Способ получения производных прегнановой кислоты Советский патент 1979 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНОВОЙ КИСЛОТЫ

свободн5то кислоту этерифицируют или эфир обрабатывают спиртом в присутствии основного катализатора с последующим выделением целевого продукта. В качестве растворителя при окислении используют углеводороды, хлорированные углеводороды, простые эфиры, кетоны или спирты. Реакцию проводят при O-l-SO C.

Омыление сложного эфира осуществляют в воде или водном спирте в присутствии кислых катализаторов, например соляной, сернай кислот или п-толуолсульфокислоты, или оснований например щелочей, гид окарбоната или.карбоната калия,

Этерификадию полученных кислот проводят с помощью диазометана или диазоэтана или спиртов в присутствии карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбоднимида или ангидрида трифторуксусной кислоты. Кислоты также превращают в их серебряные соли и затем обработкой.алкилгалогенидами р сложные эфиры.

Свободные кислоты также с помощью соответствующих диметилформамидалкилацеталей переводят в сложные эфиры. Кроме того, кислоты в присутстви сильных кислот в качестве катализаторов, например соляной, серной, хлорной кислот, трифторМетансульфокислоты или п-толуолсульфокислоты, этерифицируют спиртами или сложными эфирами низших карбоновых кислот. Кислоты можно также превратить в хлорангидриды или ангидриды и затем обработать спиртом в присутствии основного катализатора.

Соли карбоновых кислот получают при омылении сложных эфиров в присутствии основных катализаторов или при нейтрализации кислот карбонатами или гидрокарбонатами щелочных металлов или щелочами. Пример 1,

а) Раствор 11,3 г боС-фтор-11/3-21-диокси-16ог-метил-1,4-прегнадивн-3,20-диона в 500 мл абсолютного метилового спирта смешивают с З.г ацетата меди (II) в 500 мл абсолютного метилового спирта. Раствор

перемешивают в течение 170 ч при комнатной температуре, после этого фильтруют }i концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с 10%-ным раствором

гидроокиси аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу нескфлько раз промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на 1,3 кг силикагеля с помощью 6-7%ной смеси ацетон-метиленхлорид, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан .получают 1,4 г метилового эфира бао-фтор-11 Ь-20о(гдиокси-3-оксо- 16с(1.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 1Ч1 192°С.

.0 (хлороформ). 15700 (метанол).

С помощью 8-10%-ной смеси ацетонметиленхлорид, после двухкратной перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 2,9 г метилового эфира 6сС-фтор-11р-20рр-диокси-3-оксо-16сС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 128-130 с,

оС + (хлороформ). УФ: s4f 15200 (метанол),

б)2,1 г смеси из метилового эфира 6о(,-фтор-11|Ь-20с1р-диокси-3-оксо-16о1-метил-1,4-прегнадиеноной-21-кислоты и метилового эфира 6о6-фтор-Ир 20р-дйокси-3-оксо-16сС-метил-i,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 20 мл метиленхлорида, раст-, вор смешивают с 20 г активной окиси марганца (IY) и кипятят в те1чение 6 ч. После этого окись марганца (IY)

отфильтровывают, фильтрат упаривают и остаток перекристаллизовыв т из

смеси ацетон-гексан, получаю метиловый эфир 6с -фтор-11|В -окси-3|,20-диоксо-1 боб-метил-1,4-прегнадиеноВОЙ-21-КИСЛОТЫ в количестве 45О мг и с т.пл. 182-184/С.

ot + 144 (хлороформ) УФ 24f (метанол),

в)раствор 250 мг метилового эфира 6оС-фтор-11р)-20 -диокси-3-оксо-.

-16оСгметил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты в 3 мл метиленхлорида с 2,5 г активной окиси марганца (IY) перемешивают в течение 45 мин при

комнатной температуре. Окись марганца (IY) удаляют посредством фильтрации, фильтрат упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получают 145 мг

метилового эфира 6оС-фтор-И -окси-3,20-диоксо-16сС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т,пл. 188°С.

+ 147° (хлороформ) . .УФ: €f4r 16900 (метанол ) .

г) 4,3 Г метилового эфира 6Л-фтор-11| 1-20р-диокси-3-оксо-1бо6-метил-1,4-првгнадиеновой-21-кислоты и 50 г активной окиси марганца (IY) в 50 мл иэопропилового спирта

перемешивают в течение 25 ч при комнатной температуре, отделяют окись Марганца (IY), После выпаривания растворителя остаток двухкратно перекристаллизовывают из смеси гексанацетон. Выход 1,3 г метилового эфира 6оС-фтор-11 -окси-3,20-диоксо-1 боб-метил-1,4-прегнадйеновой-21-кислоты с т.пл, 189-191 С.

