Способ получения сложного эфира 1-трет-алкил-5-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07D231/14 A01N43/56 

ел j

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению сложного эфира 1-трет-алкил-5-циано-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты ф-лы N=CH-C(CO 2R 1)=C(CN)-N-C(R 2, R 3, R 4), где R 1 - C 1-C 6-алкил

R 2 - C 1-C 4-алкил, а R 3 и R 4 каждый независимо C 1-C 3-алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены образуют C 5-C 6-циклоалкил, которые находят применение в синтезе карбоксамидных гербицидов и альгицидов. С целью увеличения выхода целевого продукта и повышения экономичности процесса сложный эфир 3(5)-циано-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты подвергают реакции с C 4-C 11-алкиленом и C 5-C 6-циклоалкеном, замещенным в положении 1 C 1-C 4-алкильной группой, в присутствии сильной кислоты и растворителя, который содержит сильную электроноакцепторную группу.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложного эфира 1-алкил-5-циано-1Н-пиразол- -4-карбоновых кислот, которые находят применение в синтезе карбоксамид- ных гербицидов и альгицидов.

Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и повышение экономичности процесса.

Указанная цель достигается тем, что сложный эфир 3(5)-циано-1Н-пира- зол-4-карбоковой кислоты алкилируют С -С -алкеном или С5-С6-циклоалкеном, замещенным в положении I С -С -алкильной группой в присутствии сильной кислоты в растворителе, который содержит сильную электроакцепторную группу.

Пример 1. Сложный этиловый эфир 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбо- новйй кислоты.

В 22 литровую трехгорлую колбу загружают 5,72 л ацетонитрила, 1,048 г (5,72 моль) сложного эфира 3(5)-кар- бамоил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и 791 г (5,72 мопь) карбоната калия. Полученную смесь нагревают до 75-80°С и в течение 1 ч добавляют

СП

i

см

315

г (8,58 моль) оксихлорида фос- |

1,316 фора.

Полученную смесь перемешивают при температуре около 80°С в течение Зч, затем охлаждают до комнатной температуры (25°С) и перемешивают еще 1 ч. Затем реакционную смесь фильтруют для удаления солей хлорида калия и избытка карбоната калия и фильтровальную лепешку промывают 500 мл ацетонитрила 0 Полученный фильтрат и ацетонит- рильные промывки объединяют и полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении до получения твердого сложного эфира 3(5)-циано- -1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты. К твердому продукту добавляют 3 л холодной деионизированной воды и полученную смесь перемешивают около 15 мин, а затем фильтруют. Выделенный твердый продукт промывают 1 л холодной деионизированной-воды и сушат в вакууме при температуре около 40 С до получения 818 г (выход 86,5%) выше- указанного соединения, т.пл. 149 - 152°.С.

Вычислено, %: С 50,91; Н 4,27; N 25,44;

C7H7N,02

Найдено, %: С 51,15; Н 4,39; N 25,63.

П р и м е р 2. Сложный этиловый эфир 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбо- новой кислоты.

В 1-литровую трехгорлую колбу, содержащую суспензию 96,8 г (0,5 моль) 94,5% (мас.%) чистого сложного этилового эфира 3(5)-карбамоил-1Н-пиразол- -4-карбоновой кислоты и 35,0 г (0,33 моль) карбоната натрия в 500мл ацетонитрила добавляют 75мл (0,8 моль) оксихлорида фосфора. Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником, а затем перемешивают при этой температуре около 90 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (25°С) и фильтруют для удаления солей натрий хлорида и непрореагировавшего карбоната натрия.

Полученный фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении до получения твердого продукта. К нему добавляют 500 мл деионизированной воды и полученную смесь перемешивают около 15 мин, а затем фильтруют. Выделенный твердый продукт сушат в вакууме при температуре около 40°С. Получают 76,8 г (выход 93,1%) указанного соединения, т.пл. 148-150°С. Н ЯМР (300 КГц, ДМСО - de, тетраме- тилсилан),о :1,3 (триплет, ЗН); 4,3 (квадруплет, 2Н); 8,65 (синглет, 1Н). Вычислено, %: С 50,91; Н 4,27;

5 0 5

0

5

0

5

N

25,44; С,Н,ЫЛ0„

С 51,09; Н 4,23;

Найдено, % N 25,30.

Пример 3. Сложный этиловый эфир 1-трет.-бутил-5-циано-1Н-пира- эол-4-карбоновой кислоты.

