Способ получения тиенопиридиний- или фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина Советский патент 1985 года по МПК C07D501/46 A61K31/427 A61K31/546 A61P31/04 

3

1000 мг предлагаемого антибиотика в 50 и 100 мл О,9%-ного физиологического раствора. Внутривенный раствор может быть получен, например, в виде формовки единичной дозы антибиотика в пластиковой капсуле, в которую добавляют разбавитель перед вливанием.

Фармацевтические композиции предлагаемого соединения также включают единичные дозы. Такие доз.ы включают от 200 мг до 10 г антибиотика или фармацевтически приемлемой нетоксичной соли его в твердой форме в стерильной ампуле, пузырьке или пластиковом контейнере, таком как капсула для внутривенного применения. Антибиотик может находиться в аморфном или кристаллическом состоянии. Такие формовки могут также содержать буферный агент, агент для растворения, агент для получения прозрачного раствора, стабилизирующий агент и другие эксципиенты.

Пример фармацевтической композиции предлагаемого соединения для внутривенного использования включает 500 мг сухого порошка антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли в 10 мл стерильной закрытой каучуком ампуле. Другая такая композиция включает 4 г сухого порошка антибиотика в 100 мл стерильной ампуле. Дальнейшая композиция включает 10 г антибиотика в виде сухого порошка в закрытом стерильном пластиковом мешочке. Могут быть также использованы суппозиторииДля лечения бактериальных инфекций у млекопитаюпщх (человека и животных) применяют эффективное количество от 100 мг до 2 г соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения к млекопитагадим,

Антибиотик может быть введен в одной дозе или многократно, например один-четыре раза в день. Введение дозы путем внутривенного вливания может быть осуществлено в течение увеличенного временного интервала, например, для госпитализированных пациентов в .течение одного-двух часов. Этот способ практически может быть также использован для введения дозы одновременно с внутривенной жидкостью такой как плазма, i наполнитель плазмы, 5%-ная декстро695424за или глюкоза по методу капельницы. Обычно для внутривенного вливания единичную дозовую композицию антибиоти ка в пластиковом внутривенном пакете 5 растворяют в желаемом объеме разбавителя и раствор вливают.

Изобретение иллюстрируется примерами, где используют следующие сокращения: ТМСИ - триметилсилил10 йодид, ТГФ - тетрагидрофуран, ВПЖХ высокопроизводительная жидкостная хроматография, ЯМР - спектр ядерного резонанса, ДМСО Д - дейтерированный диметилсульфоксид; и символы, 5 характеризующие сигналы ЯМР-спектра; с - синглет, д дублет, к - квартет, м - мультиплет, о - очень, ш - широкий.

ЯМР-спектры получены на приборе YEOLFX-90,

Препаративные примеры описывают получение исходных соединений: тиенопиридинов и фуропиридинов. Примеры описьтают получение целевых соединений формулы (1),

Препаративный пример 1, 2- Карбокситиено(3,2-е)пиридин. Свежеперегнанный диизопропиламин (18,5 г, 180 ь) растворили в осушенном молекулярными

ситами тетрагидрофуране (200 мл). Раствор охладили до и перемешивали в атмосфере азота. Затем добавили н-бутиллитий (176 мМ), поддердивая температуру не вьщ1е , Затем температуру реакционной смеси понизили до с использованием смеси сухой лед - ацетон. По каплям добавили раствор тиено(3,2-с)пиридина (150 мМ) в тетрагидрофуране, поддерживая температуру не выше . Добавление завершили через 20 мин, в течение которых продолжали перемешивание.- Затем в реакционную смесь

барботировали газообразную двуокись углерода таким путем, чтобы температура оставалась ниже в течение 30 мин, ниже -40с в течение 1 ч и ниже -15°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в воде. Водный раствор дйизопропиламмониевой соли указанного соединения промывали (хЗ) ме тиленхлоридом и 120 мл 5 и.гидроокиси натрия. Охлаждение в воде со льдом при перемешивании приводило к осаждению натриевой соли (24,8 г после фильтрования под вакуумом и сушки)

Натриевую соль растворяли в 10%-н водном растворе метанола и раствор подкисляли до рН 6,0 концентрированной соляной кислотой. После фильтрования и сушки под вакуумом было получено 19,0 г указанного целевого продукта.

ЯМР (ДМСОДб): сигналы при 8,1 (д, 1 протон), 8,2 (с, 1 протон)I 8,5 (д, 1 протон), 9,1 (с, 1 протьн).