+ 145 (хлороформ) , УФ f 241 17000 (метанол),

П р и м в р 2,

Раствор 5 г бяс-фтор-ир, 21-диокси-16 1-метил-1,4-прегнадиен-3,.20-диона в 250 мл абсолютного метилового спирта смешивcUOT с 5 г ацетата меди

(II) в 750 мл абсолютного метилового

спирта и перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряют, остаток смешивают с 200 мл метиленхлорида и 250 г активной окиси марганца (IY) и смес встряхивают в течение 24 ч при комнатной температуре, фильтруют, концентрируют и остаток хроматографируют на 250 г силикагеля. С помощью 6-8%-ной смеси ацетон-метиленхлорид после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 1,47 г метилового эфира 6о&-фтор-11р)-окси-3,20 -диоксо-16оС-метил-1,4-Прегнадиеноврй -21-кислоты с т.пл. 190-191°С.

,® + 145°С (хлороформ), УФ; 242 16600 (метанол) ,

П р и м е р 3.

Раствор 950 мг метилового эфира бйг-фтор-Ирг-окси-3,20 диоксо-16оС-метил-1,4-прегнадиеновой-21j-кислоты в 10 мл метилового спирта смешивают с 2 мл 2 и, раствора едкого натра и оставляют на 1 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Раствор разбавляют 100 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Величина рН водной фазы с помощью 1 н. раствора соляной кислоты доводят до 3-4 и еще раз экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют в вакууме при . Сырой продукт растворяют в небольшом количестве этилацетата и кристаллизуют при-30°С. Выход 238 мг 6с6-фтор-11р-окси-3, 20-диоксо-16с{.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл, 228-230°С (плавление с разложением).

+ 195° (пиридин). УФ: 245г 16400 (метанол) .

Пример 4.

а) 6 г боб-фтор-lip)-21-диокси-16с6-метил-1,4-прегнадиен-З,20-диона в 180 мл н-бутилового спирта смешивают с 1,6 г ацетата меди (II), оставляют на 8 дней. Разделение осуществляют аналогично примеру 1а. Сырой продукт хроматографируют на 350 г силикагеля. С помощью 9-11%ной смеси ацетон-метиленхлорид, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 960 мг бутилового эфира 6оС-фтор-11 Ь-20о--диокси-3-оксо-1бо6гметил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 144-145°С.

г W 1 25

о6 + 3,4° (хлороформ). УФ: OL-JK

-241 J-D/OO (метанол).

л 1570

С помощью 11-13%-ной смеси ацетонметиленхлорид элюируют 1,9 г смеси из бутилового эфира 6сС фтор-11р-20оО-диокси-3-оксо-16о(,-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и бутилового эфира 6с6-фтор-11р-20(Ь-диокси-3-оксо-16с6-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. с помощью 13-15%-ной смеси, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают бутиловый эфир 6об-фтор-11(-20)р-диокси3-оксо-16с -метил-1,4-прегнадиеновЪй-21-кислоты с т.пл. 176-177°С.

+ 12 (хлороформ) .УФ: 15800.

в) 3 г смеси из бутилового эфира 6сС-фтор-11| |-20оС-диокси-3-оксо-16с(.-метил-1,4-прегнадиено1зой-21-кислоты и бутилового эфира боС-фтор-и.р-2 .-диокси- 3-оксо-1 боС-метил-1,4 -прегнадиеновой-21-кислоты подверга0ются взаимодействию с окисью марган ца (1У) при указанных в примере 1в условиях. Сырой продукт хроматографируют на 125 г силикагеля. С помощью 8-10%-ной смеси ацетон-гексан,

5 после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 1,02 г бутилового эфира 6о1.-фтор-11р-окси-3, 20-диоксо-16сСг-метил-1,4-прегна(диеновой-21-кислоты с т.пл. 1870188°С.

оСЗЬ + 141° (хлороформ). УФ: 242 17100 (метанол) .

П р и м е р 5.

5

а) Смесь из 8,2 г 6с ;-фтор-9о(-хлор-11 р-21-диокси-16о:--метил-1, 4-прегнадиен-З, 20-диона, 200 мл изобутилового спирта и 4,1 г ацетата меди (II) нагревают в течение 53 ч на паровой

0 бане и, как описано в примере 1а, подвергают разделению. Сырой продукт, хроматографируют на 400 г силикагэ- . ля. С помощью 6-7%-ной смеси ацетонметиленхлорид, после перекристалли5зации из смеси ацетон-гексан, получают 1 г изобутилового эфира боС-фтор-9с,-хлор-11 5- 20о(.-диокси-3-оксо-.1бо6-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл, 189°С.