Холодную (-70°С) смесь, содержащую 8,3 г (0,05 моль) сложного этилового эфира 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбо- новой кислоты 10 мл (0,1 моль) изобу- .тилена и 3,1 г (0,015 моль) моногидрата паратолуолсульфокислоты в 100 мл ацетонитрила помещают в склянку Пар- ра. Полученную смесь постепенно нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение около 18 ч. Реакцию завершают по контролю высокоэффективной жидкостной хроматографией, реактор охлаждают и давление в нем снижают до атмосферного (0 пси избыточного). Раствор концентрируют до масла, удаляя ацетонитрил при пониженном давлении.

Полученное масло растворяют в 200 мл диэтилового эфира. Эфирный раствор промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, а затем сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении до получения 8,4 г (84,3% выход) сложного этилового эфира 1-трет-бутил-5-циано-1Н-пира- зол-карбоновой кислоты в виде масла.

(Н ЯМР (300 МГц., тетраметилсилан, ДМСО-а6),5 : 1,3 (триплет, ЗН); 1,72 (синглет, 9Н); 4,3 (квадруплет, 1Н).

Вычислено, %: С 59,71; Н 6,83;

N

18,79, С, H,SN,04

Найдено, %: С 59,50; Н 6,57; N 18,84.

П р и м е р 4. Сложный этиловый эфир 1-трет-бутил-5-циано-1Н-пира- зол-4-карбоновой кислоты.

В автоклав, содержащей 0,5 г (3,0 ммоль) сложного этилового эфира 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, растворенного в 100 мл ацетонитрила, добавляют 7,13 г (127,0 ммоль) изобутилена и 0,2 г (1,0 ммоль) моногидрата паратолуол- сульфокислоты. Реакционную смесь нагревают до 110°С (давление приблизительно 50 пси избыточное) и перемешивают 24 ч. Реакция практически завершается по данным высокоэффективной

хроматографии„ Реактор открывают, дав- JQ промывают 100 мл воды и сушат над

ление снижают до атмосферного (0 пси избыточного). Раствор концентрируют до масла, удаляя ацетонитрил при пониженном давлении.

Добавляют 50 мл воды и 100 мл ди- J5 этилового эфира для того, чтобы растворить масло. Выделяют органический слой и сушат его над сульфатом натрия. Полученный раствор фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давле- 20 нии до получения 0,66 г сложного этилового эфира 1-трет.-бутил-5-циано-1Н- -пиразол-4-карбоновой кислоты (выход 91,8%) в виде масла. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии 25 указанное в заглавии соединение имеет чистоту 93,2%.

сульфатом магния. Растворитель уда ют при пониженном давлении до полу ния 0,66 г (91,8% выход) сложного э лового эфира 1-трет-бутил-5-циано- -1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде масла.

П р и м е р 6. 1-трет-Бутил-5-ц но-Н-метил-1Н-пиразол-4-карбоксами

В автоклав содержащий 1,257 г 96,1% чистоты сложного этилового э ра 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоно вой кислоты (7,62 моль), растворен ного в 17,300 мл ацетонитрила, доб ляют 2,900 г (51,7 моль) изобутиле и 483,15 г (2,54 моль) моногидрата паратолуолсульфокислоты. Реакционн смесь нагревают до 85-90 с (избыто ное давление Ј 45 пси) и перемеши ют в течение 17,5 ч. После того ка реакция по данным высокоэффективно жидкостной хроматографии завершает реактор открывают, давление снижаю до атмосферного и ацетонитрил отгоняют.

Образец для высокоэффективной жидкостной хроматографии подготавливают, помещая 25 мг образца в 50 мл мерную колбу, а затем разбавляют 25 мл метанола. Колонку элюируют раствором, содержащим 10% (объемные %) метанола, 18% (объемные %) тетрагидрофурана, и 72% (объемные %) буферного раствора диэтиламин (фосфорная кислота) 1% по объему раствор диэтиламина в воде и рН доводят до 7,0 фосфорной кислотой.

Используют колонку 25 см Зорбакс CN. Детектор на длине волны 254 нм, скорость потока в колонке 2,0 мл/мин, а инжектируемый объем 10 мкл.

П р и м е р 5. Сложный этиловый эфир 1-трет-бутил-5-циано-1Н-пиразол- -4-карбоновой кислоты.

В автоклав, содержащий 0,5 г (3,0 ммоль) сложного этилового эфира 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, растворенного в 50 мл ацето- нитрила, добавляют 7$13 г (127,0 моль) изобутилена и 0,2 г (1,0 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь нагревают до 75-80°С (избыточное давление приблизительно 45 пси) и перемешивают 18 ч. Когда реакция практически завершается по данным высокоэффективной ясидкостной хроматографии, реактор открывают и

давление снижают до атмосферного. Полученный раствор концентрируют до масла, удаляя ацетонитрил при пониженном давлении.