Препаративный пример 2. Фуро-{3,2-х:)пиридин. К непрлному раствору 117,3 г (0,85 моль) фуран-2-акриловой КИСЛО.ТЫ в одном литре высушенного молекулярными ситами ацетона добавили при перемешивании в атмосфере азота триэтиламин (101 г) и раствор охладили в бане со смесью спирта со льдом. К охлажденному раствору добавили в течение 20 мин 119,35 г (1,1 моль) этилхлорформата. Скорость добавления была такой, чтобы поддерживать температуру раствора ниже 30с. После этого раствор перемешивали в течение 15 мин, и добавили раствор 74,5 г (1,3 моль) азида натрия в 300 мл воды с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже . Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа без внешнего охлаждения и влили в 4 ч раскрошенного льда и смесь осторожно перемешивали. Продукт отфильтровали, промыли водой со льдом и высушили под вакуумом с получением 131 г азида фуран-2-акриловой кислоты.

Смесь 150 мл дифенилметана и 27 г (145 ммоль) трибутиламина нагрева ли в атмосфере азота с обратным холодильником при 230с с помощью бани со сплавом Вуда. К горячей смеси добавили осторожно и порциями 25 г азида, приготовленного по указанной методике. Температуру реакционной смеси поддерживали при 225-235 с в течение добавления и после этого при в течение 30 мин. Дифенилметан отгоняли из реакционной смеси под вакуумом, остатйк охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром. Твердый продукт отделяли фильтрованием и перекристаллизовывали из горячей воды. После сушки бьт получен фуропиридон (3,14 г) формулы (15).

(1)

3,14 г Уропиридона нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником в атмосфере азота при перемешивании с 10 мл оксихлорида фосфора. Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 1,5 ч и затем реакционную смесь влили в :лед. После расплавления льда дизтиловым эфиром экстрагировали продукт 4-хлорфуро(3,2-с)пирвдин. Экстракт сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали для удаленияосушающего агента,и вьтаривали досуха с получением 3 г продукта.

Навеску хлорфуропиридина 3 г добавили к 35 мл ледяной уксусной кислоты и к раствору добавили 7,5 г металлического цинка. Реакционнзто смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции смесь отфильтровывали и фильтрат, содержащий фуро-(3,2-с)пиридин, вьтаривали досуха с получением 5,1 г сырого продукта. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем в метиленхлориде Колонку элюировали последовательно 500 мл метиленхлорида, 500 мл 25%-ного ацетона в метиленхлориде, 500 мл 4%-ного ацетона в метиленхлориде одним литром 8%-ного ацетона в метиленхлориде, 500 мл 12%-ного ацетона в метиленхдориде и ацетоном. Фракции, содержащие продукт, как было показано тонкослойной хроматографией объединили и выпаривали. Полутвердый продукт растворяли в 30 мл метиленхлорида и добавили 30 мл воды, рН смеси доводили до 8,4 1 н. раствором гидроокиси натрия и органический слой отделяли. Орсанический слой сушили над сульфатом натрия, отфшштровьшали и вьшаривали досуха с получением 1,43 г фуро(3,2-с)пиридина.

