 3. Получение соединения 3 путем последовательных реакций соединения 4 в фреоне TF с хлортри- метилсиланом, НМЛ и водным раствором соляной кислоты.

Процедура эксперимента аналогична примеру 2, за исключением того, что вместо бромметилсилана используют 5,4 мл (42,2 ммоль; 1,15 эквивалента) хлорметилсилана. После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение 10 дней в токе азота анализ этой смеси посредством Н-ЯМР- спектрограммы при 360 МГц показывает наличие в качестве основных компонентов хлортриметилсилана и соединения 4 В лучшем случае наблюдают только 5%-ную конверсию (от общей зоны) в целевой (6R, 7В.)-триметилсилил-7- (триметилсилил)-амино-З-хлорметил- цеф-З-ем-4-карбоксилат.

П р и м е р 4. (6R, 7К)-Амино-3- (1-метил-1-пирролидиний)-метилцеф-3- ем-4-карбоксилатгидрохлорид или гид- ройодид в соответствии с реакционной схемой с одним сосудом.

I

50,0 г (0,184 моль) 7-АЦК добавляют в 350 мл CC12F CC1F2 (фреон TF) в токе азота. Причем 7-АЦК представляет крайне пыльное твердое вещество, которое следует взвешивать в вытяжном шкафу или в другом месте, где обеспечивается надежная вентиляция..

В перемешиваемую суспензию этих материалов в виде одной порции добавляют 46,5 мл (0,22 моль-, 1,2 эквивалента) ГМДС. В виде одной порции с помощью шприца добавляют 0,78 мл (6,0 MMonbJ 0,03 эквивалента) ТМСИ

.

10

15

5635951и

(все операции с ТМСИ необходимо проводить с созданием безводных условий).

Образовавшуюся смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 7-10 ч. Время реакций является величиной переменной и зависит от присутствия в качестве катализатора ТМСИ (или его реакционно-способного эквивалента). Если реакционная смесь оказывается вязкой, дополнительное количество ТМСИ позволяет ускорить завершение реакции. При этом важно выдержать интенсивное кипячение с обратным холодильником, поскольку удаление образующегося аммиака является основной движущей силой этой реакции. За ходом реакции наблюдают посредством ЯМР-спектрального анализа (при взятии из реакционной смеси проб важно соблюдать безводные условия окружающей среды).Смесь реакции силили- рования охлаждают до комнатной температуры, дополнительно разбавляют 150 мл фреона TF и в токе азота охлаждают до 5°С.

При хорошем перемешивании в течение 10 мин добавляют 26,83 мл (0,25 моль; 1,4 эквивалента) НМЛ, поддерживая реакционную температуру на уровне ниже 10°С. Повышение температуры до уровня, превышающего 10°С, во время добавления НМЛ приводит к

20

25

30

35

40

45

50

55

увеличению количества нежелательного л -изомера относительно, нормального соотношения изомеров 1:26.

В виде слабого тока в течение 10- 15 мин с помощью шприца в хорошо перемешиваемую полученную смесь при 5 С добавляют 47,1 мл (0,33 моль} 1,8 эквивалента) ТГСИ. В процессе добавления ТМСИ наблюдают небольшой экзотермический рост температуры. Реакционный шлам перемешивают при 5°С в течение 30 мин в токе сухого азота. Образовавшийся шлам осторожно нагревают и перемешивают при 35-36 С в течение 1 ч. За ходом реакции замещения наблюдают посредством жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью. Пробы необходимо анализировать с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью каждые 4-6 ч. В ходе проведения данной реакции значение имеют температура реакции, время, концентрация и количество эквивалентов ТМСИ, а также осно- ванность среды.

Постоянно контролируют объем реакционной смеси и скорость ее перемешивания. По мере необходимости добавляют дополнительно 100 мл фреона TF. Когда шлам становится густым, с целью упрощения его перемешивания требуется добавить для его разбавления некоторое количество CC12FCC1F2.

После завершения реакции (менее чем 2%-ная область 7-АЦК согласно данным жидкостного хроматографическо- FO анализа с высокой разрешающей способностью) шлам охлаждают в токе азота до 5°С и по каплям в течение вось- Ниминутного периода при 5 С добавляют 25 мл (0,615 моль) метанола (перед добавлением метанола шлам оказывается настолько густым, что на стенки реакционного сосуда налипают комки материала, это затрудняет полноту смещения с метанолом; качество и полноту смешения по всему объему реакционного сосуда следует определять визуальным наблюдением).

