Способ получения производных прегн-4-ена Советский патент 1981 года по МПК C07J5/00 A61K31/573 

Изобретение относится к способа получения HOBbDt,производных прегнг -4-ена общей формулы COCHaOBi ггде X,-группировка хц Y - атом фтора; R,- атом водорода.или ацетокси группа; X, - атом водорода или оксигруп R - метил; Z - оксигруппа,.(низшгш) алкилокси- или циклопентило сигруппа, или ацетилоксигруппа, или группа аминокарбонилокси OCONHW, , где W - фенил или группы ОСН СООСН OCHjCOOH, NHCOgCH,, NHCOOCjHj, HHCONHj.. A И В каждая - аТом водорода, пунктирные линии в ядре А указывают на возможную двойную связь в 1/2 положении, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Использование известной реакции ., взаимодействия 3-кетогруппы стерои- ; да с аминогруппой аминосодержащих j соединений позволяет получать новые ; производные прегн-4-ена формулы (1) обладающие фармакологической активностью . Цель изобретения - расширение Ассортимента прегнановых стероидов, обладающих фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что способ получения производшлх прегн-4-ена формулы (1) заключается в том, что соединение формулы где Х, Xj, Y, R, R, А и В имеют вьаиеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы H2NZ (1U) , где Z- оксигруппа, низшая .алкилокси- или циклопентилоксигруппа, группа ОСН2СООСН, OCHjCOOH, WHCOOCH, NHCOOCgH или NHCONHj, ИЛИ с аддитивной солью соединения формулы (ill) для получения соединений формулы

COCHzOKi -хг

(la)

ZN

которые, в случае необходимости, KOI да Z - оксигруппа, ацетилируют для получения соединения формулы (1), где Z - ацетоксигруппа, которую затем при желании омыляют или подвергают взаимодействию с соединением формулы , где W имеет вышеуказанное значение, для получения соединения формулы (1), где Z - группировка - OCONHV/, или соединения формулы (О, гдк R - ацетил, или соединения формулы (1а), где z - i pynna - ОСН2СООСН5, при желании омыляют для получения соединений формулы (1) где R - водород или Z - группа -ОСН2СООН.

Соединения формулы (1) проявляют противоаллергическую и противовоспалительную активность.

Пример 1. 3-Оксим 21-ацетИлокси-llp, 17об-дигидрокси-9(х;-фтор-1бс(.метил-прегн-4-ен 3, 20- диона (анти-иэомер и син-изомер).

Вводят в суспензию 5 г 21-ацетилокси-11р, 17ой-дигидрокси-9оС-фтор-16о-метил-прегн-4-ен, 3,20-диона и 1 г хлоргидрата гидроксиламина в 50 мл этанола,.перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Отгоняют этанол и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-ацетон (8:2) вьаделяют 2,6 г продукта (,3), из которого получают 2 г анти-изомера, т.пл, 210°С (изопропиловый эфир)

Выделяют также 1,9 г продукта (,15), который после перекристаллизации из изопропилового эфира дает 1,4 г син-изомера, плавящегося при 210°С.

Пример 2, 3-о-метилоксим 9оС.-фтор-11р, 17оС„ 21-тригидрокси-16к,-метил-прегн-4-ен 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер).

Вводят в суспензию 6,4 г 9оС-фтор-lift, ITa:, 21-тригидрокси-16«.-метил-прегн-4-ен 3,20-диона и 1,760 г хлоргидрата о-метилгидроксиламина в 510 мл метанола. Полученный после 5 мин реакции раствор выдерживают при перемешивании в течение 2 ч, разбавляют водой и экстрагируют этиловгфл эфиром уксусной кислоты, а затсм перегоняют досуха. Сырой остаток

(7,2 г) хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензолэтиловый эфир уксусной кислоты (8:2) выделяют 3,2 г продукта (,35), который перекристаллизовывают из мее тилэтилкетона, получают 2,13 г целевого продукта (анти-изомер),, т.пл. 254°C, 3,5°(С 0,6%, .спирт). Получают также 2,6 г продукта (,21), который перекристаллизойывают из водного этанола. Выход 1,875 г целевого продукта (син-изомер), т.пл. 246°С, +214,5°+ ЗО (,5%, этанол).

Пример 3. 3-о метилоксим 9л-фтор-16л-метил-11|, По1„ 21-три- 5 гидрокси-прегн-1,4-диен 3,20 диона (aнти-изo 4ep и син-изомер) .

