Способ получения 11 @ -гидроксистероидов прегнанового ряда Советский патент 1988 года по МПК C07J5/00 

00 1ч9

О)

Изобретение относится к способу получения 11 -гидроксистероидов из 11б-ацилоксистероидов, содержащих кроме 11й-ацилоксигруппы по меньшей мере одну чувствительную к сольволиз гидроксигруппу. Стероиды с 1 Т/З-гид- роксигруппой являются очень ценными полупродуктами дл я синтеза особо эффективных лекарственных средств или сами по себе являются высоко эффективными веществами.

Некоторые кортикоиды - гидрокортизон преднизолон,триамцинолон, декса.метазон, 6-метилпреднизолон, бекломе тазон или флюоцинолонацетонид, все. в молекуле наряду с чувствительной боковой целью гидроксиацетона содержат 11р-гидроксигруппу и получаются многостадийным способом синтеза.

Для достижения высоких выходов на Ьтдельных стадиях синтеза часто требуется защита имеющейся уже в промежуточных продуктах 11.р-гидрокси- группы, как это подробно поясняется, например, в выложенном описании изобретения ФРГ № 2649097 и широко осуществляется путем превращения 11|3- гидроксистероидов в триметилсилипок-: систероиды. Однако в экспериментах нельзя было не устанавливать, что либо реакции силилирования не протекают достаточно избирательно, когда ррисутствует несколько гидроксигрупп подобной реактивности, как, например в 11 В, 17«6-диолене, либо некоторые силилоксигруппы, как, например, в 21-триметилсилилокси-20-кетостерои-. дах, недостаточно стабильны также в щелочных условиях сольволиза, хотя силиловым эфирам приписывают щелоче- устойчивость. Желательно поэтому применять другие защитные группы. Весьма целесообразным оказывается ацили- рование, преимущественно ацетилирова

ние имеющихся гидроксигрупп, как это излагается в выложенном описании г изобретения ФРГ № 2243480 или в European Patent Application за №0004766, кл. С 07 J 5/00.

Преимущество в выходе, которое достигается при некоторых реакциях путем превращения 11р-гидроксигруппы в ацетоксигруппу, однако опять ком пенсируется или превращается в пониженный выход, когда согласно вышепредставленным патентам требуемое в конечном итоге высвобождение гидроксигруппы осуществляют, нацри0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

мер, в присутствии чувствительной 21-пидрокси-20-кетогруппировки. Еще гораздо меньше становятся выходы, когда 17,21-дигидрокси-20-кето- или даже 16,17,21-тригидрокси-20-кето- группировка находится в молекуле, как это излагается в выложенном описании изобретения ФРГ № 2243480. Близким является способ получения триамцино- лона по патенту US № 3021347 соль- волизом 16,17-замещенных метиленди- оксистероидов.

Цель изобретения заключается в том, чтобы найти пути выделения 11/3- гидроксигруппы из ее ацилятов, преимущественно их ацетатов, без разрушения или необратимого повреждения других сольволизочувствительных груп- . тгировок.

Было найдено, что 11| -гидрокси- стероиды получают из 11р-ацилокси- стероидов тем, что исходные продукты, содержащие наряду с 11 -адилоксигруп- пой по меньшей мере одну сольволизо-t чувствительную группу, превращают в новые эфиры с открытой цепью или кольцом, затем подвергают щелочному гидролизу и, наконец, путем расщеплени эфир ной группы или эфирных групп превращают собственно известным способом в свободные стероиды спирты.

Кроме того, было также найдено, что 17-гидроксигруппа может остаться без защиты во время щелочнсго 11- сольволиза.

Получение эфиров наззанного типа осуществляют собственно известным способом, например путем присоединения соответствующего винилового эфира с открытой цепыр или кольцом, например этоксивиниловый эфир или дигидропиран, или же путем превращения с соответствующим oi -галоидным эфиром, при необходимости также диал- килацеталем, в обыкновенных условиях.

