Способ получения карбапенемовых производных или их 4-нитробензиловых эфиров Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 

ы

Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, способа получения карбапенемовых производных формулы 1 R₁R₂C-C(SR₃)=C[C(O)OH]-N-CH-CHR₄-C(O), где R₁-H, F, CH₃ или OCH₃

R₂-H или CH₃, причем R₁ и R₂ одновременно не являются водородом

R₃ - -CH-CH₂-CHX-CY-CH₂, где X-H или -C(0)NH₂

Y-H, 4-нитробензолоксикарбонил или -C(R₅)=NR₆, где R₅-H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил

R₆-H или 4-нитробензилоксикарбонил

R₄-1-гидроксиэтил, который может быть защищен триметилсилилом, или их 4-нитробензиловых эфиров, обладающих активностью в отношении различных микроорганизмов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы П : R₁R₂C-C(O)-C[C(O)OCH₂-C₆H₄-п-NO₂]-N-CH-CHR₄-C(O), где R₁, R₂ и R₄ - имеют указанные значения, с дифенилдифосфорилхлоридом. Образовавшееся соединение обрабатывают соединением общей формулы Ш : R₃SH, где R₃ имеет указанное значение, причем NH₂ - группа радикала R₃ может быть защищена 4-нитробензилоксикарбонилом. Затем при необходимости удаляют защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде 4-нитробензилового эфира. Кроме того, при необходимости в случае, когда в R₃ Y-H, целевое соединение обрабатывают имидоэфиром формулы C₂H₅-O-C(=NH)CH₃ с выделением целевого продукта в виде кислоты или 4-нитробензилового эфира. Активности новых соединений в отношении различных микроорганизмов сравнимы или лучше активностей тиенамицина при их значительно большей устойчивости в организме. 1 табл.

Изобретение относится к способу получения новых карбапенемовых производных общей формулы

R, Яг

.

м -i

- r-rK-SRs

(I)

3150

где R. - водород, фтор, метил или

метоксигруппа, . Rj водород или метил, причем R( и R одновременно не являются водородом,

RJ - гетероциклические) радикал формулы

.

Y

где X - водород или группа -

Y - водород, 4-нитробензилоксикарбонил

или группа ) NR, где Rp - водород, C -C6-aлкил или

С,-С -алкокси-С , -С -алкил,

Rg - водород или 4-нитробензил- оксикар0онил,

R. - 1-гидроксиэтил, который может быть защищен триметил- силилом, или их 4-нитробензиловых ; эфиров, которые характеризуются метаболической устойчивостью, легкой усвояемостью, высокой активностью в от нощении широкого круга патогенных микроорганизмов, что позволяет использовать их в медицине при лечении заболеваний, вызываемых этими микроорганизмами или использовать в качестве полупродуктов для син.теза биологически активных соединений.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых карбапенемовых производных, обладающих полезными свойствами.

Пример 1. п-Нитробензиловый эфир lS,5R, 1 (R)-oкcиэтилJ- -1-метил-2- OR)- -(N-паранитробен- зилоксикарбонш1ацетимидоил)пирроли- дин-З-ил-тир}карбопен-2-эм-2-карбо- новой кислоты.

0,174 мл диизопропил(этил)амина и 0,245 мл хлористого дифенилфосфорила добавляют в атмосфере азота и при охлаждении льдом к 5 мл раствора адето нитрила, содержащего 363 мг п-нитро- бензилового эфира l S, 5R, l (R) -оксиэтилТ-1-метил-2-оксокарбапенам- -3-карбоновой кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, после чего в эту смесь добавляют еще 0,2 нп диизопропил (этил)амина и 330 мл 3(R)-MepKanTo- -1-(Ы-п-нитробензилоксикарбонилацет

9224

амидоил)пирролидина и продолжают перемешивание еще в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляют этил- f ацетатом, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель. Полученный остаток подверга- 10 ют хроматографическому разделению с использованием короткой колонки, наполненной силикагелем, для удаления загрязняющих примесей, в результате чего получают 450 мг указанного сое- 15 динения в В1одв маслянистого вещества, которое частично кристаллизовано. Спектр ЯМР (60 МГц, CDC1, + CD,,OD в количестве, достаточном для растворения испытуемого соединения), 20 S, ч. на шш.: 1,3 (ЗН, д), 1,4 (ЗН, д), 1,8-2,4 (ЗН, м), 2,3 (ЗН, с), 3,0-4,3 (8Н, м), 5,15 (2Н, с), 5,32 (2Н, АВ), 7,3, 8,1 (A,jB), 7,5, 8,1 ().

25 П р и м е р 2. lS,5R ,(3R)- -1-Ацетимидоилпирролидин-3-илтио - -6- (R) -oкcиэтилJ -1 -метилкарбапен- -2-эм-З-карбоновая кислота.

80 МП воды и 1,6 г палладирован- 30 него угля с 10%-ным соотношением масс добавляют к 50 МП раствора тетрагид- рофурана, содержащего 450 мг п-нит- робензилового эфира 1S,5R, (R)-oкcиэтил -1-мeтил-2-(ЗR)-1- 25 (N-п-нитробензил-оксикарбонилацет- имидоил)пиррол щин-З-илтио}карба- пен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 1), после чего эту смесь перемешивают в 40 течение 2 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают, тетрагид- рофуран отгоняют при пониженном давлении, остаток промывают этилацета- том. Водный слой конденсируют выпа- 45 ринанием при пониженном давлении до объема, примерно равного 50 мп, а затем подвергают хроматографическому разделению на колонках с, использованием Диайона СНР-20Р (торговое наименование продукта выпускаемого фирмой Митсубиши кемикал индастриа). 62 мг желаемого соединения получают из фракции, элюированной водным раствором ацетона с 5%-ным соотношением объемов.

Спектр ЯМР (90 МГц, D/jO), 5, ч. на №:н.: 1,02 (д); 1,06 (ЗН, д); 2,03 (ЗН, с); 1,8-2,3 (2Н, м); 3,0-4,2 (9Н, м).

50

Спектр НК (КВг), . см- : MQ к с

3400, 1760, 1675.

Пример 3. п-Нитробензиловый эфир lS,5R, fl (К)-оксиэтил -1- -метил-2-(3S)-1-(N-п-нитpoбeнзилoк- cикapбoнилaцeтимидoил)пиppoлидин- -3-илтиo карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.