5 г 9ой-фтор-16Л-метил-11р, 17а;, 21-тригидрокси-прегн-1,4-диен 3,20-ди,она растворяют в 300 мл метанола, прибавляют 1/640 г хлоргидрата о-метилгидроксиламина и выдерживают полученную суспензию при 22-23 0 в течение 6 ч, прибавляют 15,3 мл 1 н. раствора едкого натра и концентрируют до объема 100 мл в вакууме при 40°С. Прибавляют постепенно 800 мл дистиллированной воды, отделяют осадок. После сушки в вакууме получают 5,083 г оксима, который очищают

л хроматографически на двуокиси кремния , употребляя в качестве элюента смесь бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), вьаделяют 2,487 г анти-изомера, т.пл. 19бс (диметокси- пропан).

.+109,5° (,58%, этанол). Выделяют также 1,802 г син-изомера, который очищают перекристгшлизацией в диметоксипропане, т.пл. 198°С, cf.l +135° (,54%, спирт).

0Пример 4. 3-о-метилоксим

9о(.-фтор-11(, 21-дигидрокси-16о(;-метил-прегн-4-ен 3,20-диона (анти-изомер и син-изомер).

12 г 9о1-фтор llfb, 21-дигидрокси5 -16о6-метил-прегн-4-ен 3,20 диона и 3,7 г хлоргидрата о-метилгидроксиламина растворяют в 600 мл метанола. Перемешиваиот полученный раствор в течение 2 ч при комнатной температуре, вьвделяют осадок, промывают и сушат его, получают 5,35,г продукта, который перекристаллизовывают из метилэтилкетона, получают 3,09 г целевого продукта (,41, анти-изомер) , плавящегося при 262с.

+201° ±3° (,1%, хлороформ) ,

Фильтрат концентрируют до объема 100 МП и выпивают его в 100 мл ледяной воды. Полученный осадок отсасывают, проливают и сушат. Затем хроматографируют его на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол (98-2), получают 3 г анти-изомера (,41) и 3,14 г продукта (,30)