Шлам подвергается существенному разжижению; после добавления метанола его дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 5-10°С.

Охлаждающую баню далее удаляют и в течение 2 мин при хорошем перемешивании добавляют 125 мл 3 н. раствора соляной кислоты, приготовленного добавлением 250 мл концентрированного раствора соляной кислоты в 756 мл воды. Реакционная температура поднимается до 12-15 С. Гидролизную смесь настолько можно быстро нагревают до 20-25°С (не превышая температуры 25 С), после чего ее дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 20-25°С.

Фазы разделяют и органическую фазу (нижний слой) подвергают обратной экстракционной обработке 50 мл воды. Эту водную фазу используют в качестве промывной жидкости во время окончательного фильтрования обогащенного водного раствора. В полученную обогащенную водную фазу добавляют 2S5 г диатомовой земли и затем ее профильтровывают через слой из 7,5 г предварительно уложенной диатомовой земли. Фильтровальный пирог из диатомовой земли промывают водным раствором (обратная экстракция), а затем 25 мл деионизированной воды. Объединенные обогащенный водный раствор и промывную жидкость (в объеме пример

но 270 мл, красновато-коричневой окраски) перемешивают в течение 30 мин при 21-23°С совместно с 10 г обесцвечивающего угля. В смесь добавляют 2,5 г диатомовой земли и перемешивание продолжают в течение 5 мин.

Уголь удаляют фильтрованием через фильтр из 7,5 г уложенной слоем диатомовой земли. Угольный пирог1

промывают 75 мл воды и подвергают в дальнейшем сушке с откачиванием атмосферы в течение 5 мин.

При необходимости от водной фа5 зы отделяют дополнительные количества фреона TF, найденного в нижней части обогащенного водного раствора. В прозрачный водный раствор, окрашенный в оранжевый цвет (в объеме

0 примерно 350 мл, с величиной рН, равной 0,9-1,15), по каплям до точки помутнения добавляют ИПС (обычно это требует добавления от 0,5 до 1,0 объема изопропанола).

5 После прекращения добавления ИПС при 21-23°С в течение 15 мин позволяют протекать процессу кристаллизации. По истечении указанного времени в шлам в течение 45-60 мин добав0 ляют дополнительно ИПС (в общей сложности добавляют 1,2 мп ИПС), а затем шлам перемешивают, охлаждая до 0-5°С в течение 60 мин.

Продукт собирают фильтрованием,

5

0

5

0

5

пирог промывают двумя порциями по 100 мл холодной (0-5°С) смеси ИПС с водой в соотношении 9:1 и 100 мл ацетона (промывную смесь готовят смешением 90 мл изопропанола с 10 мл воды и охлаждением смеси 0-5°С в бане из воды со льдом). Продукт высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Далее продукт высушивают в вакууме до постоянного веса, получая 46-51 г (75-83%-ный выход) сырой смеси гидрохлоридных и гидро- йодидных солей указанного вещества (соединения (I)) в виде кристаллического твердого материала от не совсем белого до белого цвета. Выход по активности составляет 60-63,3%.

В ходе проведения отдельного эксперимента продукт выделяют в виде чистой гидройодидной соли путем обработки шлама 125 мл 43 н. раствора йодисто-водородной кислоты вместо 125 мл 3 н, соляной кислоты. В результате обработки водной фазы аналогично изложенному получают 44,3 г белой кристаллической гидройодидной соли. Приведенная потенция по жидкостному хро-1 матографическому анализу с высокой разрешающей способностью составляет 105% против аналитической стандартной гидрохлоридной соли. Выход по активности в пересчете на 7-АЦК составляет 56,7%.

По данным ЯМР-спектрального анализа степень чистоты продукта составляет свыше 95%. Потенция по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способно10

При хорошем перемешивании в течение 25-минутного периода дополнитель но добавляют по каплям 475 мл ИПС. Причем общий объем ИПС, использованного для кристаллизации, составляет 600 мл, что в 3,5 раза превышает объем окончательно профильтрованного водного фильтрата.

Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением на бане из воды со льд в течение 1 ч.