+ 48° (диоксан) . УФ:

0 23sr 15000 (метанол) .

С помощью 8 10%-ной смеси метиленхлорид-ацетон, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 2,1 г изобутилового эфира боС5-фтор-9с -хлор-11 Ь-20рр-диокси-3-оксо-16сзС-метил-1 ,,4-прегнадиеновой-21-. -кислоты с т.пл. 215-216 с.

+ 39 (диоксан). УФ:

23б 14800 (метанол) .

0

б) 4,25 г смеси из изобутилового эфира 6сС-фтор-9оО-хлор-11 2|-20сХ диокси-3-оксо-16с.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и изобутилового эфира 6с6-фтор-9оС.-хлор-И 4-20рр-диокси-35 .-оксо-16а1-метил-1,4-прегнавиеновой-21-кислоты растворяют в 40 мл метиленхлорида и смешивают с 100 г активной окиси марганца (IY). После шестичасового перемешивания окись марганца (IY) отфильтровывают. После

0 выпаривания растворителя и двухкратной перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 2,14 г изобутилового эфира 6оС-фтор-9Л-хлор-11 Ь-ок си- 3,20 -диоксо-1 бс -метил5

-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 206-208С.

ctl|f + 149 (диоксан) . УФ sь (Метанол) . Пример 6.

а) 16 г 6с,9с.-дифтор-11(5-21-диокси-16с6-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона, 8 г ацетата меди (II) и 1000 мл метилового спирта, как описано в примере 5а, подвергают взаимодействию, разделяют и хроматографируют. С помощью 6-8%-ной смеси ацетон-метиленхлорид, после перекристаллизации из смеси гексан-ацетон получают 1,1 г метилового эфира 6ot,9e.-дифтор-11р|-20о(диокси-3-оксо-1б«(.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 174С.

+ 21° (диоксан). УФ: 2з8 16400 (метанол;.

С помощью 9-И%-ной смеси ацетонметиленхлорид после перекристалл.иза ции из смеси ацетон-гексан получают 5,3 г метилового эфира 6ct,9c6-дифтop-ll|i-20 3 -диoкcи-3-oкco-16ctмeтил-l ,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 236С.

fctJif + 17 (диоксан).. УФ: S36 16900 (метанол).

б) 12,1 г смеси из метилового эфира 6ct, 9 o(j-дифтор-11р-2 ОсС-диокси- 3-оксо-Гбсб-метил-,4-прегнадиеновой-21-кислоты и метилового эфира 6od, 9ез6-дифтор-11 Ь,20рр-диЬкси-3-оксо-16сС метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты смешивают с 200 мл ацетона, 200 мл мётиленхлорида.и 350 г активной ониси марганца (IY), После трехчасового перемешивания отфильтровывают от активной окиси марганца (IY), растворитель выпаривают и сырой продукт двухкратно перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан,получают 5,1 г метилового эфира 6ot, 9с -дифтор-11|Ь-окси-3,20-диоксо-16оС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 207-208С.

128° (диоксан). УФ:

17100 (метанол). Пример7,

а) 16 г 6 1-фтор-2-хлор-11р, 21-диокси 16о1-метил-1,4-прегнадиен-2,20-диона и 8 г ацетата меди (II) в 800 мл метилового спирта кипятят в течение 50 ч. Реакционную смесь разделяют, как описано в примере 1а Сырой продукт хроматографируют на 1,2 «кг силикагеля. С помощью 8-9%-но смеси ацетон-метиленхлорид после перек)исталлизации из смеси ацетонгекЬай получают 550 мг метилового эфира 6сС-фтор-2-хлор-11р-20с диокси-3-оксо-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 230-232°С.

cL -1,4°С (хлороформ). УФ: 14800 (метанол),

С помощью 10-13%-ной смеси ацетонметиленхлорид элюируют. 10,5 г смеси

из метилового эфира 6с -фтор-2-хлор-11р|-20 диокси 3-оксо-1 ,4-прегнадиеновой-21-кислоты и метилового эфира 6о1-фтор-2-хлор-11р -20рр-диокси-3-оксо-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты в виде вязкого бесцветного масла. С помощью 13-14%-ной смеси ацетонметиленхлорид после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 1,12 г метилового эфира 6с(гфтор-2-хлор-11р-20рр-диокси-3-оксо-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 211-212° С.

oL -13° (хлороформ). УФ: EZSO 14800 (метанол).