Повторяют процедуру, описанную в примере 1, но с использованием 365 мг п-нитробензилового эфира lS,5R, (К)-оксиэтил}-1-метил-2-оксокар- бапенам-3-карбоновой кислоты и 390 мг 3(5)-меркапто-1-(Ы-п-нитробензилок- сикарбонилацетимидоил)пирролидина, в результате чего получают 360 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDClj), , ч. на мпн.: 1,3 (ЗН, д); 1,4 (ЗН, д); 2,29 (ЗН, с); 1,6-2,5 (ЗН, м)} 2,9- 4,5 (8Н, м), 5,21 (2Н, с); 5,28, 5,44 (2Н, АВ); 7,59, 8,20 (4Н, А, 7,67, 8,24 (4Н, А.В-г).

10

Bj);

-оксокарбапенам-З-карбоновой кисл и 430 мг 3 (К)-меркяпто-1-(М-п-ии бeнзилoкcикapбot илaцeтaмид сил) пир лидина, в результате чего получаю 430 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDC1, 4 CD в количестве, достаточном для рас рения этого соединения),S , ч. на млн.: 1,3 (ЗН, д), 1,4 (ЗН, д), 1 2,4 (ЗН, M)i 2,3 (ЗН, с); 3,0-4,3 (8Н, м); 5,20 (2Н, с); 5,35 (2Н, А 7,5; 8,2 (4Н, ); 7,7,-. 8,2 (4Н А В).

П р и м е р 6. lR,5R,(3 -1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтио -р (К)-оксиэтил -1 -метилкарбапен-2 -эм-3-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитическо 20 гидрогенизации, описанный в примере 2, но при этом используют 430 м п-нитробензилового эфира 1R,5R,6s (К)-оксиэтил -1-метил-2-(ЗК)- -1-(N-п-нитробензилоксикарбонилаце

15

П

р и м е р 4. 1 S,5R,6SJ-2-(3S)- 25 имидоил)пирролидин-3-илтио карба-1-aцeтимидoилпиppoлидин-3-илтиoJ-6-- fl (R)-oкcиэтиJIJ-1-мeтилкapбaпeн-2- -эм-3-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической гидрогенизации, описанный в примере 2, но при этом используют 360 мг п-нитробензилового эфира flS,5R, -6- l (R)-oкcиэтил -1-мeтил-2- (3S)- -(N-п-нитробензилоксикарбонилацетими- доил)пирролидин-3-илтио}-карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описывалось в примере 3), чта позволяет получить 60 мл указанного соединения.

Спектр ЯМР (400 МГц, D.,0), (9 , ч. на млн.: 1,09 (ЗН, д, J, 6,4 Гц); 1,16 (ЗН, д, J 6,8 Гц); 1,7-2,0 (1Н, м); 2,07; 2,08 (каждый 1,5 Н, - с) 2,1-2,3 (1Н, м); 3,1-3,95 (8Н, м)) 4,0-4,2 (1Н, м).

Спектр УФ (), А д, нм (5): 289 (4790).

Спектр ИК (КВг), окс 3400, 1760, 1675.

Пример 5. п-Нитробензиловый эфир 1R,5R,6Sj -6- l (R)-oкcиэтилJ- 1-метил-2- Г(ЗR)-1-(N-п-нитpoбeнзил- оксикарбонилацетимидоил)пирролидин- -3-ил тир карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.

Повторяют процедуру, описанную в примере 1, но при этом используют 363 мг п-нитробензилового эфира iR, 5R, (R)-oкcиэтил -1-мeтил-230

35

40

45

50

55

пен-2-эм-З-карбоновой кислоты (пол ченной так, как описывалось в прим ре 5), что позволяет получить 110 указанного соединения.

Спектр ЯМР (400 МГц, ), О , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, J 6,8 Г 1,10 (ЗН, д, J 6,4 Гц); 1,85-2,0 (1Н, м),« 2,08 (1,5Н, с); 2,09 (1,5 с); 2,2-2,35 (1Н, м); 3,2-3,75 (611 м); 3,8-3,95 (1Н, м); 4,0-4,25 (2Н м).

Спектр УФ (Н,0), А нм: 298 (7960).

Спектр ИК (КВг),- , см : 3400, 1760, 1675.

Пример 7. п-Нитробензиловьа эфир 1R,5R, Р(R)-oкcиэтил -1тил-2- L(3S)-1-(п-нитробензилоксика бонил) пирролидин-З-илтио карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты.

Повторяют процесс, описанный в примере 1, но в данном случае испол зуют 1,35 г п-нитробензилового эфир lR,5R, М (R)-oкcиэтил -2-окс карбапенам-3-карбоновой кислоты и 1,43 г 3(5)-меркапто-1-(1т-нитробен- зилоксикарбонил)-пирролидина, что п зволяет получить 1,8 г указанного соединения.

Спектр ЯМР (СВС1),Й , ч. на мпн 1,30 (ЗН, д, J 6 Гц), 1,38 (ЗН, д J 6 Гц) 1,6-2,5 (2Н, м), 3,1-4,4 (ЮН, м); 5, 17 (1Н, д, J 15 Гц); 5,20 (2Н, с); 5,52 (1Н, д, 3 15 Гц

0

-оксокарбапенам-З-карбоновой кислоты и 430 мг 3 (К)-меркяпто-1-(М-п-иитро- бeнзилoкcикapбot илaцeтaмид сил) пирролидина, в результате чего получают 430 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDC1, 4 CD,CD в количестве, достаточном для растворения этого соединения),S , ч. на млн.: 1,3 (ЗН, д), 1,4 (ЗН, д), 1,8- 2,4 (ЗН, M)i 2,3 (ЗН, с); 3,0-4,3 (8Н, м); 5,20 (2Н, с); 5,35 (2Н, АВ); 7,5; 8,2 (4Н, ); 7,7,-. 8,2 (4Н, А В).

П р и м е р 6. lR,5R,(3R)- -1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтио -6- -р (К)-оксиэтил -1 -метилкарбапен-2- -эм-3-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической 0 гидрогенизации, описанный в примере 2, но при этом используют 430 мг п-нитробензилового эфира 1R,5R, (К)-оксиэтил -1-метил-2-(ЗК)- -1-(N-п-нитробензилоксикарбонилацет5

25 имидоил)пирролидин-3-илтио карба30

5

0

5

0

5

пен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описывалось в примере 5), что позволяет получить 110 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (400 МГц, ), О , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, J 6,8 Гц); 1,10 (ЗН, д, J 6,4 Гц); 1,85-2,05 (1Н, м),« 2,08 (1,5Н, с); 2,09 (1,5Н, с); 2,2-2,35 (1Н, м); 3,2-3,75 (611, м); 3,8-3,95 (1Н, м); 4,0-4,25 (2Н, м).

Спектр УФ (Н,0), А нм: 298 (7960).