Препаративный пример 3. Фуро(2,3-с)пиридин. Фуран-3-метанол (60 г) растворили в 3 л высушенного молекулярными ситами метанола. К этому сильно перемешиваемому раствору в атмосфере азота при комнатной температуре добавили 240 г манганата бария. После.перемешивания в те,чение 24 ч тонкослойная хроматография показала (3:1 петролейньш эфир/ /эфир) наличие исходного вещества, так что дополнительно добавили 60 г манганата бария и перемешивание продолжали в течение 48 ч. Тонкосло ная хроматография показала отсутств исходного вещества, так что приблизительно половину метиленхлорида удалили на паровой бане, и сырую реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Дистилляция этог раствора при 33 торр приводила к по лучению 47,3 г фуран-3-альдегида, к пящего при 67-64С. Приготовленный фуран-3-альдегид (9,6 г) растворили в 200 мл хлороформа. К этому раствору, перемешива мому при комнатной температуре в ат мосфере азота, добавили по каплям раствор 36,56 г (10м мМ) карбетокси метилен-трифенилфосфорана в 400 мл хлороформа. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной те.мпературы и выпаривали вакууме. Хроматография на силикагел с использованием метиленхлорида в качестве элюата приводила к получен 4,6 г фуран-3-акриловой кислоты этилового сложного эфира. Приготовленньй сложный эфир объединили с таким же сложным эфиро полученным по аналогичной методике в количестве 6,8 г. Это вещество растворили в 60 мл абсолютного этанола, л ремешивая магнитной мешал кой в атмосфере азота, и в то же время по каплям добавлили 16,5 мл 5н. водного раствора гидроокиси натрия. Образуемый белый осадок пер мешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выпаривали досуха под вакуумом. Полученное твердое вещество растворили в ди-ионизованной воде, образовали слой с метиленхлоридом и подкислили до рН 1,0 6н. соляной кислотой. МетиленхлоРИД отделяли и водный раствор кислоты дважды промывали метиленхлорвдом органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 5,3 г фуран-3-акриловой кислоты. К раствору 10,2 г полученной по . указанной методике фуран-3-акриловой кислоты в 100 мл высушенного молекулярными ситами ацетона, сильно перемешиваемого в атмосфере азота при температуре смеси метанол/лед добавили 9,7 г (97 мМ) триэтиламина одной порцией. К охлажденному раствору добавили в течение 20 мин 9,33 г (87 мМ) изобутилхлорформата таким образом, чтобы температура не превышала . После перемешивания раствора в течение 15 мин добавили раствор 7,2 г азида натрия в 30 мл воды с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже . Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч без внешнего охлаждения и влили в 500 мл порошкообразного перемешиваемого льда. Продукт отфильтровали, промыли ледяной водой и высушили в вакууме с получением 9,1 г азида фуран-3-акриловой кислоты. Смесь 36 г дифенилметана и 9,72 г три-бутиламина сильно перемешивали и нагревали до в атмосфере азота на бане со сплавом Вуда, К горячей реакционной смеси порциями добавили 9 г азида кислоты и реакционную смесь перемешивали при в течение 30 мин после добавления и дистиллировали под вакуумом, остаток охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром. Твердый продукт отделяли фильтрованием и использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции. Масса 6,.1 г. 4,56 г фуропиридона, полученного в предварительной реакции, растворили в 20 мл оксихлорида фосфора в атмосфере азота, После нагревания в течение 30 мин при 110 С на масляной бане из раствора начало выделяться твердое вещество. Тонкослойная хроматография малых порций реакционной смеси, нейтрализованной бикарбонатом в 5%-ный ацетон/хлористьй метилен, показала отсутствие исходного вещества и новое пятно. Реакционную смесь охладили до температуры льда и влили в сильно перемешиваемую смесь 300 мл льда/ /100 мл эфира. Эта смесь была подщелачена до рН 10 50%-ной гнцроокисью натрия, органические слои были отделены и водную основу экстрагировали ЗХ- диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением твердого 6-хлорфуро(2, пиридина, 5,33 г, температура плавления . 5 г хлорфуроС2,3-е)пиридина растворили в 50 мл сильно перемешиваемой ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота, К этому прозрачному рас вору добавили 11 г цинкового-порошка и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 115 С на масляной бане в течение 1,5 ч. Тонкослойная хроматография в 5%-ный ацетон/метиленхлорид показала отсутствие исходного вещества и новое пятно. Цинковый порошок отфильтровывали с использованием целита и уксусную кислоту удаляли под вакуумом Полученную смолу растворили в метиг ленхлорид/вода и рН этой смеси довел до 10 с помощью гидроокиси натрия. После перемешивания магнитной мешалкой в течение 30 мин до стабильного значения рН 10 смесь отфильтровывали через целит, органическую фазу отдели, высушили над сульфатом натрия и растворитель удалили под вакуумом Дистилляция этой жидкости в устройстве для молекулярной перегонки при 1 торр привела к получению 2,15 г фуро(2,3-е)пиридина. .Пример 1. син-7-/2-(2-амино тиазол-А-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(тиено/2,3-в/пирвдиний-7-ш1метил -З-цефем-4-карбоксилат. I К суспензии 910 мг син-7-/2-(2-аминотиазол-4-шl)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo/-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в 4 мл хлороформа добавили 1,25 мл Н-метил-К-три метипсилилтрифторацетамида и суспензию перемешивали в течение одного часа после получения раствора силилильной производной. К раствору пипеткой добавили 800 микролитров ТМСЙ и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем выпари вали. Остаток силилированной 3-йодометил производной растворили в 4 мл ацетонитрила и добавили 175 микролит ров ТГФ к раствору с помощью шприца Раствор перемешивали в течение 5 мин, после чего к раствору добавили раствор 324 мг тиено(2,3-в)пирвдина в 1 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 3ч при комнатной температуре И затем обработали 135 микролитрами воды. Продукт., 850 мг, отделяли филь рованием и очищали обратимой фазой окись кремния ВПЖХ с использованием смеси ацетонитрил - уксусная кислота - вода, 5:2:93 об.%. После очистки было получено 125 мг продукта. ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,6 (м, 2Н)-, 9.05 (м, 1H)i 8,31 (д. 1Н),са 8,2 (м, 1H)i 7,89 (шс, ); 6,72 (с, 1Н); са 5,7 (шм, ЗН); 5,08 (д, 1Н), 3,79 (с. ЗН) и са 3,5 (М, 2Н+ протоны воды) дельта. Пример 2. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-в/пиридиний-4-ил метил)-3-цефем-4-карбоксш1ат. Указанное соединение получали по реакции син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-йодометил-З-цефем-4-карбоновойкислоты триметилсилильного сложного эфира с тиено(3,2-в)пиридином по методике, описанной в примере 1. ЖР (ДМСОД): сигналы .при 3,2 (к, 2Н, Cj-H) 3,8 (с, ЗН, OCHj); 5,0 (д, 1Н, Cg-H); 5,6 (к, 1Н, )-, 5,8 (к, 2Н, Сз-Н); 6,65 (с, 1Н, Н тиазола) 7,2 (с/2Н, Н); 7,2-9,6 (мультисигналы для тиенопиридина) и 9,6/д, 1Н, Н/дельта. Пример 3. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-метоксииминоацет- . амвдо/-3-(тиено/2,З-с/пиридиний-6-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат был получен по реакции триметилсилилированной син-7-/2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-йодометш1-3-цефем-4-карбоновойкислоты и тиено(2,3-е)пиридина по методике примера 1. ЯМР (ДМСОД): сигналы при са 3,2 (к, 2Н, Cj-Hj, маскируемьй НО)-; 3.8(с, ЗН, OCHj)} 5,05 (д, 1Н, Ci-H)-, 5,2 (с) i 5,6 (к, 1Н, CI-H)J 5.9(с); 6,7 (с. 1Н, Н тиазола)J 7,2 (с, 2Н, Hj) и 7,95 д 8,55 д , 9,45 м, 10,45 с (Н тиенопиридиния)дельта. Пример 4. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-с/пирвдиний-5-шшетил) -3-цефем-4-карбоксш1ат приготовили по реакции триметилсилилированной син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3гйодометил-З-цефем-4-кврбоновой кислоты с тиено(3,2-е)пиридином по методике примера 1.