Шлам отфильтровывают, а затем последовательно промывают двумя порцистью составляет 750-800 мкг/мг знали-j5 ями 20 мл (промывные смеси состоят тического абразца 3-формы соединения

из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды) холодной (0-5°С) смеси изопропанола с водой в соотношении 9:1 и 120 мл ацетона.

(I) в виде гидрохлорида. Зона чистоты составляет свыше 95%.

П р и м е р 5. Перекристаллизация 20 соединения 3 (гидрохлорид соединения (I)).

15,0 г (0,045 моль) сырого гидрохлорида соединения (I), число молей израсходованного гидрохлорида соеди- .25 нения (I) дано в пересчете на 100%-ную степень чистоты, добавляют в виде одной порции в 125 мл (3,5 мольЈ 3,50 эквивалента) 1 н. раствора соляной кислоты с хорошим 30 перемешиванием, который готовят добавлением 83 мл концентрированной соляной кислоты в 920 мл дистиллированной воды. Образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 5 мин.В виде одной порции, продолжая хорошее перемешивание, добавляют в общем 8,0 г обесцвечивающего угля. Шлам перемешивают в течение 45 мин.

Угольный шлам отфильтровывают посредством вакуума через слой из 8,0 г диатомовой земли. Этот слой промывают 35 мл воды и высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин.

Слегка замутненный фильтрат подвергают окончательному фильтрованию пропусканием через 5-микронный мил- липоровый фильтр, получая совершенно прозрачный, схожий по внешнему виду 50 с водой фильтрат (общий объем 170 мл).

По каплям до точки помутнения в течение 25 мин с хорошим перемешиванием добавляют 125 мл ИПС. В указанной точке добавление изопропанола

из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды) холодной (0-5°С) смеси изопропанола с водой в соотношении 9:1 и 120 мл ацетона.

Фильтровальный пирог частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, в результате допол нительной сушки в вакууме (откачивая с помощью парового инжектора) в течение 15 ч при 40 С получают 7,87 г (52%-ный выход) снежно-белого, подверженного действию электростатического заряда, кристаллического гидро- хлорида соединения (I).

В табл. 1 приведены аналитические данные, согласующиеся с перекристаллизованным гидрохлоридом соединения (I).

Таблица 1

35

По данным испытания этого материала его потенция составляет 99,5% против стандартной жидкостной хрома- тографической с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида соединения (I). Число по Клетту равссно 3 (100,0 мг образца, разбавленнопрекращают. Шлам перемешивают при ком-го до 10 мл в объемометрической колнатной температуре в течение 15 мин,бе Milli-Q водой, профильтрованного

причем за это время образуется хоро-через образец препаративного фильтра

ший затравочный слой кристаллов.для жидкостной хроматографии с высо

При хорошем перемешивании в течение 25-минутного периода дополнительно добавляют по каплям 475 мл ИПС. Причем общий объем ИПС, использованного для кристаллизации, составляет 600 мл, что в 3,5 раза превышает объем окончательно профильтрованного водного фильтрата.

Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением на бане из воды со льдом в течение 1 ч.

Шлам отфильтровывают, а затем последовательно промывают двумя порциями 20 мл (промывные смеси состоят

из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды) холодной (0-5°С) смеси изопропанола с водой в соотношении 9:1 и 120 мл ацетона.

Фильтровальный пирог частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, в результате дополнительной сушки в вакууме (откачивая с помощью парового инжектора) в течение 15 ч при 40 С получают 7,87 г (52%-ный выход) снежно-белого, подверженного действию электростатического заряда, кристаллического гидро- хлорида соединения (I).

В табл. 1 приведены аналитические данные, согласующиеся с перекристаллизованным гидрохлоридом соединения (I).

Таблица 1

25 30

35

По данным испытания этого материала его потенция составляет 99,5% против стандартной жидкостной хрома- тографической с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида соединения (I). Число по Клетту равкой разрешающей способностью Майлек- iса; голубовато-светлой окраски; линия длиной примерно 1,2 см),.

Обычно сырой гидрохлорид соедине- ния (I), полученный добавлением соляной кислоты в конечную смесь, содержит некоторое количество гидройодида соединения (I), получающегося из-за присутствия йода в промежуточном про- дукте. Таким образом, хотя он характеризуется высокой антибактериальной степенью чистоты,с целью удалить гид- ройодид соединения (I) указанный продукт следует перекристаллизовать та- ким образом, как это изложено.