Спектр ИК (КВг),- , см : 3400, 1760, 1675.

Пример 7. п-НитробензиловьаЧ эфир 1R,5R, Р(R)-oкcиэтил -1мe- тил-2- L(3S)-1-(п-нитробензилоксикар- бонил) пирролидин-З-илтио карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты.

Повторяют процесс, описанный в примере 1, но в данном случае используют 1,35 г п-нитробензилового эфира lR,5R, М (R)-oкcиэтил -2-оксо- карбапенам-3-карбоновой кислоты и 1,43 г 3(5)-меркапто-1-(1т-нитробен- зилоксикарбонил)-пирролидина, что позволяет получить 1,8 г указанного соединения.

Спектр ЯМР (СВС1),Й , ч. на мпн: 1,30 (ЗН, д, J 6 Гц), 1,38 (ЗН, д, J 6 Гц) 1,6-2,5 (2Н, м), 3,1-4,4 (ЮН, м); 5, 17 (1Н, д, J 15 Гц); 5,20 (2Н, с); 5,52 (1Н, д, 3 15 Гц),

7,47 (2Н, д, J 9 Гц); 7,62 (2Н, д, J 9 Гц); 8,20 (4Н, д, J 9 Гц).

Спектр ИК -(КВг), ЗАОО, 1770, 1705.

Спектр ЯМР (1)0), S , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, J - 7 Гц); 1,10 (ЗН, д, Гц); 1,8-2,0 (1Н, м); 2,05 (1Н,

° 2.2-2,4 (1Н,

Примере. lR,5R,6Sj-6- l(R)- м); 3,1-4,2 (9Н, м). -оксиэтил -1-метил-2(35)-пиролидин-Спектр ИК (КВг), , : 3400,

-З-илтио карбапен-2-эм-З-карбоновая1755, 1680, 1635, 1590. кислота.Спектр УФ (), i м (6)

Повторяют процесс каталитической Q297,2 (8660). гидрогенизации, описанной в приме- ре 2, но с использованием 0,2 г . п-нитробензилового эфира lR,5R,6SJПример 10. п-Нитробензиловый эфир DR,5R,(3S,5S)-5-Kap6a- моил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)- пирролидин-3-илтио -6- 1 (R)-oкcи- -1-(п-нитpoбeнзилoкcикapбoнил)-пиppo- J5 этил -1-метилкарбапен-2-эм-3-карбо- лидин-3-илти6 карбапен-2-эм-3-карбо-новой кислоты.

1 г п-Нитробензилового эфира L1R, 5R, 6SJ-6-LI(R)-оксиэтил1-1-метил-2-6- Ij (R)-oкcиэтил |-1-метил-2-(3S)новой кислоты (полученного так, как описано в примере 7), что позволяет получить 0,25 г указанного соединения.

Спектр ЯМР (),8 , ч. на млн: 1,03 (ЗН, д, а 7 Гц), 1,10 (ЗН, д, Л 6 Гц); 1,7-1,9 (1Н, м), 2,2-2,4 (1Н, м); 3,0-4,1 (9Н, м).

Спектр ИК (КВг), - с : 3400, 1760, 1590.

Спектр УФ (), Л MQKC , нм (6): 296,8 (8460).

П р и м е р 9. lR,5R,6Sj-2-(3S)-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты 20 и 989 мг (25,48)-2-карбамоил-4-мер- капто-1-(п-нитробензилоксикарбонил)- пирролидина подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описывалось в примере 1, в результате чего быпо 25 получают 385 мг указанного соединения .

Спектр ЯМР (CDjCOCi),,), S , ч. на млн.: 1,25 (6Н, д , J 7 Гц); 2,90 (2Н, с); 1,7-4,7 (11Н); 5,22 (2Н, с);

-1-ацетимидоилпирролидин-3--илтиоЗ- Q 5,30, 5,48 (2Н, квартет, 5 14 Гц);

-6- 1 (R)-оксиэтил -1-метилкарбапен- -2-эм-З-карбоновая кислота.

7,60, 8,13 (2Н, АВ-квартет, 3 8 Гц); 7,76, 8,20 (2Н, АВ-квартет, 3 8 Гц).

Спектр ИК (КВг), X „atcc 3450, 3350, 1770, 1700.

100мг lR,5R, (R)-OKCH- -метил-2- (35)-пирролидин- -З-илтир}карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 8) растворяют в 1,2 мп фосфатного буфера (рН 7,1), значение рН этого раствора доводят до 8,5 путем добавления 1 н. водного раствора гидроокиси натрия при одновременном охлаждении льдом. К полученному раствору добавляют 200 мг хлористоводородного этилацетимидата, и значение рН ., примере 10) подвергают воздействию этой смеси снова доводят до 8,5 путем каталитической гидрогенизации, опи40

Спектр ИК (КВг), X „atcc 3450, 3350, 1770, 1700.

Пример 11. PR,5R, - (3S,55)-5-карбамоилпирролидин-3- -илтио |-6- 1 (R)-oкcиэтилЗ-1-мeтил- карбапен-2-эм-З-карбоновая кислота. . 225 мг п-нитробензилового эфира т,5К,(35,55)-5-карбамоил- -1-(п-нитробензилоксикарбонал)пирро лидин-З-илтио (R)-oкcиэтил |-1-м тилкарбапен-2-эм-З-карбоновой кисло ты (полученного так, как описано в

добавления 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, смесь затем перемешивают в течение 30 мин при одновременном охлаждении льдом. Значение рН этого раствора доводят до 7 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты, после чего смесь очищают с помощью хроматографии на колонке из Диайона HP 20 AG. Фракция, которую элюируют водным раствором ацетона с 3%-ным соотношением объемов, лиофилизуют с выходом 102 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (1)0), S , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, J - 7 Гц); 1,10 (ЗН, д, Гц); 1,8-2,0 (1Н, м); 2,05 (1Н,

-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 989 мг (25,48)-2-карбамоил-4-мер- капто-1-(п-нитробензилоксикарбонил)- пирролидина подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описывалось в примере 1, в результате чего быпо получают 385 мг указанного соединения .

Спектр ЯМР (CDjCOCi),,), S , ч. на млн.: 1,25 (6Н, д , J 7 Гц); 2,90 (2Н, с); 1,7-4,7 (11Н); 5,22 (2Н, с);

5,30, 5,48 (2Н, квартет, 5 14 Гц);

примере 10) подвергают воздействию каталитической гидрогенизации, опи

7,60, 8,13 (2Н, АВ-квартет, 3 8 Гц); 7,76, 8,20 (2Н, АВ-квартет, 3 8 Гц).