ЯМР (ДМСОДб): сигналы при 3,3 (к, 2Н, Cj-H); 3,8 (с, ЗН, ОСН); 5,1 (д. 1Н. Ct-H)i 5,7 (м. 2Н. Сз-Н); 6,7 (с, 1Н, тиазол-Н); 7,2 (с, 2Н, Hj) и 8,0-10,0 (тиенопиридиний Н). дельта.

255 нм, 8 : 19,557.

УФ: Л

тосх

По методике, описанной и примере 1 были приготовлены следующие соединения.

Пример 5. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-ил) -оксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбок сипат.

ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,98

(с. 1H)i 9,45 (д, 1H)i 9,25 (д. 1Н); 8,8 (д, 1Н); 8,35 (д, 1Н): 7,95 (д, 1Н)-, 7,25 (с, 1Н), 6,7 (с, 1Н); 5,7 (к, 1Н); 5,5 (к, 2Н), 5,1 (д. 1Н);

3.4(к, 2Н); 1,4 (с, 6Н) дельта. УФ: нм, Е : 25,726. Пример 6. син-7-/2-(2 аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами.до/-3-(2-метилтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметш1)-3-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,8 (с, 1Н)-, 9,5 (д, 1H)j 9,2 (д, 1H)i 8,65 (д, Ш); 7,6 (с, 1H)i 7,15 (с, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 5,45 (м, ЗН); 5,05 (д, 1Н), 3,8 )с, ЗН); 3,3 (к, 2Н); 2,7 (с, ЗН) дельта.

УФ:71т« 242 нм, : 31,614.

Пример 7. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамиДО/-3-(2-карбокситиено/З,2-с/пиридиний-5-илметил)-З-цефем-4-карбоксипат.

ЯМР (ДМСОД : сигналы при 9,7 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н) 9,0 (д, 1Н)-, 8,7 (д, 1Н); 8,1 (с, 1Н); 7,1 Кс, 2H)i 6,7 (с, IH); 5,7 (к, 1Н); 5,3 (д,2Н)И 5,1 (д, 1Н); 3,8 (с, 1Н); 3,4 (к, 2Н) дельта,

нм, : 46,000.