Эфиры 1 lp-ацилоксис тероидов cor. . гласно изобретению являются новьми, новыми являются и их непосредственные производные продукты со свобод- ной 11Й-гидроксигруппой.

Только для тетрагидропиранилового эфира производных триамцинолона со свободной 11(3-гидроксигруппой английг ский патент № 879234 требует другого способа получения и другого назначения .

В рамках многостадийного синтеза 11р-гидроксигруппу на подходящем этапе синтеза превращают собственно из- aecTHbw способом в ее ацилят, преимущественно ацетат, и передают ее дальше в защищенной форме, чтобы в конце, целесообразно на последнем этапе синтеза, опять выделить ее путем достаточно сильного щелочного сольво- .пиза после того, как до этого сольво- лизочувствительные гидроксигруппы бьши защищены в форме их эфиров названного типа, которые при необходимости можно опять выделить путем кислотного сольволиза.

Изобретением впервые становится . возможным использование преимуществ, которые представляет защищенная в виде ацилята И -гидроксигруппа без того, чтобы при вьщелении примириться с существенной потерей выхода.

Пример 1. Получение преднизо- лона.

а) Образование эфира.

1,36 г преднизолон-11-ацетата растворяют в 272 мл безводного дихлор- метача; При перемешивании прибавляют г пиридинийтозилята и 1,605мл свежёдистиллированного винилэтилово- го эфира и перемешивают в течение

водным раствором бикарбоната натрия и после прибавления 5 мл воды к реакционной смеси выпаривают в -вакууме. Во время перегонки осаждается образовавшийся преднизолон. Отсасывают, промывают продукт кристаллизации водой и сушат.

Получают 345 мг преднизолона. Т.пл. 221 - 228°С, +100 (.

диоксан).

П р и м е р 2. Получение триамци- нолона.

Образование эфира.

2,0 г 9е1-фтор-11 -ацетокси-16(, 17oi., 21-тригидрокснпрегна-1,4-диен- 3,20-диона (триамцинолон-11-ацетат) растворяют в 40 мл дихлорметана, перегнанного над пятиокисью фосфора.

При перемешивании добавляют 0,481 г . пиридинийтозилята и 2,36 мл свежеперегнанного винилэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с исключением влаги.

Затем реакционную смесь переводят в делительную воронку и промьтают 25 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают трижды, каждый оаз используя по

Изобретение касается замещенных стероидов, в частности получения 11р-гидроксистероидов прегнанового ряда, имеюЕЦ1х в положении 16,17 или 21 оксигруппы, а в положении 9 может быть фтор, и являющихся полупродуктами в синтезах высокоэ(1)фективных лекарственных средств, например гидрокортизона, преднизолона и др. Цель изобретения - создание способа получения указанных веществ из других исходных соединений. Синтез ведут из 11й-ацетилоксистероидов, имеющих в положениях 16,17 или 21 защищенные оксигруппы в виде алкоксивиниловых, галогенметиллитиловых или дигидропи- раниловых эфиров, а в положении 9 может быть фтор. Эти соединения подвергают сначала щелочному гидролизу, а затем кислотному с помощью НС1. Эти условия предотвращают необратимое повреждение сольволизочувствительных групп. е (Л

1,5 ч при комнатной температуре в ус- зо воды. После отделения воды экс ловиях исключения влаги. Затем реак- тракт дихлорметана сушат над сульфа- ционную смесь переводят в делительную воронку и последовательно промывают 75 мл насьпценного раствора

бикарбоната натрия и 75 мл воды. -jc

После сушки над сульфатом натрия осу- Получают 2,50 г 9а6-фтор-1 l/J-ацетокси- ществляют выпаривание досуха в ротационном вакуумном испарителе. Получаемый остатол перекристаллизовывают

40

том натрия и в вакууме концентрируют досуха. Образуется маслянистьй сырой продукт, который перекристаллизовьгеа- ют из диэтилового эфира - н-гексана.