Спектр ИК (КВг), X „atcc 3450, 3350, 1770, 1700.

Пример 11. PR,5R, - (3S,55)-5-карбамоилпирролидин-3- -илтио |-6- 1 (R)-oкcиэтилЗ-1-мeтил- карбапен-2-эм-З-карбоновая кислота. . 225 мг п-нитробензилового эфира т,5К,(35,55)-5-карбамоил- -1-(п-нитробензилоксикарбонал)пирро- лидин-З-илтио (R)-oкcиэтил |-1-мe- тилкарбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученного так, как описано в

0

5

санной в примере 2, в результате чего получают 51 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (400 МГц, DjO), f , ч. на млн: 1,02 (ЗН, д, J 7,3 Гц); 1,10 (ЗН, д, J 6,3 Гц); 1,62 (1Н, м); 2,55 (1Н, м); 2,85 (1Н, к), 3,17- 3,25 (2Н, м); 3,56-3,64 (1Н, м); 3,78 (1Н, т, 3 8 Гц), 4,00-4,10 (2Н, м).

Спектр ИК (КВг), мацс : 3270, 3200, 1750, 1670, 1590.

Пример 12. п-Нитробензиловый эфир 5R,6sl-6- l (R)-oкcиэтилl-1-мeтокси-2- (3S)-1 -(п-нитро6ензилокси- карбоНИЛ)пирролидин-З-ил -карбапен- -2-эм-карбоновой кислоты.

1 г п-нитробензилового эфира 15К, 6SJ-6- (1 (R)-оксиэтилЗ -1-метокси-2-ок сокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 820 мг 3 (5)-меркапто-1-(п-нитробен- зилоксикарбонил)пирролидина подвергают взаимодействию, а затем обрабатывают так, как описано в примере 1, в результате чего получают 392 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDC1,), S , ч. на млн.: 1,35 (ЗН, д, J 6 Гц); 1,8-2,4 (2Н, м); 3,ДО, 3,45 (вместе ЗН, каждый в отдельности с), 3,2-4,4 (9Н, м); 5,18 (2Н, с), 5,18 5,46 (21 АВ, J 14 Гц) 7,46, 8,13 (4Н, а 9 Гц); 7,57, 8,13 (АН, , J 9 Гц).

Пример 13. 5R, (R)- -Oкcиэтил J-1-мeтoкcи-2- (35)-пирро- лидин-3-илтио7 карбапен-2-эм-З-карбо- новая кислота.

150 мг п-нитробензилового эфира 5R, (R)-oкcиэтилЗ-1-мeтoк- си-2 (3S)-1 -(п-нитробензнлоксикарбо- нил)пирролидин-З-илтио карбапен-2-эм- -3-карбоновой кислоты (полученный так, как описано в примере 12) подвергают каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, в результате чего получают 13 мг указанного .соединения.

Спектр ЯМР (400 МГц, ), 8 , ч. на млн.: 1,04, 1,16 (вместе ЗН, каждый в отдельности д, ГГ 6,4 Гц); 1,85-1,95 (2Н, м); 2,2-2,35 (4Н, м); 3,13-3,5 (2Н, м) 3,31 (ЗН, с); 3,8- 3,9 (1Н, м); 4,05, 4,07 (каждый 1Н, д, 3 3,4 Гц); 4,08-4,18 (1Н, м).

Спектр ИК (КВг), „ , : 3450, 1765, 1610.

Спектр УФ (НпО), Л , М (): 278 (7320).

Пример 14. п-Нитробензиловьй эфир 5R,(К)-оксиэтилЗ-1-мет- окси-2-(35)-1-(Н-п-нитробензилокси- карбонилацетимидолил)пирролидин- -3-илти6 карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.

270 мг п-нитробензилового эфира ||5R, l (R)-oкcиэтил -1-метокси- -2-оксокарбапенам-З-карбоновой кислоты и 292 мг 3(S)-MepKanTo-1-(N- -п-нитробензилоксикарбонилацетимидо- ил)пирролидина подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описано в примере I, в рег ультате чего получают 670 мг указанного соединения в неочищенном виде.

Спектр ЯМР (CDCl,), i , ч. на млн.: 1,2-1,5 (ЗН, м); 2,36 (ЗН, с); 2,9- 3,5 (2Н, м); 3,0-4,4 (9Н, м); 3,47 (ЗН,с); 5,20, 5,46 (2Н,АВ, Гц); 5,25 (2Н, с); 7,4-8,2 (8Н, х 2).

0 Пример 15. 5R,(ЗS)-1- Aцcтим Iдo шпиppoлидин 3-илтиoJ - -2 2(И)-оксиэтил --1-метоксикарбапен-- -2-эм-3 карбоновая кислота.

670 мг п-нитробензилового эфира

5 5R, (К)-оксиэтил -1-метокси- -2-(3S)-1-(N-n -нитробензилоксикар- боНИЛацетимидонл)пирролидин-3-илтио - карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученного так, как описывалось в

0 примере 1) подвергают каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, в результате чего получают 74 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (400 МГц, ), S , ч.

5 на млн.: 1,13-1,18 (ЗН, м), 1,87-2,02 (1Н, м), 2,05; 2,07; 2,09; 3,00 (вместе ЗН, в отдельности с); 3,29 3,31 (вместе ЗН, в отдельности с); 3, 4- 4,15 (ЗН, м).

0 Спектр ИК (КВг), ) , : 3330, 1765, 1675, 1590.

Спектр УФ (), А , нм (): 202,8 (16800), 296,6 (5490).

Пример 16. п-Нитробензиловый эфир 5R, 6s3-1 фтор-6- 1 (R)-oкcиэтилЗ - -2-( 3S) -1 - (N-п-нитpoбeнзилoкcикapбo- нилaцeтимидoил)пиppoлидин-3-илтиo - карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты, 800 мг п-нкггробензилового эфира

Q 5R,6SJ-1-фтop-6- 1 (К)-оксиэтил -2- - -оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты И 756 МП 3(5)-меркапто-1-(Н-п-нитро- бензилоксикарбонилацетимндоил)пирро- лидина подвергают взаимодействию и

обрабатьшалк так, как описано в примере 1, в результате чего было получают 1,2 г указанного сое динения.

Спектр ЯМР (),8 , ч. на млн.: 1,1-1,3 (ЗН, т); 2,25 (311, с); 2,0- 2,3 (2Н, м); 3,0-4,4 (9Н, м), 3,15 (2Н, с); 5,22, 5,42 (2Н, ЛВ, J 15 Гц), 7,3-8,3 (8Н, х 2).