Пример 8. син-7-/2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(3 6ромтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметнл)-З-цефем-4-карбоксштат.

ЯМР (ДМСО/1(,): сигналы при 10,04 (с, 1Н); 9,45 (м, 2H)i 8,8 (д, fH);

8.5(с, 1Н); 7,15 (с, 2H)j 6,65 (с, 1Н); 5,6 (к, 1Н); 5,5 (к, 2Н); 5,05

(д. 1Н); 3,75 /с, 3H)i 3,3 (к, 2Н) дельта.

нм, е : 33,500.

Пример 9. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо/-3-(2-метоксикарбонилтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОДь): сигналы при 10,1 (с 1Н); 9,45 (м, 2H)i 8,8 (д. 1Н); 8,55 (с, 1H)i 7,15 (с, 2H)j 6,65 (с, 1Н)-, 5,6 (к, 1Н); 5,45 (к, 2Н), 5,05 (д. 1Н); 3,95 (с, ЗН); 3,8 (с, ЗН),3,3 (к, 2Н) дельта.

УФ nic.3 нм, Ё : 52,500. .

Пример 10. син-7-/2-(2-аминтиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до/-3-(фуро/3,2-с/пиридиний-5-Ш1метил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Суспензию 910 мг (2 ммоль) син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 5 мл метиленхлорида обработали 1,24 мл (7 ммоль) Ы-метил-Н-триметил силилтрифторацетамида. (МСТФА). и смесь нагревали до 40С для достижения силилирования. После образова ния раствора его охлаждали до комнатной температуры и 0,77 мл :(5,4 ммоль) ТМСИ добавили с помощью |шприца. Реакционную смесь перемеши:вали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3/4 ч и затем вьшаривали с образованием коричневого масла. Масло ра.створили в 5 мл ацетонитрила и добавили 0,73 мл (9 ммоль) ТГФ. Раствор перемешивали в течение 10 мин. К раствору добавили 286 мг (2,4 ммоль) фуро(3,2-е)пиридина в 5 мл ацетонитрила, к которому добавили 0,43 мл (2,4 ммоль) МСТФА, Объединенные растворы перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили диэтиловым эфиром и добавили три капли воды для осаждения продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Смесь отстаивали, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили при 40 С в течение 1 ч под вакуумом с получением 1,28 г сырого цефелоспоринового продукта. Продукт очищали с помо1цью препаративной ВПЖХ с использованием 5%-ного ацетонитрила, 2%-ной уксусной кислот и 93% воды. Было получено 14 мг 2-це

фем продукта и 580 мг 3-цефем продук та в виде белого порошка.

П р и м е р 11. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамвдо/-3-(2.-метилфуро/3,2-с/пиридиний-4-илметш1)-3-цефем-4-карбоксилат.

син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиме.тил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, 910 мг (2 ммоль) суспендировали в 5 мл метиленхлорида и суспензию обрабатывали 1,24 мл (7 ммоль) МСТФА в атмосфере азота. Суспензию нагревали при 40с до тех пор, пока не образовывался раствор силилированной производной (3 мин). Раствор охлаждали до комнатной температуры и с помощью шприца добавили 0,77мл (5,4 ммоль) ТМСИ. Раствор перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота с образованием силилированной 3-йодометил производной. После этого к реакционному раствору добавили раствор 319 мг (2,4 ммоль) 2-метилфуро(3,2-в)пиридина в 10 мл ацетонитрила и смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и добавили две капли воды. Образуемьй густой желтовато-коричневьш осадок подвергали действию ультразвука, фильтровали, промьшали диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом при 40°С с получением 1,03 г сьфого продукта. Продукт очищали с помощью обратимой хроматографии-на силикагеле с использованием 5%-ного адетонитрила, 2%-ной уксусной кислоты, 93% воды (по объему) с получением 348 г очищенного продукта.

ЯМР (90 МГц, ДМСОД): 9,45 (д, 1 9,3 (д, 1H)i 8,7 (д, 1H)i 7,9 (м,1Н 7,15 (с, 2Н); 6,65 (с, 1Н),- 5,6 (м, ЗН)-, 5,0 (д, 1Н); 3,8 (с, ЗН); 3,4 (к, 2Н); 2,7 (с, ЗН) дельта.

УФ: 1п,ах256 нм, t : 17,924.