Добавляют воду (100 мл), диэтило- вый эфир (100 мл) и насыщенный солевой раствор (100 мл) для растворения масла. Выделяют органический слой,

J5 20 25

0

5

0

5

0

5

сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении до получения 0,66 г (91,8% выход) сложного этилового эфира 1-трет-бутил-5-циано- -1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде масла.

П р и м е р 6. 1-трет-Бутил-5-циа- но-Н-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид.

В автоклав содержащий 1,257 г 96,1% чистоты сложного этилового эфира 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоно- вой кислоты (7,62 моль), растворенного в 17,300 мл ацетонитрила, добавляют 2,900 г (51,7 моль) изобутилена и 483,15 г (2,54 моль) моногидрата паратолуолсульфокислоты. Реакционную смесь нагревают до 85-90 с (избыточное давление Ј 45 пси) и перемешивают в течение 17,5 ч. После того как реакция по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии завершается, реактор открывают, давление снижают до атмосферного и ацетонитрил отгоняют.

Добавляют водный метиламин (3,300 г 40% по весу раствор метиламина в воде, 42,6 ммоля метиламина) и метанол (3,810 мл) и полученную смесь перемешивают при 50°С в течение около 4 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры (25°С) и перемешивают в течение ночи,

Полученный раствор концентрируют, отгоняя непрореагировавший метиламин и метанол при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляют холодную воду (7,600 мл). 1-трет-Бу- тил-5-циано-М-метил-1Н-пиразол 4-кар- боксамид осаждается и его выделяют фильтрованием. Полученный карбоксамид промывают 7,6 мл холодной воды, сушат в вакууме при 40-50аС в течение ночи до получения 1,316 г (выход 84,7%) продукта, которьй имеет чистоту 100% по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (по методике описанной в примере 4).

Вычислено, %: С 58,24; Н 6,84; N 27,17.

C,0H14N40

Найдено, %: С 58,14; Н 6,84; N 27,44.

Пример 7. Сложный этиловый эфир 5-циано 1-(1,1-диметилбутил)- -1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

2-Метил-1-пентен (6,1 г, 0,072 моль); сложный этиловый эфир 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 0,036 моль) и 5 капель серной кислоты объедин яют в 15 мл ацетонитрила и помещают в запаянную ампулу. Полученный раствор нагревают до 120dC и выдерживают при этой температуре около 8 ч. Спустя 8 ч раствор охлаждают и ацетонит- рил удаляют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хсомато- графически (высокоэффективной жидкостной хроматографией), используя в качестве элюента гексан, с последующим элюированием смесью этилацетат/ /гексан (1 :4) .Растворитель удаляют при пониженном давлении до получения 4,57 г (50,9% выход) сложного этилового эфира 5-циано-1-(1,1-диметцлбутил)-1Н-пи разол-4-карбоновой кислоты в виде мас ла.

Hi ЯМР (250 МГц, CDC1,), б : 0,90 (дублет, ЗН) ; 1,40 (триплет, 311); 1,75 (синглет, 6Н)| 1,02 (шир, триплет, 4Н); 4,30 (квадруплет, 2Н). Вычислено, %: С 62,63; Н 7,68; N 16,85.

С,5Н„М,Ог

Найдено, %: С 62,70; Н 7,47; N 16,76. Прим

е р

5-Циано-1-(1t1-ди- этилпропил)-М-метил-1Н-пир азол-4-кар- боксамид.

Серную кислоту (4,7 г, 0,048 моль) добавляют по каплям к раствору содер жащему 8,0 г (0,048 моль) сложного этилового эфира 3(5)-циано-1Н-пира- зол-4-карбоновой кислоты и 9,5 г (0,096 моль) З-этил-2-пентена, растворенного в 40 мл метиленхлорида и tO м ацетонитрила. Кислоту добавляют с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру раствора ниже 10°С за время добавления. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры (25°С) и перемешивают около 16 ч.

Через 16 ч добавляют дополнительно 100 мл метиленхлорида. Полученньм раствор промывают дважды 150 мл 2Н

0

5

0

0

5

35

гидроокиси натрия и 1 SO мл насыщенного солевого раствора, затем сугаат, ис-. пользуя сульфат натрия. Метиленхло- рид и ацетонитрил удаляют при пониженном давлении до -получения масла.