Пример 17. 5R,(3S)- -1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтио - -1-фтор-6- l (R)-oKCH3THJi карбапен- -2-эм-З-карбоновая кислота.

670 мг п-нитробензилового эфира 5R,6S3-1-фтор-6- 1 (R)-оксиэтил -2- -Г(35)-1-(Ы-п-нитробензилоксикарбо5

0

5

нилацетнмидоил)пирролндин-3-илтио - карбопен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученного так, как описано в примере 16) подвергают каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, в результате чего получают 16 мг указанного соединения.

Спектр ИК (КВг),- 3250, 1750, 1680.

Пример 18. п-Нитробензиловый эфир lR,5R,(3S,5S)-5-Kap6o- моил-1-(1 -п-нитробензилоксикарбонил- апетимидоил)пирролидин-3-илтио -6- - (Е)-оксиэтил -1-метилкарбапен-2- -эм-3-карбоновой кислоты.

264 мг п-нитробензилового эфира lR,5R,6s3-6- D(R)-oкcиэтилЗ-1-мe- тил-2-оксокарбапенам-З-карбоновой кислоты и 311 мг (2S,45)-2-карбамо- ил-4-меркапто-1-(М-п-нитробензилок- сикарбонилацетимидоил)пирролидина обрабатывают так, как описано в примере 1, в результате чего получают 839 мг указанного соединения в неочи щенном виде. Сырой продукт используют без очистки в примере 19.

Пример 19. lR,5R, -(3S,5S)-1-ацетилимидоил-5-карба- моилпирролидин-3-илтио -6-LI(R)-oK- сиэтил -1-метилкарбапен-2-эм-З-кар- боновая кислота.

839 мг сырого продукта, полученного так, как описано в примере 18, обрабатывают аналогично примеру 2, в результате чего получают 67 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (270 МГц, ),8 , ч. на млн.:- 1,00 (ЗН, д, 5 6,0 Гц), 1,09 (ЗН, д, Л 6,0 Гц); 2,06; 2,17 (вместе ЗН, в отдельности с), 1,97- 2,25 (1Н, м); 2,58-2,86 (2Н, м); 3,06-3,22 (1Н, м); 3,24-3,40 (2Н, м) 3,77-3,94 (2Н, м); 3,94-3,96 (2Н, м) Спектр ИК (КВг) , ;,окс. 1755 1690, 1390.

Спектр УФ (), макс 298.

П р и м е р 20. п-Нитробензиловый эфир 5R,6s3-6- 1 (К)-оксиэтил -1, 1- -диметил-2- (35)-1-(п-нитробензилок- сикарбонил)пирролидин-3-илтио карба пен-2-эм-З-карбоновой кислоты.

1 г п-нитробензилового эфира 5R, (К)-оксиэтил -1,1-диме- тил-2-оксокарбапенам-З-карбоновой кислоты и 840 ьгл (35)-меркапто-1- -(п-нитробензилоксикарбонил)пирролидина подвергают взаимодействию и об

5

0

5

рабатывают так же, как в примере 1, в результате чего получают 390 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (CDClj), 5, ч. на млн.:

П р и м е р 21. 5R,(R)- -Оксиэтил-1, 1-диметил-2- /j(3S)-nnppo- лидин-З-илтио карбапен-2-эм-З-карбо- новая кислота.

300 мг продукта, полученного так, как описано в примере 20, обрабатывают так же, как в примере 2, в результате чего получают 49 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (400 МГц, ),8 , ч. на млн.: 0,93 (ЗН, с); 1,09 (ЗН, д, J 6,3 Гц); 1,14 (ЗН, с); 1,82- 1,88 (1Н, м); 2,03 (1Н, с); 2,16-2,26 (1Н, м); 3,13 (1Н, дд, а 12,7 и

Спектр ИК (КВг), , 3300, 1765, 1600.

Спектр УФ (), да, нм (): 279 (5750).

П р и м е р 22. 5R,6sl-2-(3S)- -1-Ацетимидоилпирролидин-З-илтио - -6- (R)-oкcиэтил -1, 1-диметилкарба- пен-2-эм-З-карбоновая кислота.

190 мг 5R, (R)-oкcиэтил - -1,1-ДИЭТИЛ-2- (38)-пирролидин-3-ил- т ио карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 21) и 560 мг хлористоводородного этилацетимидата подвергают взаимодействию так же, как в примере 9, в результате чего получают 120 мг указанного соединения.

Спектр -ЯМ (90 МГц, D,0) , S , ч. на мпн.: 0,92 (ЗН, с); 1,09 (ЗН, д, Л 6,0 Гц){ 1,13 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с); 1,56-2,58 (2Н, м), 3,06-4,25 (8Н, м).

Спектр ИК (КВг), . : .3350, 3250, 1755, 1670, 1630, 1600.

0

5

0

5

0

Спектр УФ (), окс , нм (fj : 280 (5250).

П р и м е р 23. 1R,5R,6s|-6- (R)-Oкcиэтил -2-(2-меток иметил- -3,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-илтио)-1-метилкарбапен-2-эм-3-карбо- новая кислота.

А. 1,0 г п-нитробензилового эфира lR,5R,6Sj-6- 1 (К)-оксиэтил -1-метил-2-OK сокарбапена м-3-карбо новой кислоты и 2,0 г 1,3-биc(п-нитpoбeн- зилoкcикapбoнилaминo)-2-мepкaптoпpo- пaнa повергают взаимодействию так.

Пример 24. п-Нитробензиловы эфир 1К,5К,65 -1-метил-2- (3S)-I- -(п-нитробенэилоксикарбонил)пирроли дин-3-илтио -6- (К)-(триметилсилил окси)этил карбапен-2-эм-З-карбоново кислоты.

Повторяют процедуру примера 1, н с использованием п-нктробенэил 1R,

как описано в примере 1, в результате ю 5R,(Н)-(триметилсилилокси)- чего получают 1,7 г п-нитробензилового эфира 1R,5R,6sЗ 1 мeтил-2- - fl,3-бис-(п-нитробензилоксикарбо- ниламино)пропан-2-илтио -6- 1 (R)-oK- сизтил карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.

Спектр ЯМР (CDClj),5 , ч. на млн.: 1,3 (6Н, д); 2,9-3,8 (7Н, м); 5,1 (АН, с); 5,1; 5,4 (2Н, АБ-квартет, :Т 13 Гц); 7,4, 8,1 (4Н, , 3 9 Гц), 7,5, 8,1 (4Н, ., 3 9 Гц).

Спектр ИК (КВг),-). 3400, 1770, 1705.