П р и м е р 12. син-7-/2-(2-ами тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(2-метш1фуро/2,3-с/пиридиний-6-ш1метил)-З-цефем-4-карбоксилат.

Следуя методике и условиям предыдущего примера 11, 910 г (2 ммоль) того же исходного материала превратили в Iсилипированную 3-йодометил производную и провели реакцию посленей с 2-метилфуро(2,3-с)пиридином. Продукт осадили, .извлекли и очистили с помощью методик, описанных в примере 18, с получением 526 мг очищенного указанного соединения.

ЯМР (90МГц, JJMCOflg): 10,03 (с,1Н 9,45 (д, 1H)J 9,15 (д, 1H)i 8,15 (д, 1Н); 7,1 (с, ЗН); 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 2H)i 5,05 (м, 2H)i 3,75 (с, ЗН)3,3 (к, 2Н), 2,65 (с, ЗН) дельта.

УФ:;| „ 268 нм, : 22,278.

Подобно этому были получены .Пример 13. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(фуро/2,3-в/пиридиний-7-илметнп)-З-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОДй): сигналы при 9,4 (м, 2H)i 8,1 (м, 2Н); 7,2 (с, 2Н);- 6,7 (с, 1Н); 5,65 (м, ЗН){ 5,05 (д, 1Н),3,8 (с, ЗН); 3,2 (с, 2Н) дельта.

УФ Лжо,х232 нм, е : 19,100j

252 нм, е : 18,000.

так

Пример 14. син-7-/2-(2-амин тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(фуро/3,2-в/пиридиний-4-илметил)-З-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,4 (м, 2Н); 8,85 (м, 2Н); 8,0 См, 2Н); 7,15 (с, 2Н); 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, ЗН) 4,95 (д, 1Н); 3,7 (с, ЗН); 3,15 (к, 2Н), дельта.

нм, Б : 22,844.

Пример 15. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами до/-3-(фуро/2,3-с/пиридиний-6-илметил)-З-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОД,): сигналы при 10,2 (с, 1Н); 9,5 (д, 1H)i 9,3 (д, 1Н); 8,8 (с, гну, 8,35 (д, 1Н)-, 7,45 (с, Ш)-, 7,15 (с, 2H)i 6,65 (с, 1H)i 5,65 (к, 1Н); 5,4 /к, 2H)j 5,05 (д, 1Н); 3,75 (с, ЗН); 3,3 (к-, 2Н) дельта.

нм, Е: 20,642.

Пример 16. син-7-/2-С2-ами.нотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний-5-илмеТШ1)-З-цефем-4-карбокСилат.