из ацетона - нтгексана.

Получают 1,10 г 17о(.-гидрокси-11|3- ацетокси-21-(1 -этокси-этокси)-прег- на-1,4-диен-3,20-диоиа. Т.пл. 163 - lee Cj Kc 1255, 1630, 1670, 1740, 3480 см- (КЗг) .

Омыление.

К 500 мг 17ог.-гидрокси-11р-ацеток- си-21-(1 - этокси-этокси)-прегна-1,4- диен-3,20-диона в 36 мл метанола при перемешивании прибавляют 8,34 мл 2 и раствора едкого натра и. затем перемешивают в течение 3,5 ч при . По истечении времени реакции реакция .и омыления завершена.

Расщепление эфиров.

К получаемому раствору оьашения прибавляют 10 мл 2 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при 20°С. Затем нейтрализуют 8%-нын

1 7о -гидрокси-16о 21-бис (11-этокси- этокси) -прегн.-1,4-диен-3,20-диона. Т.пл. 94 - 96°С; ,Kc 233, 1615, 1640, 1675, 1740.

Омыление..

К 2,5 г 9oi-фтор-11| -ацетокси-17о.- гидрокси-16oL, 21 -бис (1 - этокси-этокси) прегна-1,4-диен-3,20-диона в 50мл 45 метанола при перемешивании прибавляют 5,2 мл 1 н. раствора едкого натра и затем перемешивают в течение 100 мин при комнатной температуре. По истечении времени реакции реакция омыпения завершена.

Расщепление эфиров.

К получаемому раствору омыления прибавляют 17,7 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при . При этом осаждается уже образовавшийся триамцинолон в качестве белого тонкого осадка. После протекания времени реакции нейтрализуют 8%-ным водным раствором бикарбоната

50

55

воды. После отделения воды экс тракт дихлорметана сушат над сульфа-

том натрия и в вакууме концентрируют досуха. Образуется маслянистьй сырой продукт, который перекристаллизовьгеа- ют из диэтилового эфира - н-гексана.

Получают 2,50 г 9а6-фтор-1 l/J-ацетокси-

0

1 7о -гидрокси-16о 21-бис (11-этокси- этокси) -прегн.-1,4-диен-3,20-диона. Т.пл. 94 - 96°С; ,Kc 233, 1615, 1640, 1675, 1740.

Омыление.. -

К 2,5 г 9oi-фтор-11| -ацетокси-17о.- гидрокси-16oL, 21 -бис (1 - этокси-этокси)- прегна-1,4-диен-3,20-диона в 50мл 5 метанола при перемешивании прибавляют 5,2 мл 1 н. раствора едкого натра и затем перемешивают в течение 100 мин при комнатной температуре. По истечении времени реакции реакция омыпения завершена.

Расщепление эфиров.

К получаемому раствору омыления прибавляют 17,7 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при . При этом осаждается уже образовавшийся триамцинолон в качестве белого тонкого осадка. После протекания времени реакции нейтрализуют 8%-ным водным раствором бикарбоната .

0

5

натрия и после добавления 10 мл воды выпаривают реакционную смесь в вакууме до объема 40 мл. Затем продукт кристаллизации отсасывают, промывают водой и сушат.

Получают 1,61 г триамцинолона. Т,Ш1.: 261 - 271 C (2) (, диметилформамид).

П р и м е р 3. Получение триамцинолона.

Образование эфира.

