Способ получения д-гомостероидов Советский патент 1976 года по МПК C07J61/00 A61K31/573 

1

Изобретение относится к способу получения новых ацильных производных 17а- или 21-окси D-гомостероидов, обладающих ценными терапевтическими . свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции ацилирования спиртов с помощью соответствующего ацилирующего агента 1.

Предлагается способ получения D гомостероидов общей формулы

СНгК

R -водород, фтор, хлор или метил;

R -водород, фтор, хлор или бром; R и независимо друг от

друга окси или ацилоксигруппа, причем по меньшей мере один из остатков R ацилоксигруппа, или их 1,2-дегидропроизводные,

(заключающийся в том, что в D-гомостероиде общей формулы:

/CHjOH Со

--ОН

л

/с Q

где R и R имеют указанные значения, .(или в его 1,2-дегидропроизводном, подвергают ацилированию 17а- или 21оксигруппу.

Ацилирование 17а- и 21-окси-групп проводят обработкой обычными ацилирующими реагентами, такими как хлорангидрид, ангидрид, в присутствии связывающего кислоту средства, например пиридина.

Вводимая в D-гомостербиды ацильная группа представляет собой остаток алифатической, аралифатической и других кислот, содержащих предпочтительно до 12 атомов углерода, например муравьиной, капроновой, бензойной . Пример 1. 500 мг D-гомогидро кортиэона перемешивают в течение суток в 2 мл пиридина и 2 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь выливают в ледяную разбавленную соляную кислоту и экстрагируют метиленхлоридом, экстракты промывают водой, высушивают и упаривают. Получают чистый ацетат D-roMO-21-ацетокси-17р, 17оС-диокси-прегн-4-ен-З,20-диона. Т.пл. 212213 С 1450(0 0,104,в диоксане) . Пример2, К 200 мг D-гомогидрокортиэона в 4 мл пиридина прибавляют О,3 мл бензоилхлорида и перемегиивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Потом прибавляют 4 воды и перемешивают дальше в течение 10 мин. Реакционную смесь наливают в разбавленный раствор карбоната натрия и экстрагируют трижды метиленхлоридом. Растворы метиленхлорида промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным раствором поваренной соли, сушат и выпаривают. Пос ле опрыскивания эфиром полученное масло кристаллизуется, полученные кристаллы перекристаллизовывают из ацетон-гексана. Получают 142 мг D-ro мокортизонбензоата с т.пл. 207-209 0 fotJn +160° (с 0,1, в диоксане) УФспектр: 26850. ПримерЗ. 3-г О-гомопр«днизолона перемешивают в течение 4 ч пр комнатной температуре в 40 мл пириди на и 40 мл ангидрида масляной кислоты..Потом прибавляют 20 мл воды и перемешивают дальше в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают -в разбавленный раствор карбоната натрия и экстрагируют трижды уксусным эфиром. Растворы уксусного эфира промывают разбавленной соляной кислотой и концентрированным раствором поваренной соли, сушат и выпаривают. Полученный D-гомопреднизолон-бутират крйсталлизуют из сложного уксусного эфир-гептана. Получают 1,72 гпродукта с т.пл 244-246 0 +111° (с 1, в диокса не) УФ-спектр: 243 14380.. Пример4а) Смесь из 1,3 г 11/}, 17o(V 21-триокси-П-гомопрегн-4-ен-3,20-диона,3 мл диметидформамида 3 мл этилортобутирата и 12 мг п-толуолсульфоновой кислоты нагревают в течение 90 мин до . Затем реакционную смесь выпаривают досуха в высоком вакууме.и остаток хроматографируют на 90, г силикагеляС. При помощи гексан-эфира элюируют 430 мг чистого по тонкослой1яой хроматограмме аморфного 11(3, l7oL, 21-триокси-0-гомопрегн-4-ен-3, 20-дион-17о, 21-этил-ортобутирата. Id ° + 86(с 0,1, в диоксане) . б) Смесь из 333 мг llpv l7oC, 21-триокси-0-гомопрегн-4-ен-3,20-дион-I7ot, 21-этил-ортобутирата 4 мл метанола и 0,8 мл 2 н.