7-аминоцефалоспориновую кислоту (2,7 г, 10 ммоль) и тиено-(3,2-с)пиридин (3,0 г, 10 ммоль) в форме его толилсульфонилатной соли суспендировали в смеси воды (25 мл) и ацетонитрила (25 мл), рН доводили до .7,3 гидроокисью натрия. Затем реакционную смесь нагревали на масляной бане при в течение 2 и 3/4 ч и затем охлаждали до 0°С и рН в это время составило 6,8„ Далее рН реакционной смеси была доведена до 7,5 2 н. гидроокисью натрия. Продуктом указанной методики было соединение формулы (16) гг , ,-кХ s Однако этот продукт не вьщеляли, а использовали на месте в следующей стадии реакции. Другими словами, 7-амино ядро, представленное формулой (16) сразу же ацилировали путем добавления активного сложного эфира СИН-1-/(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)-ацет.ил/3-окси-1Н-бен зотриазолий гидроокиси, интрамолекулярной соли (3,0 г) в виде твердо го вещества, к реакционной смеси. Через 30 мин рН доводили до 7,3 2 гидроокисью-натрия и реакционную смесь отстаивали в течение 16 ч. После стандартной обработки было получено 900 мг указанного соедине ния. ЯМР (ДМСОД): сигналы при 3,3 ( 2Н); 3,8 (с, 3H)i 5,1 (д, 1Н) 5,7 (м, 2H)j 6,7 (с, 1H)i 7,2 (с, 2Н) и 8-10 (Н тиенопиридиния) дельта. (х255 нм, : 19,557. Подобным же образом бьши приготовлены. Пример 17. син-7-/2-(2-ам нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацвтамидо/-3-(тиено/2,3-в/пиридиний-7-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (даСОД): сигналы при 9,6 (м, 2Н), 9,05 (м, 1Н)-, 8,31 (д, 1Н са 8,2 (м, 1Н)} 7,89 (шс, 2Н); 6,7 (с, 1Н); са 5,7 (шм, ЗН); 5,08 (д, 1Н), 3,79 (с, 3H)j и са 3,5 (м, 2Н протоны воды) дельта. Пример 18. син-7-/2-(2-ам нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета до/-3-(тиено/3,2-в/пиридиний-4-илметил)-8-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМСОДб): сигналы при 3,2 (к, 2Н, )- 3,8 (с, ЗН, OCHj); 5;0(д, 1Н, Сь-Н); 5,6 (к, 1Н, ,8 (к, 2Н, С -Н)-, 6,65 (с, 1Н, Н тиазола); 7,2 (с, 2Н, Hj); 7,29.6(мультисигналы для диенопиридина) и 9,6 (д, 1Н, И) дельта. Пример 19. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ш1)-2-метоксииминоацетамидо/-3-Стиено/2,3-с/пиридиний-6-илметил)-З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМСОД): сигналы при са 3,2 (к, 2Н, Cj-Hji замаскированные HOD); 3,8 (с, ЗН, OCHj) 5,05 (д, 1Н,) 5,2 (с), 5,6 (к, 1Н,С,-Н)} 6,7 (с, 1Н, тиазольный Н) 7,2 (с, 2Н, Н); и 7,95 д 8,55 д 9,45 м, 10,45, с (Н тиенопиридиния) дельта. I . . Пример 20. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- . амидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМСОДб): сигналы при 3,3 (к, 2Н, С,Н); 3,8 (с, ЗН, ОСН)-, 5,1 ; (д, 1Н, Ct-H); 5,7 (м, 2Н, ); ; 6.7(с, 1Н, тиазольный Н); 7,2 (с, 2Н, Нг) и 8,0-10,0 (Н, тиенопиридиния) дельта. УФ: П1«.255 нм, С : 19,557. П р и м е р .21. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карб,оксипроп-2- . -ш1)-оксииминоацетамидо/3-(тиено/ /3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМСОДь): сигналы при 9,98 (c,.1HJJ 9,45 (д, 1H)i 9,26 (д, 1Н)} 8.8(д, 1H)i 8,35 (д, 1Н); 7.,95 (д, 1H)j 7,25 (с, 1Н); 6,7 (с, 1Н)-, 5,7 (к, 1Н), 5,5 (к, 2Н); 5,1 (д, 1Н); 3,4 (к, 2Н); 1,4 (с, 6Н) дельта. УФ: нм, t : 25,726. Пример. 22. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метрксииминоацетамидо/-3-(2-метилтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,8 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н)} 9,2 (д, 1Н); 8,65 (1д, 1H)j 7,6 (с, 1Н); 7,15 (с, 2Н)-, 6,7 (с, 1H)i 5,45 (м, ЗН)-, 5,05 (д, 1H)i 3,8 (с, ЗН),- 3,3 (к, 2Н) 2,7 (с, ЗН) дельта. УФгЛ,242 нм, : 31,614. П р и м е р 23. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-мётоксииминоацетамидо/-3-(2-карбокситиено/3,2-с/пири диний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. , ЯМР (ДМСОД): сигналы при 9,7 (с, т 9,5 (д, 1H)i 9,0 (д, 1H)j 8,7 (л, 1Н); 8,1 (с, 1H)j 7,1 (с, 2H)j 6,7 (с, 1H)V 5,7 (к, 1H)j 5,3 (д, 2Н ,5,1 (д, Ш); 3,8 (с, 3H)i 3,4 (к, 2Н) дельта. УФ:;| 245 нм, : 46,000. Пример 24. син-7-/2-(2-ами нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(3-бромтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил) -З-цефем-4-карбок.