2,15 г 9о1-фтор-11| -ацетокси-16в, 17eL, 21 - тригидроксипрегна-1,4-диен- 3,20-диона (триамцинолон-11-ацетат) растворяют в 537 мл безводного ди-. .. хлорметана. При перемешивании прибавляют 0,370 г пиридинийтозилята и 3,87 мл свежеперегнанного н-бутилвинилового эфира и перемешивают в те- 2о натрия. После обыкновенного разделечение всего 60 мин при комнатной температуре. Затем реакционный раствор переводят в делительную воронку и органическую фазу промывают сначала 100 мл насьщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем еще дважды, каждый раз используя по tOO мл воды. После сушки над сульфатом натрия в ротационном вакуумном испарителе выпаривают досуха. Получают медленно кристаллизующийся остаток количеством 3,1 г 9о -фтор-11/ -ацеток- си-17с -гидрокси-1б(, 21-бис(1 -н-бу- токсиэтокси)-прегйа-1,4-диен-З,20- диона.махс :1260, 1615, 1630, 1670, 1725, 1745, 3500 (СНС1,). .. Омыление.

К 3,10 г 9е -фтор-11/5-ацетокси-17Ы- гидрокси-16 1-, 21-бис(1 -бутоксиэтдк- си)-прегна-1,4-диен-3,20-диона в 200 мл метанола при перемепшвании прибавляют 27,80 мл 2 н, раствора едкого натра и затем перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. По истечении времени реакции омыление завершено.

Расщепление эфиров.

К получаемому раствору омыления прибавляют общее количество 44,4 мл 2 н. соляной кислоты и перемевювают в течение 15 мин при 20 С. Затем к смеси прибавляют 40 мл 8%-ного растг вора бикарбоната натрия, водный раствор ацетата натрия (0,484 г ацетата натрия«ДН О в 2,7 мл HjO) и 14,3 мл воды, а раствор концентрируют до объ- ема 138. мл. При этом осаждается обра-; зовавшийся триамцинолон. После охлаждения отсасывают, промывают водой и

15

ния, дополнительного эксурагирова- ния, промывания и сушки выпаривают в вакууме досуха. Остаток приводят при помощи 4-5 мл ацетона к кристал- 25 лизации, а после прибавления 2 мл воды помещают на ночь в холодильник. Отсасывают и получают 11р-ацетокси- 9-ФТОР-16oi, 17-дигидрокси-21-метокси- метоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион, ко- 30 торый в пиридине -Dg- показьюает сигналы ЯМР при ,27 (ЗН, 8,ОСНз) и 4,77 (4Н, т, 21-СН2-ОСН2,-ОСНз)ррга для вновь поступившей группы.

Омьшение и расщепление эфиров.

Омыление осуществляют пр ангшо- гни с примером 2. Этот раствор, содержащий 250 мг 21-моноэфира, разбавляют в 20 мл метанола, нейтрализуют примерно 0,25 мл 2 М водной соляной кислоты, дальше прибавляют 4,5 мл 2 М соляной кислоты и оставляют при до тех пор, пока 21- эфира больше не будет обнаружено способом тонкослойной хроматографии (около 20 ч). Затем нейтрализуют, в вакууме выпаривают досуха, помещают в около 3 мл воды, причем возникает суспензия триамцинолона, из . которой триамцинолон выделяют обычным отсасгэшанием и промывкой.

П р и м е р 5. Получение триамцинолона посредством тетрагидропирани- лового эфира.

Образование эфира.

К 400 мг 11р-ацетокси-9-фтор-16о, 17,21-тригидроксипрегна-1,4-диен- 3,20-дион.з прибавляют в 5 мл высушенного дихлорметана, 1 мг п-толуолсуль- фоновой кислоты и 0,7 мл дигидропи40

45

50

55

сушат,

Получают 1,43 г триамцинолона. Т.пл. 262 - 267 C ,loiT :+68,5° ( диметилформамид). Спектр ЯМР соответствует ожидаемому соединению.

П р и м е р 4. Получение триамцинолона посредством хлорметилметилово- го эфира.

Образование эфира.