раствора щавелевой кислоты нагревают в течение 10 мин до . К реакционному раствору прибавляют ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт промывают до нейтральной реакции раствором NajCOo и водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфир-гексана. Получают 240 мг чистого 17оС-бутирокси-И)У-21-диокси-В-г6мопрегн 4-ен-3,20-диона с т.пл. 1 80-82С, П р и м е р 5. Раствор 100 мг 17о -бутирокси-11 (5, 21-диокси-0-гомопрегн-4-ен-З,20-диона в 1 мл пиридина и 1 мл ацетангидрида выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из ацетон-гексана. Получают 72 мг чистого 21-ацетокси-17о(.-бутирокси-11 (кокси-0-гомопрегн-4-ен-3, 20-диона, т.пл. 105-108°С +69°. П р и м е р 6. а) Смесь 1,0 г llj, 17оС, 21-триокси-О-гомопрегна-1,4-диен-3,20-диона, 2 мл диметилформамида, 3 мл сложного триэтилового эфира ортопропионовой кислоты и 8 мг п-толуолсуДьфоновой кислоты нагревают в течение 1,5 ч до . Реакционный раствор потом выпаривают в высоком вакууме досуха и остаток хроматографйруют на 80 г силикагеля. Получают 550 мг чистого аморфного lip, 17oi, 21-триокси-0-гомопрегна-1,4-диен-3,20-дион-этилортопропионата . б) Краствору 400 мг ll|i, 17d,, 21-триокси-О-гомопрегна-1,4-диен-3,20-дион-этил-ортопропионата в 4 мл метанола прибавляют 0,8 мл раствора 2 н. щавелевой кислоты и нагревают в течение 10 мин до 50°С. Реакционный раствор выпаривают в вакууме досуха, прибавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт промывают раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и .выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля. Однородные по тонкослойной хроматограмме. фракции объединяют и получают 266 мг чистого аморфного 17с(.-пропи.онокси-11Э, 21 -диокси-П-гомопрегна-1,4-диен-3,20-диона, -9°. Пример 7. Раствор 100 мг Г7о1-пропионокси-11 Р, 21-диокси-О-гомопрегна-1,4-диен-З,20-диона, 1 мл пирид: на и 1 мп ангидрида уксусной кислоты выдерживают в течение 1 ч при комнатной температур.е. После выпаривания растворителя в вакууме перекристаллизовывают остаток из ацетон-гексана. Получают 70 мг чистого 21-ацетокси-11(-окси-17о(.-пропионокси-0-гомопрегна-1,4-диен 3,20-диона с т.пл. 130-132°С Idi +34°. Пример 8. Аналогично примеру 1 из 9оС-фтор-0-гомогидрокорткзона по лучают 9с(1-фтор-0-гомогидрокортизон-21 ацетат т.пл. 242-244°С. Пример 9.Аналогично примеру 1 из 9ои-фторгО-гомопреднизолона получают 9оС-фтор-О-гомопреднизолон-2If ацетат, т.пл. 240-250°С. Пример 10. Аналогично примеру 1 из боС-фтор-О-гЬмогидрокортизона получают 6сС-фтор-В-гомогидрокортизон -21-ацетат т.пл. 137-139С. Формула изобретения 1. Способ получения D-гомостероидов общей формулы I HjR ri-K где R - водород/ фтор, хлор или метил;R - водород, фтор, хлор или бром R - независимо друг от друга окси- или ацил оксигруппа,причем по меньшей мере один из остатков или R ацилоксигруппа или их 1,2-дегидрспроизводные, отличающийся тем, что b . 0-гомостеро 1де общей формулы 11 /CHjOK tHjL,-ОН где R и R имеют указанные значения, или в его 1,2-дегидропроизводном, подвергают ацилированию 17а-или 21оксигруппу с последую11им выделением целе:вого продукта. 2.Способ по п. 1 отличающий с я тем, что ацилирование осуществляют с помощью обычного ацилирующего агента, такого как ангидрид, хлорангидрид кислоты. 3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии такого связывающего кислоту средства, как пиридин. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.-, 1968, с. 350.