Б. 0,8 г продукта, полученного

этил -1-метил-2-оксокарбапенам-3-кар боксилата и 3(5)-меркапто-1-(п-нитро бензилоксикарбонил)пирролидина, с по лучением указанного соединения.

15Спектр ЯМР (CDCl), S , ч. на млн

0,10 (ЗН, с); 1,25 (6Н, д, 3 6 Гц) 1,7-2,4 (2Н, м); 3,1-4,4 (9Н, м); 5,11 (1Н, д, Э 14 Гц); 5,15 (2Н, с) 5,24 (1Н, д, :i 14 Гц), 7,43

20 (2Н, д, :J 9 Гц); 7,57 (2Н, д, J 9 Гц), 8,14 (2Н, д, 7 9 Гц).

Спектр ИК (СНС1,), , 1765, 1700.

П р и м е р 25. п-Нитробензиловый

так, как описано в пункте А, раство- 25 эфир L1R,5R,6S -1-мeтил-2-(3S)-1ряют в 80 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 80 мл фосфатного буферного раствора (рН 6,0) и 0,45 г окиси платины на угле. Эту смесь перемешивают в течение 2,5 ч в потоке водорода. В конце этого периода катализатор отфильтровывают, а растворитель отгоняют при температуре ниже 20 Т) при пониженном давлении. Остаток дважды экстрагируют этилацетатом. Водный слой фильтруют с целью удаления нерастворимых примесей. Фильтрат охлаждают льдом и доводят до рН, равного 8,5, путем добавления водного раствора гидроокиси натрия.

Затем добавляют 1,7 г хлористоводородного этилметоксиацетимидата, значение рН смеси доводят до 8,5. Эту смесь перемешивают в течение 20 мин, после чего значение рН доводят до 7,0 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты. Смесь концентрируют вьтариванием при пониженном давлении и температуре ниже до объема, равного примерно 70 мл. Концентрат подвергают хроматографии на колонках с использованием Диайона СНР-20Р и элюиру- ют водным раствором ацетона с 10%-ным соотношением объемов. Элюат лиофили- зуют с образованием О,1 г указанного соединения.

30

35

40

45

50

55

Спектр ИК (КВг),) „д, , 1755, 1660, 1580.

см

-

3350,

-(N-п-нитробензилоксикарбонилацет- имидоил)пирролидин-3-илтио (R)- -(триметилсилилокси) этил |карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты.

Повторяют процедуру примера 1, но с использованием п-нитробензил iR, 5R, (R)-тpимeтилcилилoкcи- этил1-1-метил-2-оксокарбапенам-З-кар боксилата и 3(5)-меркапто-1- Ы-(п- -нитробензилоксикарбонил)ацетимидо- шГ пиррол ид и на, с получением указанного соединения.

Спектр ЯМР (CDCl,), , ч. на млн 0,12 (9Н, с); 1,26 (6Н, д, J 7 Гц) 1,7-2,6 (2Н, м); 2,28 (ЗН, с); 3,0- 4,4 (ЗН, м), 5,13 (1Н, д, :J 14 Гц) 5,15 (2Н, с)} 5,27 (1Н, л; J 14 Гц),- 7,48 (2Н, д, J 9 Гц); 7,58 (2Н, д, Л 9 Гц), 8,15 (4Н, д, Cf 9 Гц).

Пример 26. п-Нитробензиловый эфир lR,5R, (R)-oкcиэтилJ-1- -метил-2- (3S)-1-(п-нитробензилокси- карбонил) пирролидин-3-ил THoJ карба- пен-2-эм-З-карбоновой кислоты.

279 мг продукта, полученного так, как описано в примере 24, растворяют в 3 мл ацетонитрила, затем добавляют раствор 65 мг фтористого калия в 1 мл воды с последующим добавлением 130 мкл уксусной кислоты, после чего всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода к реакционной смеси до

Пример 24. п-Нитробензиловый эфир 1К,5К,65 -1-метил-2- (3S)-I- -(п-нитробенэилоксикарбонил)пирроли- дин-3-илтио -6- (К)-(триметилсилил- окси)этил карбапен-2-эм-З-карбоновой кислоты.

Повторяют процедуру примера 1, но с использованием п-нктробенэил 1R,

5R,(Н)-(триметилсилилокси)-

5R,(Н)-(триметилсилилокси)-

этил -1-метил-2-оксокарбапенам-3-кар- боксилата и 3(5)-меркапто-1-(п-нитро- бензилоксикарбонил)пирролидина, с получением указанного соединения.

Спектр ЯМР (CDCl), S , ч. на млн:

0,10 (ЗН, с); 1,25 (6Н, д, 3 6 Гц); 1,7-2,4 (2Н, м); 3,1-4,4 (9Н, м); 5,11 (1Н, д, Э 14 Гц); 5,15 (2Н, с) 5,24 (1Н, д, :i 14 Гц), 7,43

(2Н, д, :J 9 Гц); 7,57 (2Н, д, J 9 Гц), 8,14 (2Н, д, 7 9 Гц).

Спектр ИК (СНС1,), , 1765, 1700.

П р и м е р 25. п-Нитробензиловый

25 эфир L1R,5R,6S -1-мeтил-2-(3S)-1

м

30

35

40

45

50

55

,

-(N-п-нитробензилоксикарбонилацет- имидоил)пирролидин-3-илтио (R)- -(триметилсилилокси) этил |карбапен- -2-эм-З-карбоновой кислоты.

Повторяют процедуру примера 1, но с использованием п-нитробензил iR, 5R, (R)-тpимeтилcилилoкcи- этил1-1-метил-2-оксокарбапенам-З-кар- боксилата и 3(5)-меркапто-1- Ы-(п- -нитробензилоксикарбонил)ацетимидо- шГ пиррол ид и на, с получением указанного соединения.

Спектр ЯМР (CDCl,), , ч. на млн: 0,12 (9Н, с); 1,26 (6Н, д, J 7 Гц); 1,7-2,6 (2Н, м); 2,28 (ЗН, с); 3,0- 4,4 (ЗН, м), 5,13 (1Н, д, :J 14 Гц); 5,15 (2Н, с)} 5,27 (1Н, л; J 14 Гц),- 7,48 (2Н, д, J 9 Гц); 7,58 (2Н, д, Л 9 Гц), 8,15 (4Н, д, Cf 9 Гц).

Пример 26. п-Нитробензиловый эфир lR,5R, (R)-oкcиэтилJ-1- -метил-2- (3S)-1-(п-нитробензилокси- карбонил) пирролидин-3-ил THoJ карба- пен-2-эм-З-карбоновой кислоты.