733 мг триамцинолон-11-ацетата растворяют в 73 мл свежедысущенного дихлорметана. К этому раствору при и перемешивании прибавляют 5 мл хлорметилового эфира. Затем прибав- g ляют еще 9 мл безводного коллидина и оставляют на 2,5 ч при . Через 2,5 ч при начинают обработку, прибавляя реакционный раствор к 200 мл насыщенного раствора ацетата

5

ния, дополнительного эксурагирова- ния, промывания и сушки выпаривают в вакууме досуха. Остаток приводят при помощи 4-5 мл ацетона к кристал- 5 лизации, а после прибавления 2 мл воды помещают на ночь в холодильник. Отсасывают и получают 11р-ацетокси- 9-ФТОР-16oi, 17-дигидрокси-21-метокси- метоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион, ко- 0 торый в пиридине -Dg- показьюает сигналы ЯМР при ,27 (ЗН, 8,ОСНз) и 4,77 (4Н, т, 21-СН2-ОСН2,-ОСНз)ррга для вновь поступившей группы.

Омьшение и расщепление эфиров.

Омыление осуществляют пр ангшо- гни с примером 2. Этот раствор, содержащий 250 мг 21-моноэфира, разбавляют в 20 мл метанола, нейтрализуют примерно 0,25 мл 2 М водной соляной кислоты, дальше прибавляют 4,5 мл 2 М соляной кислоты и оставляют при до тех пор, пока 21- эфира больше не будет обнаружено способом тонкослойной хроматографии (около 20 ч). Затем нейтрализуют, в вакууме выпаривают досуха, помещают в около 3 мл воды, причем возникает суспензия триамцинолона, из . которой триамцинолон выделяют обычным отсасгэшанием и промывкой.

П р и м е р 5. Получение триамцинолона посредством тетрагидропирани- лового эфира.

Образование эфира.

К 400 мг 11р-ацетокси-9-фтор-16о, 17,21-тригидроксипрегна-1,4-диен- 3,20-дион.з прибавляют в 5 мл высушенного дихлорметана, 1 мг п-толуолсуль- фоновой кислоты и 0,7 мл дигидропи0

5

0

5

рана. Суспензию перемешивают при комнатной температуре (25 с), пока не будут растворены все компоненты (6-8 ч), затем дают реагировать за дальнейшие 3-4 ч и исчезновение исходного материала контролируют тонкослойной хроматографией. Для переработки прибавляют малое количество раствора NaHCOj, промывают водой, органическую фа.зу сушат и в вакууме выпаривают досуха, причем получают маслянистый остаток, который перерабатывают прямым путем.

Омыление,

Остаток предыдущей стадии растворяют в 32 мл метанола, сюда прибавляют 4 мл 2 М едкого натра. 11-ОАсг группа будет омылена через 1 ч при , после чего нейтрализуют 2 М соляной кислотой.

Сольволиз.

К раствору, нейтрализованному, как вьше описано, прибавляют 3 мл 2 М соляной кислоты и оставляют еще на 2 ч при комнатной температуре. Затем нейтрализуют раствором NaHCOj, выпаривают почти досуха в вакууме, опять прибавляют малое количество воды (около 4 мл), помещают в прохладное место и наконец отсасывают и про- мьюают. Получают триамдинолон.

П р и М е р 6. Получение гидрокортизона или гидрокорти,зон-21-ацетата посредством 21-моноэфира.

Образование эфира.

800 мг гидрокортизон-11-ацетата растворяют в 170 мл свежеочищенного и абсолютно сухого дихларметана. Прибавляют 1,3 мл этилвинилового эфира и 145 мг пиридиний-п-толуолсульфо- ната и дают реагировать в течение 40 мин при 25°С. Для переработки быстро вмешивают 40 мл насьаценного раствора NaHCOj и наконец разделяют фазы. После обыкновенного дополнительного экстрагирования, промывания и сушки органическую фазу выпаривают в вакууме досуха и оставляют на кристаллизацию с ацетоном и гексаном.

В качестве 1-й фракции получают 740 мг 11|Ь-ацетокси-21-(1 -этокси- этокси)-17-гидрокси-прегна-4-ен-3,20- диона с т.пл. 158 - 164 С, который в соответствии со спектром ЯМР имеется в качестве диастереомерной смеси в соотношении 1:1.