Первоначально кристаллизованный гидройодид соединения (I), полученный добавлением йодисто-водородной кислоты в конечную реакционную смесь, свободен от гидрохлорида соединения (I). Таким образом гидройодид соединения (I) получают с высокой степенью чистоты, поэтому нет необходимости в его перекристаллизации„

П р и м е р 6. Соединение 4 формулы

нгтч

0Д-КхА

TMSN s

РАС- УпГ 0 -NCO-iTHS

.ОАС

Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. Затем в колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК (степень чистоты 97,2%) и 70 мл сухого фреона TF3 вы- сушенного над молекулярными ситами, В образовавшийся шлам с помощью шприца при хорошем перемешивании и с защитой от проникновения влаги добавляют 9,3 мл (44,1 ммоль, 1,2 эквива- лента) 98%-ного ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль$ 0,03 эквивалента) ТМСИ. Этот шлам быстро нагревают и выдерживают при температуре интенсивного кипения с обратным холодильником в те- чение 7-10 ч, пропуская через систему слабый ток азота. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота и разбавляют 30 мл свежего фреона TF. Данные Н-ЯМР-спектрального анализа аликво- ты слегка замутненной реакционной смеси показывают более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

5

0 5

IjN S

Хмэ

u I пн„

0

5

Q д§ „0

ЯМР-спектрограмма (CDaCl2, 360 МГц, Г). 0,23 (с., 9Н, N-Si(CH3)3); 0,38 (с., 9Н, -COOSi(CH3)3); 1,51 (д., 1Н, 13,6 Гц, NH-); 2,09 (с., ЗН, -СОСН3); 3,41 (д., 1Н, 18,3 Гц, -SCH2-); 3,61 (д., 1Н, 18,3 Гц, -SCH7); 4,80 (дд., 1Н, 4,5 и 13,6 Гц, -COCH/NHS: (СН3)Э); 4,83 (д., 1Н, 13,2 Гц, -СН2ОСОСНЭ); 4,91 (д., 1Н, 4,5 Гц, -COCH/NHS; (СН3)ЭСН-); 5,11 (д., 1Н, 13,2 Гц, -СНгОСОСН3).

Пример. (6R, 7К)-7-амино- 3-(1-метил-1-пирролидиний)-метилцеф- З-ем-4-карбоксилатмоногидройодид (соединение 5)

™W

co2TMs i0 си,

j I

В слегка замутненный раствор соединения 4 в фреоне TF, приготовленного в соответствии с изложенным в примере 6, при 0-5°С в токе сухого азота по каплям в течение 1-2 мин при хорошем перемешивании добавляют 5,35 мл (51,4 ммольJ 1,4 эквивалента) сухого 97%-ного НМЛ, высушенного над молекулярными ситами. Далее с помощью шприца в течение приблизительно 5 мин добавляют, продолжая хорошее перемешивание, 9,40 мл (66,1 ммоль; ,1,8 эквивалента ) ТМСИ. В процессе такого добавления реакционную температуру поддерживают на уровне ниже . Образовавшийся шлам перемешивают при 0-5°С в течение еще 30 мин. По истечении этого времени шлам помещают в масляную баню, температуру которой тщательно регулируют в интервале 35- 36°С. За ходом реакции следят с помощью жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью. По истечении 45-48 ч реакцию завершают (менее чем 2%-ная зона 7-АЦК) и смесь охлаждают до 0-5 С в токе сухого азота. При хорошем -перемешивании добавляют по каплям в общем 5,0 мл (123 ммоль; 3,35 эквивалента) метанола. Реакционную температуру в процессе добавления поддерживают на уровне менее 10°С. Образовавшийся шлам перемешивают при 0-5 С в течение еще 15 мин. Затем в виде одной порции в смесь добавляют 25 мл (75 ммоль, 2,0 эквивалента) 3 н. водного раствора йодисто-водородной кислоты. После завершения этой опера17

ции добавления охлаждающую баню удаляют и двухфазную смесь быстро нагревают до 20-25°С. Интенсивное перемешивание продолжают в течение 15 мин. Фазы разделяют и органическую фазу подвергают обратной экстракционной обработке 10 мл воды. Эту обратную промывную жидкость сохраняют для дальнейшего применения.