сила ЯМР (ДМСОД); сигналы при 10,04 (с, 1Н)- 9,45 (м, 2Н)-, 8,8 (д. 1Н); 8.5(с, 1H)i 7,15 (с, 2Н)-, 6,65 (с, 5.6(к, 1Н); 5,3 (к, 2Н)Г5,05 (д, 1Н); 3,75 (с, ЗН), 3,3 (к, 2Н) дельта. нм, е : 33,500. Пример 25. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-метоксииминоацетами до/-3-(2-метоксикарбонилтиено/3,2-с пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат., ЯМР (ДМСОД): сигналы при 10,1 (с, 1НН 9,45 (м, 2Н)/ 8,8 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 7,15 (с, 2H) 6,65 (с 1H)i 5,6 (к, 1Н); 5,45 (к, 2Н) 5,05 (д, 1Н); 3,95 (с, ЗН) 3,8 (с, 3H)i 3,3 (к, 2Н) дельта. нм, е : 52,500. Пример 26. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(фуро/3,2-c/пиpидиний-5-илмeтил)-З-цефем-4-карбоксилат. Пример 27. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамино/-3-(2-метилфуро/3,2-в/пиридиний-4-илметш1)-3- цвфем-4-карбоксилат. ЯМР (90МГц, ДМСОД): 9,45 (д, 1Н); 9,3 (д, 1Н); 3,7 (д, Ш), 7,9 (м, 1Н)-, 7,75 (с, 1H)i 7,15 (с, 2H)j 6,62 (с, 2H)i 6,65 (с, 1НН 5,6 (м, 1Н); 3,8 (с, ЗН); 3,4 (к, 2Н), 2,7 (с, ЗН) дельта. УФ:Д| 256 нм, : 17,924, Пример 28, син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(2-метилфуро/2,3-с/пиридиний-6-илметш1)-Э-цефем-4-карбоксиЯМР (90 МГц, ДМСОД): 10,03 (с, 1Н); 9,45 (д, 1Н); 9,15 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н); 7,1 (с, 9,65 (с, 1Н)} 5,6 (м, 2Н); 5,05 (м, 2Н); 3,75 (с, ЗH) 3,3 (к, 2Н); 2,65 (с, ЗН) дельта. УФ:а„д 68 нм, б : 22,278. Пример 29. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(фуро/2,3-в/пиридиний-7-илметил)-З-цефем-4-карбоксилато ЯМР (ДМСОД) сигналы при 9,4 (м, 2H)i 8,1 (м, 2Н)- 7,2 (с,2Н) 6.7(с, 1Н); 5,65 (м, 3H)i 5,05 (д, 1H)i 3,8 (с, ЗН); 3,2 (с, 2Н) дельта, УФ:Лр, нм, е : 19,100. Я„д 252 нм, : 18,000. Пример 30. син-7-/2-(2-амннотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(фуро/3,2-в/пиридиний-4-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат, ЯМР (ДМСОД4)г сигналы при 9,4 (м, 2H)i 8,85 (м, 2Н); 8,0 (м,2Н), 7,15 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 3H)i 4,96 (д, ЗН) 3,7 (с, ЗН); 3,15 (к, 2Н) дельта. ,260 нм, : 22,844. Пример 31. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(Фуро/2 З-с/пирвдиний-6-илметип)-З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМОСД4): сигналы при 10,2 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н)- 9,3 (д, 1H)i 8.8(с, 1Н), 8,35 (д, 1Н)-, 7,45 (с, 1Н), 7,15 (с, 2H)i 6,65 (с, 1H)i 5,65 (к, 1H)j 5,4 (к,-2Н); 5.05 (д, 1H)i 3,75 (с, ЗН); 3,3 (к, 2Н) дельта. Пример 32. Аналогично примеру 1 получают син-7-/2-(2-аминотиазолил-4)-2-мeтoкcииминoaцeтaмJадo/-3-(2-aминoтиeнo/3,2-c/пиpидиний-5-илмeтнл) -З-цефем-4-карбоксилат. ЯМР (ДМ80, 9,5 (дублет, 1Н); 9,2 (с, 1Н); 8,7 (д, 1H)i 8,3 (д, 2H)i 7,3 (,с, 2Н); 7,2 (с, 2Н), 6,7 (с, 1Н)} 5,6 (м, 1Н); 5,1 д, 1Н)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНОПИРИДИНИЙ- 11ПИ ФУРОПИРИДИНИЙ - ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы б виде син-иэомеров где R - С -С -алкил, свободный или да замещенный карбоксигруппой; R - бициклический тиенопиридиниевый или фуропиридиниевый радикал, выбранный из группы одной из приведенных общих формул &..&. N ©ОТ 5l N Q t где Rj - атом .водорода, метил, метоксикарбонил, карбоксигруппа или аминогруппа; R - атом водорода или гелогена, причем по крайней мере один из заместителей RJ и R - атом водорода; О) атом водорода или метил, отличающийся тем, что, силильное производное кислоты общей формулы Пс-сош-т-Г1 А rtzJN S IСООН ORj в виде син-изомера. где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим тиенопиридином или фуропиридином в среде инертного органического растворителя в присутствии основания. Приоритет по признакам: 08.09.81способ получения тиенопиридиний - замещенных производных цефалоспорина; 18.01.82способ получения фуропиридйний - замещенных производных цефалоспорина.