5 который подверхают перекригталлизации из .изопропанола. Выход синизомера 1,536 г, т.пл. 212°С. oi 20 +252,50±40 (С-0,7%, хло роформ) . Пример 5. 3-о-этилоксим 9оС-фтор-11(, 17oi, 21-тригидрокси-16оС- метилпрегн-4-ен 3,20 диона. (ант.и-изомер и син-изомер) , Вводят в суспензию 12 г 9йс-фтор 11(Ь, 17ot, 21-тригидрокси-16о.-метилпреги-4-ен 3,2О-диона и 3,54 г хлор гидрата 0-этилгидроксиламина в 960м метанола. Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч при20 С, вы ливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают и сушат, получают 12,8 г продукта, который хроматогра фируют на силикагеле,. элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кис лоты (7:3), получают 6 г производног (,42), который подвергают перекристаллизации из изопропанола и пол чают 2,72 т анти-изомера, плавящегося при 200°С. WD +171±3,5° (,57%, этанол) . Получают также 5 г продукта (R 0,27), который подвергают перекристаллизации из диметоксипропана, выхо сил-изомера 1,5 г, плавящегося при 192°С. Со-До -+228°±4-,5 (,5%, спирт) Пример 6. 3-о-ацетилоксим 21-ацетилокси-9о.-фтор 11(5, 17ос.-дигид рокси-16о6-метил-прегн-4-ен 3, 20-дио на (анти-изомер и син-изомер). 8,2 г 21-ацетилокри-9Л-фтор 11, 17(-дигидрокси-1б(Х,-метил-прегн-4-ен 3,20-диона и 1,7 г хлоргидрата гид роксиламина вводят в 80 мл этанола, перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Отгоняют этанол и остаток экстрагируют изопропиловым эфиром. Полученные кристаллы отфильтровывают и сушат, получают 10,3 г продукта, который растворяют в 40 мл пиридина и 20 мл уксусного ангидрида, нагревают при 60°С з течение 1 ч, выливают в смесь воды и льда. Полученные кристешлы отфильтровывают промывают и сушат, получают 9,7 г продукта, который подвергают хромато графии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-ацетон (9:1), выделяют 4.2г продукта: (,5), который подвергают перекристаллизации из аце тона, получают 3,4 г, аНти-изомера, плавящегося при . Выделяют также 4,5 г продукта (,3), который подвергают перекристаллизации из ацетона, получают 3.3г син-изомера, плавящегося при 140°С. Пример 7. 3-о-метипоксим. 21-ацетилокси-9а-фтор llf -гидрокси-16ot-метил-прегн-4-ен 3,20-диона (анти-изомер и син-изомер). 14,35 г 21-ацетилокси-9(й-фтор 11р-гидрокси-1бл-метил-прегн-4-ен 3,20-диона растворяют в 1150 мл метанола, при прибавляют 4,01 г хлоргидрата о-метилгидроксиламина. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 25 мин, концентрируют её до 150 мл и выливают в ледяную воду. Осадок отделяют, промйвают и сушат, получают 14,84 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-ацетон (95:5). Выделяют также 6,6 г продукта (,31), который подвергают перекристаллизации из изопропанола, получают 5,8 г антиизомера, плавящегося при 252°С, ci 2 3 (, 7%, .этанол). Выделяют также 3,9 г продукта (,15), котоЕалй подвергают перекристаллизёщии из изопропанола, получают 3,26 г син-изомера ot +258°i 4 (,5%, спирт). Пример 8. Метиловый эфир 2-|(9оС-фтор llfi, 17е, 21-тригидрокси-16о(.-метил-20-оксо-прегн-4-ен 3-илиден)амино2 уксусной кислоты (анти-изомер и син-изомер). 5 г 9л-фтор ll(i, 17(Л, 21-тригидрокси-16о6-метил-прегн-4-ен 3,20-диона и 1,66 г полухлоргидрата гшинооксиуксусной кислоты вводят в 200 мл метанола, перемешивают при 22-23 с в течение 19 ч, концентрируют досуха и остаток экстрагируют 200 мл воды и 20 МП насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Осадок отсасывают, йромывают, сушат и выделяют 6 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (). Выделяют также 2 г продукта (Rj 0,23), который очищают перекристаллизацией из 2,2-диметоксипропана, получают антиизомер, плавящийся при 173°С. М D -«-39°± 2,5 (, спирт). Выделяют также 1-,875 г продукта (,19), который очищают хроматографически, и перекристаллизацией из диметоксипропана и изопропанола получают син-изомер, плавящийся при 208°С. +212°± 4° (,4%, спирт). Пример 9. 2-П(9оС-фтор lip, 17оС, 21-тригидрокси-1бЛ-метил 20-оксо-прегн-4-ен 3-илиден)аминоокси уксусная кислота (син-изомер). 3,78 г полученного в предыдущей стадии продукта в 38 мл этанола смешивают с 11,7 мл 1 н. раствора едкого aipa, переме1йивают 10 мин при 22°С, охлаждают полученный раствор на ледяной бане, прибавляют 400 мл дистиллированнрй воды и.11,7 мл 1 н. раствора соляной кислоты, промывают и сушат полученные кристсшлы, выделяют 2,911 г продукта, который растворяют в 100 мл диоксана, отфильтровывают, упаривают досуха. Полученный продукт очищают перекристаллизацией из 10 мл этилового эфира уксусной кислоты с последующим добавлением по каплям 3 мл иэопропилового эфира. Полученные кристаллы отсасывают и промывают ледяным эт илацетахом, а затем изопропиловым эфиром, после сушки в вакууме получают 2,124 г син-иэомера, плавящегося при 23б°С. +207°±4° (,5-, спирт).

Пример 10. 2-(9об-фтор-11р,17oi, 21-тригидрокси-1бос-метил-20-оксо-прегн-4-ен 3-илиден)аминоокси уксусная кислота (анти-изомер).

4,65 г полученного в примере 8 продукта (анти-изомера) в 47 мл этанола смешивают с 14,5 мл 1 и. раствора едкого натра, перемешивают 10 мин при 20с и разбавляют полученный раствор ледяной водой. Затем прибавляют 14,5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его водой и сушат, получают 3/477 г продукта, который очищают перекристаллизацией из 2,2-диметоксипропана, получают 1,976 г целевого продукта (анти-изомер), плавящегося при 211°С.

Cot О +151 ± 3° (,47%, спирт

Пример, 11, 3-о-метилоксим 21-ацетш1ОКси-11р, 17оС-дигидрокси-16Л-метш1-прегн-4-ен 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер).