Омыление и расщепление эфира.

570 мг вышепредставленного 21-эфира-гидрокортизон-11 ацетата раство- ряют под защитным газом при в 44 мл 4 М метанолового раствора

едкого кали. Процесс омыления ацето- ксигруппы в положении 11 протекает в течение 17ч. Затем соляной гсисло- той доводят до значения рН 1, а возможно осаждающееся вещество снова

растворяют в дальше подаваемом метаноле. Это расщепление эфира протекает практически мгновенно. Для переработки в качестве буффера прибавляют NaOAc и приводят досуха. Остаток помещают в воду и CHCl, после обьжно - венного разделения, экстрагирования, промывания и выпаривания получают сырой гидрокортизон.

Ацетилирование в 21-ацетат и изолирование.

Вьш еназванный сырой продукт оставляют с 3 мл пиридина и 3 мл А,О в те

пиридина чение 3 ч при 25 С. В результате

0

5

0

обыкновенной переработки получают 5 сьфой гидрокортизона ацетат, который целесообразно очищают колоночной хроматографией и спектр 51МР которого совпадает с таковым подлинного материала.

П р и М е р 7. Получение гидрокортизона посредством диэфира.

Образование эфира.

790 мг гидрокортизон-11-ацетата растворяют в 170 мл сухого под исключением влаги прибавляют 2 мл зтилвинилового эфира на 145 мг пири- диний-п-толуолсульфоната и оставляют при комнатной температуре. Когда контроль тонкослойной хроматографией показывает, что между тем образовавшийся моноэфир опять снизился примерно до 6% (22-28 ч), начинают переработку, быстро вмешивая 40 мл насыщенного раствора NaHCQj. Обыкновенная дальнейшая переработка разделения, дополнительного экстрагирования, промывания, сушки и выпаривания в вакууме досуха дают маслянистый остаток, который в соответствии со спектром ШР представляет собой диастерео- мерную смесь 11 -ацетокси-17, (1 -этокси-этокси)-прегна-4-ен-3,20- диона.

Омыление и расщепление эфира.

913 мг маслянистого остатка предыдущей стадии подогревают с обратным потоком под защитньм газом с 5 мл 0,43 М метанолового раствора едкого кали. Процесс омыления контролируют

5

0

5

U

методом тонкослойной хроматографии. Он будет почти завершен через 6-7 ч обратного потока. Для расщепления эфира охлаждают до комнатной темпера- туры, соляной кислотой доводят до зйачения рН 1 и возможно осаждавшееся вещество снова растворяют, добавляя метанол. Расщепление эфира происходит практически мгновенно. Наконец твердым NaOAc устанавливают значение рН около 6-7 и в вакууме вьшаривают досуха. Этот остаток помещают в воду и CHClj, дальше обрабатывают как обычно и наконец снова вьтаривают в вакууме досуха, причем получают количественно сырой гидрокортизон, который уксусным эфиром перекристаллизовывают.

После отсасывания получают гидрокортизон, который по спектру ЯМР полностью совпадает с подлинным гид рокортизоном.

л а

изобретени

Форму

Способ получения 11(-гидро1Ссисте- роидов прегнанового ряда общей формулы I

0

ШзОН

но

где R -, водород или гидроксигруппа;

X - водород или фтор, с использованием исходных производных прегнанового ряда, имеющих защищенные 16 и 17 или 21 - гидроксигруп- пы с последующим снятием защитных групп кислотным гидролизом, о т л и- ч а ю щ и й с я тем, что в качестве исходных производных прегнанового

ряда используют 11р- ацетилоксист.е- роиды общей формулы I, имеющие защищенные гидроксигруппы в виде простых алкоксивиниловых, галогенметилмети- ловых или дагидропираниловых эфиров,

причем сначала проводят щелочной гидролиз 11 -ацетилоксигруппы, а затем кислотный гидролиз сильной кислотой, такой как соляная кислота.