279 мг продукта, полученного так, как описано в примере 24, растворяют в 3 мл ацетонитрила, затем добавляют раствор 65 мг фтористого калия в 1 мл воды с последующим добавлением 130 мкл уксусной кислоты, после чего всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода к реакционной смеси добавлжрт этилацетат и всю смесь промывают водой. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на коротких колонках с использованием силикагеля, элюируют смесью этилацетата и метанола с соотношение объемов 10:1, в результате чего получают 237 мг указанного соединения. Спектр ЯМР (CDClj), , ч. на млн: 1,30 (ЗН, д, 3 6 Гц); 1,38 (ЗН, д, 3 6 Гц); 1,6-2,5 (2Н, м); 3,1- 4,4 (ЮН, м); 5,17 (1И, д, :i 15 Гц) 5,20 (2Н, с); 5,52 (1Н, д, ГТ 15 Гц); 7,47 (2Н, д, П 9 Гц), 7,62 (2Н, д, а 9 Гц); 8,20 (4Н, д, 3 9 Гц).

Спектр ИК (КВг),„д, см : 3400 1770, 1705.

Пример 27. lR,5R,6S -1-Me- тил-2- ( 2S, 4 S) -1 -ацетилмидоил-2-ме- тилкарбамоилпирролидин-4-илтио -6- - С( 1К)-оксиэтил1-2-карбапенэм-3 кар- боновая кислота.

п-Нитробенэил 1 R,5R,65 -1-метил- -6-(1R)оксиэтил -2-оксокарбапенам- -3-карбокс1шат и 2S,(Ы-п-нит- робензилоксикарбонилацетимидоил)-4- -меркапто-2-метилкарбамоил-пирроли- дин подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описано в примерах 10 и 11, с получением указанного соединения.

Спектр ЯМР () , S , ч. на млн.: 1,04 (ЗН, д, П 7 Гц); 1,10 (ЗИ, д, а 7 Гц); 2,0 и 2,2 (вместе Н, каждый означает с); 2,0-2,2 (1Н, м); 2,53 и 2,60.(вместе ЗН, с); 2,6-2,8 (1Н, м), 3,2-3,3 (2Н, м), 3,3-3,65 (1Н, м); 3,8-4,0 (2Н, м); 4,0-4,15 (2Н, м); 4,4-4,6 (1Н, м).

П р и м е р 28. lR,5R,6S -1-Me- тил-2- .(25,45)-1-ацетимидоил-2-ди- метилкарбамоилпирролидин-4-илтио - -6- (Ш)оксиэтил -2-карбаценэм-З-кар боновая кислота.

п-Нитробензил lR,5R, 6SJ-1-MeTim- -6- Л 1К)-оксиэтил. } -2-оксокарбапенам- -З-карбоксилат и (2S,4S)-1-(N-п-нит- робензилоксикарбонилацетимидоил)-4- -меркапто-2-диметилкарбамоилпирроли- дин подвергают взаимодействию и об- рабатьгеают, как оги5сано в примерах 1 и 11, с получением указанного соединения.

Спектр (1)0), S , ч. на млн.: 1,02 (ЗН, д, -I 7 Гц); 1,08 (ЗН, д. Гц); 1,93 и 2,18 (вместе ЗН.

каждый означает с); 1,7-2,1 (1Н, м), 2,77 и 2,79 (вместе ЗН); 2,89 и 2,93 (вместе ЗН); 2,7-3,1 (1Н, м) , 3,2- 3,3 (2Н, м); 3,3-3,6 (1Н, м); 3,7-4,2 (4Н, м)j 4,7-5,1 (1Н, м).

П р и м р 29. lR,5R,6sl-2-(3S, 58)-5-карбамоил-1-формимидошширро- лидин-З-илтио -б- L( Ш)-оксиэтил -1- -метилкарбапен-2-эм-З-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, но с использованием 297 мг

5 ц-нитробензил-2- (35,55)-5-карбамо- ил-1-(Н-п-нитробензилоксикарбонил- формимидоил)пирролидин-3-илтио -6- - ( 1R) -оксиэ тил -1 -метилкарбапен-2- -ем-3-карбоксилата и 597 мг 10%-ного

Q палладия на угле, в результате чего получают 36 мг конечного соединения.

Спектр ЯМР (270 МГ2, DjO): 1,00 (ЗН, д, J 6,9 Гц); 1,09 (ЗН, д, а 6,2,Гц); 2,02-2,16 (1Н, м); 2,655 2,80 (1Н, м); 3,07-3,12 (1Н, м)j 3,27 (1Н, дд, 3 2,5 Гц, 5,5 Гц); 3,34-3,64 (1Н, м); 3,68-3,93 (2Н, м); 4,00-4,12 (2Н, м); 4,49-4,66 (1Н, м) ; 4,49-4,66 (1Н, м); 7,81-и 7,91 (1Н,

0 каждый с).

Спектр ИК (КВг),-5„д| с, см : 3360, 1749, 1703, 1588.

П р и м е р 30. lR,5R,6Sj-2-(3S, 55)-5-карбамоил-1-пропиоимидоилпирро- лидин-3-ил тио -6- (1R) -ок сиэтил -1 - -метилкарбапен-2-ем-З-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической гидрогенизации, тот же, что описан в примере 2, но с использованием 227 мг п-нитробензил-2-(35,55)-5- -карбамоил-1-(Ы-п-нитробензилоксикар- бонилпропиоимидоил)-пирролидин-3-ил- { Ш)-оксиэтил -1-метилкарба- пен-2-ем-З-карбоксилата и 454 мг 10%-ного палладия на угле, в результате чего получают 45 мг соединения. Спектр ЯМР (270 МГц, ): 0,99- 1,1 (9Н, м); 2,09-2,22 (1Н, м); 2,32; 2,43 и 2,45 (2Н, каждый квартет, Л 7,3 Гц); 2,62-2,84 (1Н, м) 3,16- 3,19 (1Н, м); 3,28 (1Н, дд, Л 2,5 Гц, 5,8 Гц); 3,34-3,62 (1Н, м); 3,80-4,10 (4Н, м); 4,47-4,70 (111, м) . Р1К-спектр (KRr),, : 3360, 1754, 1687, 1595.

П р и м е р 31 . lR,5R, - 1(35,55)-5-Карбамоил-1 -метоксиацет- имидоилпирролидин-З-илтио Г( IR)5

0

5

0

5

17

-оксиэтил -1-метилкарбапен-2-ем-3- -карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической гидрогенизации, тот же, что описан в примере 2, но с использованием 240 мг п-нитробенэил-2-(35,55)-5- -карбамоил-1-(Ы-п-нитробензилоксикар- бонилметоксиацетимидоил)пирролидин- -З-илтио -б- (1К)-оксиэтил7-1-метил- карбапен-2-ем-З-карбоксилата и 480 мг 10%-ного палладия на угле, в результате чего получают 60 нг соединения.