10,2 г 21 ацетилокси-11р, 17л-дигидр6кси-16о6-метилпрегн-4-ен 3, 20-диона и 2,2 г хлоргидрата 6-метилгиДроксиламина в 800 мл метанола перемешивают в течение 5ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь воды и льда, отфильтровывают, осадок промывают водой и сушат, получают 8,6 г продукта. Маточные растворы экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и органический слой упаривают в вакууме до , получают 2 г продук-, та. Соединяют обе фракции полученных продуктов и хроматографируют их на двуокиси кремния (элюент бензол этиловый эфир уксусйой кислоты - 7: 3 выделяют фракции ,70, и получают 4,6 г анти-изомера, плавящегося при .

Выделяют также фракцию (,40) 3,2 г, т.пл. (син-изомер).

Пример 12. 3-о-метилоксим 11|, 17о6, 21-тригидрокси-16о(,-метилпрегн-4-ен 3,20-ДИОна (анти-изомер).

4,2 г полученного в примере 1 ан ти-изомера растворяют в 4 мл 1 н. метанольного раствора едкого кали, перемешивают в течение 30 мин при 20-25с. Реакционную смесь выливают в воду, фильтруют, промывают и сушат полученные кристаллы, получают 3 г продукта, который очищают перекристаллизацией из этилового эфира уксусной кислоты, получают 2,9 г целевого продукта, плавящегося при 220-222 С. М +1б80± 3,5° (, хлороформ)

Пример 13. 3-о-метилоксим llfi, , 21-тригида}окси 16ой-метил прегн-4-вн 3,20-диона (син-изомер).

2,9 г полученного в примере 1 сии-изомера растворяют в 45 мл метаНола и 3 мл 1 н, метанольного раствора едкого кали. Полученный раствор оставляют э течение .30 мин при 20-25с. Реакционную смесь выливают s смесь воды и льда, получают раствор, который экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Упаривают досуха в вакууме при 40°С, остаток растворяют в изопропиловом эфире, фильруют и сушат, получают 2,1 г продукта, который очищают перекристаллизацией из изопропилового эфира, получают 1,9 г целевого продукта, плавящегося при 16 .

MD° (,8%, СНСЦ).

Пример 14. 3-о-метилоксим 21-ацетилокси-9л-фтрр-11|%, 17оС-дигидроокиси-16 -метил-прегн-4-ен 3,20 диона (син-изомер и анти-изомер).

Растворяют 15 г 21-ацетилокси-Эс -фтор-, 17л-диги дрокси-1б(С-метил-прегн-4-ен 3,20 диона и 4,04 г хлоргидрата о-мётил гидроксиламина в 1200 мл метанола. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при 20°С. Затем концентрируют реакхдюнную смесь до 300 мл, выливают в ледяную воду, перемешивают в течение получаса, отсасывают :и промывают полученные кристаллы при помощи водного раствора бикарбоната натрия, а затем водой. Кристаллы сушат в вакууме в пр1исутствии фосфорного ангидрида, получают 15,2 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлороформ - ацетон - 9:1), выделяют 6,05 г продукта (,34), который перекристаллизовывсцот из изопропанола и диметоксипропана, получают 3,73 г анти-изомера, плавящегося при 198°С. Ы о - - 72± 3° (,6%, спирт).

Вьщеляют также 4,2 г продукта (,17), который перекристаллиэовывают из изопропанола, получают 3,76 г сии-изомера, плавящегося при 2ieQc.,

WD +2190 ±4° (,5%, спирт).

Пример 15. 3-о-метилоксим 21-ацетилокси-9а1-фтор-11р, 17Л-дигидрокси-1бА-метил-прегн-1,4 тдиен 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер

Растворяют 15 г 21-ацетилокси-9ой-фтор-Ир, 17об-дигидрок си-1 бой-метил-прегна-1,4-диен 3,20-диона и 4,433 г хлсфгидрата о-метилги.цроксиламина в ЭОО мл метанола, перемешивают в течение 5 ч при 22°С. Прибавляют 41 мл 1 н. раствора едкого натра и концентрируют до 100 мл при . К концентрату прибавляют 1 д дистиллированной воды, отсасывают, промывают водой и сушат полученные кристаллы, получают 16,53 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ ацетон (9:1), выделяют 6,1 г продук та (R 0,.35), плавящегося при 262°С который очищают перекристаллизацией из изопропанола, а затем перекристаллизацией из метилэтилкетона, получают антиизомер, плавящийся при 264°С. И +117°±3° (,54%, пиридин) . Также выделяют 5,6 т продукта (.,2), который очищают перекристаллизацией из 2,2-диметоксипропана получают син-изомер, плавящийся при . 143° ±2,5° (, спирт). Пример 16. 3-о-(циклопентил/оксим 9(Х-фтор-16оС-метил lip, 17л 21-тригидроксипрегн-4-ен, 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер). Растворяют 10 г 9оС-фтор-16ос-метил-llft, , 21-тригидроксипрегн-4 -ен Зг20-диона и 3,820 г хлоргидрата о-циклопентилгидроксиламина в 600 мл метанола. Полученный раствор выдерживают в течение 15 ч при пере мешивании и прибавляют 27,8 мл 1 н. раствора едкого натра, концентрирую до 100 мл, разбавляют водой, промыв ют, отсасывают и сушат полученный продукт, получают 11,9 г продукта, который хроматографируют на двуокис кремния (элюент бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 7:3), выделяют 5,8 г продукта (,33), которы очищают перекристаллизацией из метилэтилкетона, а затем из этилового эфира уксусной кислоты, получают анти-изомер, плавящийся при . 043р 3,5 (,6%, спир Выделяют также 4,6 г продукта (,17), который очищают перекристаллиэацией из диметоксипропана а затем из смеси изопропилового эфи ра и хлористого метилена, получают син-изомер, плавящийся при 212с. ВД +228с t3,5° (,5%,спир Пример 17. 3-12-этоксикарбонилгидразон) 9о6-фтор-16(Л-метил-Ир, 17Л, 21-тригидроксипрегна-1,4-диен 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер). При перемешивании в токе азота растворяют 15,9 г этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты в 1050мл этанола. Затем к полученному раство ру прибавляют 76 мл 2 н. раствора соляной кислоты и 15 г 9о:-фтор-16(й-метил-ilf), 1.7ui, 21-тригидроксипре.г на-1,4-диен 3,20-диона. Полученный раствор выдерживают при перемешивании в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 152 м 1 н. раствора едкого натра. Отгоняют этанол и прибавляют 1 л воды. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают и сушат, получгцот 18,6 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 2j5)j выделяют 5,21 г продукта (R.,3), который перекристаллизовывают из диметоксипропана, получают антиизомер, плавящийся при . Мо +94,5°± 2° (,9%, спирт). Выделяют также 5,63 г продукта (,25), который очищают перекристаллизацией из изопропанола, а затем из метилэтилкетона, получают син-изомер, плавящийся при . Мс 148,5 ±3,5(,5%,спирт) . Пример 18. Семикарбаэон 9о -фтор-16о6-метил-11р, , 21-тригидроксипрегна-1,4-диен 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер). i Растворяют 10 г 9л-фтор-1ба-метил-Ир, 17rt, 21-тригидроксипрегна-1,4-диен 3,20-диона и 3,412 г хлоргидрата семикарбазида в 600 мл метанола. Выдерживают при перемешивании в токе азота в течение 16 ч при 2022°С. Затем прибавляют 30,6 мл 1 н. раствора едкого натра, упаривают досуха в вакууме при 40°С. Остаток обрабатываиот водой, отсасывают осадок, промывают и -сушат, получают 10,6 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлороформ - метанол 9:1), вьвделяют 5,3 г продукта (,18), который перекристаллизовываюгг из диметоксипропана, получают син-изомер, плавящийся при 300°С. W 4-2060 + 4 (,5%, спирт). Выделяют также3,8г продукта (,12), который очищают перекристаллизацией из изопропанола, а затем из метилэтилкетона, получают анти-изомер. WD +78,5 ± 2,5 (,6%,спирт) . Пример 19. З-о-(фениламинокарбонил/оксим 21-ацетилокси-11р, 17й-дигидрокси-9(й-фтор-16о -метил-прегн-4-ен 3,20-диона (анти-изомер и син-изомер). 23,2 г полученного в примере 1 продукта (смесь анти- и син-изомера) растворяют в 370 мл эфира. Затем прибавляют при 6,14 мл фе.нилизоцианата. Образовавшийся осадок экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, сушат, отфильтровывают и упаривают досуха, получают 29 г продукта, который хроматографируют ка двуокиси кремния (элюент бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 8:2), выделяют 7,4 г продукта (R.0,17), который очищают хроматографически на двуокиси кремния и кипячением в изопропиловом эфире с обратным холодильником, получают, 5,21 г анти-изомера, плаьяшегося при 142°С-166°С.