Основную водную фазу перемешивают при 20-25 С в течение 10 мин совместно с 0,5 г диатомовой земли. Шлам профильтровывают через слой из 1,5 г

18

10

охлаждают до 0-5°С и дают ему по- стоять в течение 1 ч. Шлам профильтровывают и промывают двумя порциям по 20 мл холодной (0-5°С) смеси изо пропанола с водой в объемном соотно шении 4:1 и двумя порциями по 20 мл ацетона. Пирог частично высушиваю с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. В результате дальнейшей сушк в вакууме при 20-25°С до постоянног веса получают 8,94 г (57%-ный выход белого кристаллического соединения Данные жидкостного хроматографиУ -nMijUyirvv v, ж i j WJJLJnc 1 VI С1ЦЛ1

диатомовой земли (предварительно про- 15 ческого анализа с высокой разрешаюмытой 50 мл воды). Этот слой промывают затем обратной промывной водной жидкостью с предыдущей стадии, а затем 5 мл воды. Пирог частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. Добавляют в общем 2,0 г обесцвечивающего угля и шлам перемешивают при 20-25°С в течение 30 мин. По истечении этого времени добавляют 0,5 г диатомовой земли и перемешивание продолжают в течение 5 мин. Шлам профильтровывают через слой 1,5 г диатомовой земли (предварительно промытой 50 мл воды), затем этот слой промывают 5 мл воды. Слой диатомовой земли частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. Фильтрат окончательно профильтровывают через 5-микронный миллипоровый фильтр.

Продукт осаждают добавлением по каплям 3,5 объемов изопропанола в прозрачную водную фазу янтарного цвета при 20-25 С. Образовавшийся шлам

20

25

30

щей способностью показывают 96,3% п тив стандартной партии.

ЯМР-спектрограмма (D20, 360 МГц, подавление H20, J1): 2,14-2,32 (огибающая , 4Н, -NfCHaJCH Hi-); 3,0 (c.i ЗН, NCH3); 3,46-3,67 (м., 5Н, -N(CH3)CH2CH2, SCH-г); 3,96 (д., Ш, 16,9 Гц, -SCH); 4,09 (д., 1Н, 13,9 Гц, ); 4,73 (д., Ш, 13,9 Гц, CCHaN-); 5,21 (д., Ш, 5,1 Гц, -COCHCHS-); 5,41 (д., 1Н, 5,1 Гц, -COCHCHS-).

Результаты рентгеноструктурного анализа порошка для соединения форму лы

.сг

35

+ vn

+

С02 СН3

(1/26-НС1) т.пл. 251 С (с разл.), приведены в табл. 2.

1563595

18

0

охлаждают до 0-5°С и дают ему по- стоять в течение 1 ч. Шлам профильтровывают и промывают двумя порциями по 20 мл холодной (0-5°С) смеси изо- пропанола с водой в объемном соотношении 4:1 и двумя порциями по 20 мл ацетона. Пирог частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. В результате дальнейшей сушки в вакууме при 20-25°С до постоянного веса получают 8,94 г (57%-ный выход) белого кристаллического соединения 5. Данные жидкостного хроматографиf t -nMijUyirvv v, ж i j WJJLJnc 1 VI С1ЦЛ1

5 ческого анализа с высокой разрешаю15 ческого анализа с высокой разрешаю20

25

30

щей способностью показывают 96,3% против стандартной партии.

ЯМР-спектрограмма (D20, 360 МГц, подавление H20, J1): 2,14-2,32 (огибающая , 4Н, -NfCHaJCH Hi-); 3,00 (c.i ЗН, NCH3); 3,46-3,67 (м., 5Н, -N(CH3)CH2CH2, SCH-г); 3,96 (д., Ш, 16,9 Гц, -SCH); 4,09 (д., 1Н, 13,9 Гц, ); 4,73 (д., Ш, 13,9 Гц, CCHaN-); 5,21 (д., Ш, 5,1 Гц, -COCHCHS-); 5,41 (д., 1Н, 5,1 Гц, -COCHCHS-).

Результаты рентгеноструктурного анализа порошка для соединения формулы

.сг

5

+ vn

+

С02 СН3

(1/26-НС1) т.пл. 251 С (с разл.), приведены в табл. 2.