Спектр ЯМР (270 МГц, ): 1,00

(ЗН,

5 7,3 Гц); 1,09 (ЗН, д.

3 6,6 Гц); 2,13-2,24 (1Н, м); 2,68- 2,83 (1Н, M)J 3,06-3,20 (1Н, м){ 3,26-3,29 (1Н, м); 3,27-3,29 (1Н, м); 3,27 и 3,33 (ЗН, каждый c)j 3,82-4,36 (6Н, м); 4,54 (1Н, м).

Спектр ИК (КВг), 380 1754, 1686, 1594.

Некоторые из соединений общей формулы (I) сами по себе обладают замечательной антибактериальной активностью, в то время как другие, хотя и проявляют некоторую айтибактери- альную активность, имеют большое значение в качестве промежуточных веществ для получения других соединений, имеющих хорошую антибактериальную активность. Соединения, обла- даю1ф1е антибактериальной акти вностью, проявляют ее в отношении широкого круга патогенных микроорганизмов, включая грамположительные бактерии (такие как Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis) и грамотрица- тельные бактерии (такие как Escheri- chia coli, Shigella flexneri, Kleb- siella pneumoniae, Proteus vulgaris, виды Serratia например, Serratia marcescens, виды Enterobacter например, Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis и Pseudomonas aeru- ginosa) И, таким образом, являются полезными при лечении заболеваний, вызываемых такими микроорганизмами.

Определенные предлагаемые соединения исследуют в отношении их активности против различных микроорганизмов:

А: 1К,5К,(К)-оксиэтил7- -1-метил-2- (355-пирролидин-3-илтио - карбапен-2-эм-З-карбоновая кислота,

В: 1R,5S,(ЗR)-1-aцeти идo- илпирролидин-3-илтио -6- 1 (К)-окси- этил -1-метилкарбапен-2-эм-3-карбо- новая кислота.

1922

18

20

25

С: lR,5R,(3S)-(5)-S-Kap- бамоилпирролидин-З-илтио -6- 1 (R)-oK- сиэтш1 -1-метшткарбапен-2-эм-3-кар- боновая кислота,

D: тиенамицин.

Активности испытуемых предлагаемых соединений, отмеченных присвоенными им Bbmie буквами, по отношению к раз- IQ личным бактериям показаны в таблице в единицах минимальных тормозящих концентраций (мкг/мл).

Как видно из приведенных данных таблицы, активности предлагаемых сое- 15 динений, выявленные во время испытания, проведенного в лабораторных условиях, сравнимы или лучше активностей известного соединения тиенами- цина.

Однако предлагаемые соединения характеризуются гораздо большей устойчивостью в организме больного по сравнению с тиенамицином, таким образом, предлагаемые соединения пока- зьшают гораздо лучшую активность,

чем тиенамицин при испытании в живом организме.

0

5

0

5

0

Известно, что соединения, характеризующиеся низкой минимальной тормозящей концентрацией, и которые, как следует ожидать, должны обладать ценными свойствами в химиотерапии, иногда не проявляют хорошего антибактериального действия при введении в организм людей или животных. Это может быть следствием различных причин, например химической или физиологической неустойчивости соединений, плохого распределения соединений в организме или связывания соединений кровяной сьшороткой. Однако, соединения общей формулы I (о чем свидетельствуют более высокие скорости выделения в ноге) не вызывают таких проблем и поэтому они проявляют высокую активность в живом организме.

Соединения общей формулы I можно вводить или через рот, или. парэнте- рально при лечении заболеваний у людей и животных, вызываемых патогенными микроорганизмами. Этим соединениям могут придаваться любые известные формы для введения. Например, для введения через рот соответствующие составы включают таблетки, гранулы, капсулы, порошки и сиропы, в то время как составы для парэнтерального введения включают растворы для внут19150

римышечных, или более предпочтительно для внутривенных инъекций.

Соединения предпочтительно вводят парэнтерально, в частности в виде в внутривенной ин7)екции.

Доза соединения изменяется в зависимости от возраста, массы тела и состояния больного, а также от формы и числа раз введения. Однако, как правило дневная доза для взрослого человека составляет 200-3000 мг соединения, которая может вводиться в виде одной дозы или в виде разделенных доз .

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые карбапене- мовые производные общей формулы I или их 4-нитробензиловые эфиры, обладающие улучшенными по сравнению с известными соединениями свойствами.

Формула изобретения

KI.

R,.,SR5

где R, - водород, фтор, метил или метоксигруппа, R,2. водород или метил, причем R и RJ одновременно не являются водородом,

RJ - гетерощ1клический радикал общей формулы

N. ,

Y

X - водород или группа -CONH,; Y - водород, 4-нитробензилоксикарбоНИЛгруппа -CCR) NR,

Staphylococcus aureus 209Р 0,01 0,01 0,01 0,01

Staphylococcus aureus 56

Escherichia coLi

Escherichia coli 609

Shigella flexneri 2a

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella nneumoniae 806 0,01 0,01 0,01 0,1

1922

20

R. R где R - водород, С -С -алкил или

С,-С -алкокси-С,-С -алкил, водород или Д-нитробензил- оксикарбонил,

1-гидроксиэтил, который может быть защищен триметил- силилом,

или их 4-нитробензиловых эфиров, о т- личающийся тем, что соединение общей формулы II

о coocH CeHitW где R, Rg и R4 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с дифенилдифосфорилхлоридом и образо- вавщееся соединение общей формулы III

Ri RZ t-rOrORe

Q K-kcoocH CeH i o

где значения R, R и R указаны выше,

Rg - дифенилфосфорил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

RjSH

где Rj имеет указанные значения, при условии, что аминогруппа радикала Rj может быть защищена 4-нитробензилоксикарбонилом, с последующим удалением при необходимости защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде 4-нитро- бензилового эфира, или при необходимости, когда в радикале водород, соединение общей формулы I подвергают взаимодействию с имидоэфиром формулы V

C2H..OC(NH)CH3

с вьщелением целевого продукта в виде кислоты или 4-нитрсбензилового эфира.

0,01 0,02 0,01 iO,01

:60,01 60,01 0,02 :0,01 6,2 0,8

Микроорганизм

,,01 йО,01 0,1

0,40,2 0,05 3,1

G0,02«0,01 0,01 0,2

0,020,02 «0,01

0,20,2 0,1

Соединение

..L.