Это масло очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя гексан, а затем смесь этил- ацетат/гексан (1:4) в качестве элюента. Растворитель снова удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают 6,3 г (49,9% выход) сложного этилового эфира 5-циано-1-(1,1- диэтилпропил)- Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

(Н ЯМР (250МГц, CDC1,),Ј : 0,75 (триплет, 9Н); 1,35 (триплет, ЗН); 2,15 (квадруплет, 6Н); 4,35 (квадруплет, 2Н) .

С 63,85; Н 8,04;

40

%:

Вычислено, N 15,96.

C HaiNjOa

Найдено, %: С 64,09; Н 7,98; N 16,26.

Вышеуказанный сложный эфир карбоно- вой кислоты (2,5 г, 9,5 ммоль) и водный метиламин (4,5 г 40% по весу, раствор метиламина в воде; 57,0 ммоль) соединяют с 50 мл метанола. Полученный раствор греют при кипении с обратным холодильником в течение 8ч, затем охлаждают до комнатной температуры (25°С).

Полученный раствор концентрируют, удаляя непрореагировавший метиламин и метанол при пониженном давлении. Полученный твердый продукт перекрис- таллиэовывают из смеси толуол/гексан до получения 0,58 г (28,4%) 5-циано- -1-(1,1-диэтилпропил)-М-метил-1Н-пи- разол 4-карбоксамида, т.пл. 85-87°С.

5 «

5

N

Вычислено, 22,56.

C,,H20N40

%: С 62,88; Н 8t12;

Найдено, %: С 62,63; Н 7,88; N 22,30.

П р и м е р 9. 5-циано-1-(1-метил- циклопентил)-N-метил-1Н-п ира зол-4-кар- боксамид.

Хлорид цинка (13,2 г, 0,096 моль), 1-метил-1-циклопентен (8,0 г, 0,096 молъ) и сложный этиловый эфир 3(5)-циано-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (8,0 г 0,048 моль) добавляют к 50 мл ацетонитрила и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем раствор

охлаждают до комнатной температуры (25°С) и хлорид цинка отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют до масла, удаляя растворитель при пониженном давлении.

Для растворения масла добавляют 200 мл воды и 200 мл этилацетата.Органический слой выделяют, дважды промывают 150 мл 2Н гидроокиси натрия и 150 мл насыщенного солевого раствора а затем сушат, используя сульфат натрия. Этилацетат удаляют при пониженном давлении до получения масла.

Это масло очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии по способу, описанному в примере 4. Растворитель снова удаляю.т при пониженном давлении до получения

4l ЯМР (250 МГц, CDC13),Ј ; 1,30 (триплет, ЗИ); 1,65 (дублет, ЗН); 2,25 (шир.квадруплет, 4Н); 2,60 (шир дублет, 4Н); 4,35 (квадруплет, 2Н).

Вычислено, 7-. С 63,14; Н 6,93; N 16,99.

C H N-jOz

Найдено, %: С 63,36; Н 6,73; N 16,72.

Вышеуказанный сложный этиловый эфир карбоновой кислоты (2,0 г, 8,0 ммоль) и водный метиламин (3,6 г 40% по весу раствор метиламина в воде 48,5 ммоль) объединяют в 30 мл метанола. Полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 7 ч, затем охлаждают до ком-, натной температуры (25°С).

Метанол и непрореагировавший метиламин удаляют при пониженном давлении. Полученный твердый продукт перекрис- таллизовывают из этанола до получения

«

Вычислено, %: С 62,05; Н 6,94; N 24,12.

С,гнЛО

Найдено, %: С 61,83; Н 6,95; N 23,93.

Таким образом, предложенный способ позволяет более экономично получить с высоким выходом (до 90%) сложный эфир 1-трет-алкил-5-циано-1Н-пиразол- карбоновой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения сложного эфира 1-трет-алкил-5-циано-1Н-пираэол-4-кар- боновой кислоты общей формулы

20

25

30

35

40

C02Ri

CN

пг

NN. .А,

N f

RrC-Вз

R2

где R4 - С,-С6-алкил;

R2 - С -С -алкил;

Rj и R4 каждый независимо ,- алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cg-Cg-циклоалкил, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого .продукта и повышения экономичности процесса, сложный эфир 3(5)-циано-1Н-пи- разол-4-карбоновой кислоты формулы

ПгОЭД

CN

Н

подвергают взаимодействию с кеном или -С -циклоалкеном, замещенным в положении I С -О -алкильной группой, в присутствии сильной кислоты и растворителя, который содержит сильную электроноакцепторную группу.