Таблица 2

Результаты рентгеноструктурного анализа порошка для соединения форму(1/26-HI) т.пл. 222°С (с разл.), приведены в табл. 3.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов формулы O(O)C-C=CY-CH₂-S-CH-N...-C(O)-CH-NH₂.X, где Y-CH₂-N (CH₃)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂

X-HCL или HJ, которая используется как полупродукт для конверсии в цефалоспориновые антибиотики. Цель - создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут взаимодействием соединений формул CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)-SI(CH₃)₃ и (H₃C)₃SI-O(O)C-C=C[CH₂OC(O)CH₃]-CH₂-S-CH-N-C(O)-CH-N H-SI (CH₃)₃, в среде 1, 1, 2-трихлортрифторэтана. Полученный полупродукт обрабатывают низшим алканолом для удаления силильных групп и подкисляют HCL или HJ. Способ позволяет получать целевые соединения, свободные от примеси Δ²-изомера, использование которых упрощает процесс получения цефалоспориновых антибиотиков за счет исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. 3 табл.

Соединения формулы (I) можно легко подвергать конверсии в антибиотики широкого спектра действия их аци- лированием кислотой с приемлемой боковой цепью. Так, например, соединение формулы (I) (X - гидрохлорид

cr

C-CONtt-r-А Н3С

N

сосг

ОСН3

N-ацилированием 1-бензотриазолин(г)- 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксиими- i ноацетатным активированным эфиром.

Эту реакцию легко проводят либо в присутствии К,К7Диметиланилина в ди- метилформамиде при комнатной температуре в течение 10-20 ч, либо растворением соединения (I) в воде и ди

или гидройодид; подвергают конверсии в 7-Јо((2-аминотиазол-4-ил)-оЈ-(2) метоксииминоацетамидо}-3-С(1-метил-1- пирролидино)-метил }-3-цефем-4-карб- оксилат

rW

сосг

метилфррмамиде и добавлением бикарбоната натрия с охлаждением льдом, а затем реакцией при комнатной температуре в течение приблизительно ,от 30 мин до 5 ч, либо растворением соединения (I) в воде, охлаждением раствора до 5-15 С, .добавлением по каплям раствора гидроокиси натрия до

41563595

величины рН, равной 5,5-6,0, добавлением тет pai идрофур ша , раствора NaOH с доведением рН до 6,7-6,9, добавлением активного эфирного реагента и реакцией в течение от 1 до 5 ч при комнатной температуре.

Примерв. Конверсия соединения (I), где X - НС1, в соединение (II).

21,72 г (0,0612 моль) образца сое- jg объединяют с последующим перемешивасовместно с 5,1 г продукта Ди- в течение 10 мин. Затем твердинения (I), где X - гидрохлорид, растворяют в 190 мл воды при 25°С с перемешиванием. Затем смесь охлаждают до и величину ее рН доводят до 2,5-5,8 (в пределах от 5,7 до 5,7) J5 добавлением по каплям 30,5 мл (0,061 моль; 1,0 эквивалент) 2 н. раствора гидроокиси натрия. Общий объем составляет 214 мл.

Затем в виде трех порций добавле- 20

нием калит1

дые вещества отделяют вакуумным фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды.

314 мл образовавшегося прозрачного оранжевого раствора подкисляют при хорошем перемешивании до величины рН, равной 3,7 (в интервале 3,5- 4,0), добавлением по каплям 14,5 мл 4 н. серной кислоты. В этой точке смесь становится мутной, поскольку начинается кристаллизация кислого аддукта серной кислоты соединения (II).

ния температура поднимается до 12- 13°С, поэтому перед добавлением каждой следующей порции ее опускают до 8-10°С. В общей сложности время добаления составляет 10 мин. Величину рН смеси доводят до 5,8-6,1.

Далее величину рН смеси доводят до 6,8 (в интервале 6,7-6,9)добав- лением по каплям 2,0 мл (0,004 моль) 2 н. раствора гидроокиси натрия.

В течение 45 мин в реакционную смесь в виде пяти равных порций добавляют образец 29,5 г (0,0927 мл) I-бензотриазол 2 }-2-(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетатного активного эфира. После добавления первой порции активного сложного эфира охлаждающую баню удаляют. Величину рН реакционной смеси вновь доводят до 6,5 (интервал 6,5-6,7) спустя 5- 10 мин после завершения каждой операции добавления активного сложного эфира путем введения по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия.

Прозрачную бледно-оранжевую реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2-3 ч. В первые 30 ми величину рН доводят вновь до 6,5 (интервал 6,5-6,7) каждые 5-10 мин путем добавления по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия. В остальное время реакции величину рН доводят до 6,5 каждые 15 мин, в общей сложности добавляют 29,5 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия (0,059 моль; 0,97 эквивалента) , О завершении реакции судят по данным жидкостного хромато- графического анализа с высокой разрешающей способностью.

22

Затем присутствующие в реакционной смеси твердые материалы удаляют фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды. т ильтрат подвергают экстракционной обработке метил- изобутилкетоном (790 мл) и отделяют водный слой. Органическую фазу промывают 64 мл воды и водные фазы

совместно с 5,1 г продукта Ди- в течение 10 мин. Затем тверJ5

20

30

35

5

40

45

0

5

нием калит1

дые вещества отделяют вакуумным фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды.

314 мл образовавшегося прозрачного оранжевого раствора подкисляют при хорошем перемешивании до величины рН, равной 3,7 (в интервале 3,5- 4,0), добавлением по каплям 14,5 мл 4 н. серной кислоты. В этой точке смесь становится мутной, поскольку начинается кристаллизация кислого аддукта серной кислоты соединения (II).

Кристаллизацию продолжают в течение 10-15 мин, после чего величину рН доводят до 3,0 (в интервале 2,9- 3,1) добавлением по каплям 7,5 мл 4 н. серной кислоты. Далее смесь охлаждают до температуры от 0 до 5 С и в течение 20-30 мин добавляют остальные 63,5 мл 4 н. серной кислоты, в результате чего величина рН достигает интервала 1,3-1,5. После завершения операции добавления серной кислоты штам перемешивают в течение 1 ч при 0-5°С.

Белый кристаллический продукт удаляют вакуумным фильтрованием и промывают 63,5 мл 0,5 н. серной кислоты. Твердый материал частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, а затем промывают двумя порциями по 100 мл ацетона. Твердый продукт вновь частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 10 мин, после чего его суспендируют в течение 1 ч в 400 мл ацетона с хорошим перемешиванием. Твердый продукт удаляют вакуумным фильтрованием, промывают двумя порциями по I00 мл ацетона и высушивают в вакууме (под остаточным давлением 10-15 мм рт.ст.) при 35-40 С до постоянного веса в течение 3-6 ч.

28,79 г (выход 81,4%) продукта, кислого аддукта серной кислоты соединения (II), выделяют в виде слегка

23

подверженного воздействию электростатического заряда белого кристаллического твердого вещества.

П р и м е р 9. Конверсия соединения (I), где X - HI, в соединение (II)

Процедуру примера 6 повторяют Полностью, за исключением того, что в данном случае исходный материал заменяют эквимолярным количеством соединения (I), где X - HI, в результате чего получают соединение, указанное в примере 8.

Таким образом, соединения формулы (I) при использовании их в качестве промежуточных соединений для синтеза цефалоспориновых антибиотиков позволяют упростить процесс получения последних вследствие исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. Форм, у л а изобретения

Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов формулы

s нз

X HfcN154359524

где X - НС1 или HI, которая практически свободна от примеси д -изомера,

отличающий соединение формулы

соо°

ю

с я тем, что

,сн г

QN-SUCH

15

20

подвергают обработке соединением фор мулы

(CHjHSiHN-j-ДЛ

ен

СОг5КСНз)3

25

в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF) с последующей обработкой низшим алканолом для удаления силильных групп и подкислением соляной или йодисто-водородной кислотой с получ нием гидрохлоридной или гидройодидн соли.

Редактор Н.Бобкова

Составитель Н.Капитанова Техред М.Дидык

Заказ 1069

Тираж 327

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

отличающий соединение формулы

с я тем, что

ю

,сн г

QN-SUCH

подвергают обработке соединением формулы

20

(CHjHSiHN-j-ДЛ

ен

СОг5КСНз)3

в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF) с последующей обработкой низшим алканолом для удаления силильных групп и подкислением соляной или йодисто-водородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной соли.

Корректор Т.Малец

Подписное