б) 10,5 г смеси метилового эфира 6оЬ-фтор-2-хлор-11р, 20cX.-диoкcи-3-oкco-16et-мeтил-,4-пpeгнaдиeнoвoй-2 -киcлoты и метиловогЬ эфира 6о -фтор-2-хлор-1 If), 20рр-диок|:и-3-оксо-.16с.-метил-1,4-прегнадиеновфй-21-кислоты растворяют в 60 мл метиленхлорида и окисляют 150 г активной окиси марганца (IY) при комнатной температуре. После фильтрования окиси марганца (1У) и выпаривания растворителя сырой продукт перекристаллизовывают двухкратно из смеси ацетогексан получают 1,08 г метилового эфира 6сс фтор-2-хлор-11р-окси-3,20-диоксо-16оС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 208°С.

loi + 108° (диоксан). УФ: 2so 15300 (метанол) . Пример 8.

а)5 г бс -фтор-11(5-21-диокси-16ез -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 250 м изопропилового спита и 2,5 г ацетата меди (II). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение-6 ч, и, как описано в примере 1а, разделяют. Сырой продукт хроматографируют на 250 г силикагеля. с помощью 7-9%-ной смеси ацетонметиленхлорид после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 309 мг изопропилового эфира боС-фтор-11 -20 Л-диокси-3-оксо-16а -метил-1,4 прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 183-184С.

с.|,5 + 8,5° (хлороформ). УФ: 42 15400 (метанол).

С помощью 10-12%-ной смеси ацетонметиленхлорид после перекристаллизации из смеси гексан-ацетон, получают 459 г изопропилового эфира боС-фтор-ир-20| -диокси-3-оксо-16с6-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 182-183с.

о1 + 19° (хлороформ). УФ 243 15500 (метанол).

б)Смесь из изопропилового эфира ба.-фтор-11р)-20 1-диокси-3-оксо-16о1г-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и изопропилового эфира бЛ-фтор-ИР, 201 -диокси-3-оксо-16сС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты окисляют при указанных в примере 16 ус-. ловиях. После гшрекристаллиэации из смеси гекцан-адетоп получают 1,78 г изопропилового эфира боб-фтор-11 р -окси-3, 20-диоксо-1бс1; маГИл-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл, 219 220°С. , -f 140 (хлороформ). Пример 9. а)При описанных в примере 1а ус ловиях реакции однако с использованием изоамилового спирта в качестве растворителя из 6сС-фтор 11р-21-ди окси-16 --мбтил-1,4--прегнадиен-3,20-диона получают смесь изоамилового эфира 6с1С-фтор-11)-20о -диокси 3-оксо-1бе -метил-1,4-прегнадиеновой -21-кислоты и изоамилового эфира бо фТОр- 11р-20оС|Г-ДИО СИ- 3-ОКСО- 1,4-прегнадиеиовой-21-кислоты. б) 9,9 г полученной смеси перево дят при указанных в примере 16 усло виях в 4 г изоамилового эфира бо6 -фтор-11 ji-окси-З, 20-лиоксо-1бс6 мети -1,4-прегнадиеновой-21 -кислоты с т.пл. 189-190°С. o/,|f + 134 JJ - -г д. (хлороформ) 4 Пример 10. а)При описанных в примере 1а ус ловиях реакции, однако с использованием трет-бутилового спирта в качес ве растворителя из 20 г бс6-фтор-11|Ь -21-ДИОКСИ-1 боб-метил-, 4-прегнадиен --3, 20-диона получают смесь трет -бутилового эфира бс(.-фтор-11р -20сС--диокси-3-оксо-1бсС-метил-1,4-првГ надиеновой-21-кислоты и трег -бутил вого эфира боб-фтор-llp 20pp-диoкcи 3-oкco-16o6-мeтил-l,4-пpeгнaдиeнoвo -21-кислоты в количестве 9,8 г. б)Получают смесь, как описано в примере 16,переводят в трет-бутиловый эфир бс6-фтор-11р-окси-3,20-диоксо-1бс6-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. Выход 3,16 г (из см си гексан-ацетон) ,т.пл-. 175-ITG C. сС з - -127 (хлороформ). Пример 11. а)При описанных в примере 1а условиях реакции с использованием этилового спирта в качестве растворителя из 8,6 г бъ1,9o(.-дифтop-ll iv21-дИoкcи-lбc6-мeтил-, 4-прегнадиен-З,20-диона получают 6,1 г смеси этийового эфира бс1,9.-дифтор-Ир-20ог -диокси-3-оксо-16с{гметил-1,4-прегнациеновой-21-кислоты и этилового эфиЬа 6oi, ЭЛ-дифтор-11 jb,, 20 jiр-диокси-3-оксо-16с(.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. б)4,3 г полученной смеси переводят, как описано в примере 16,в этил вый эфир 6ci-,9ct-дифтop-llp-oкeи-3,20 X иoкco-lбcC-мeтил-l ,4-пpeгнaдиeнoвoй 21-киcлoты, Сырой продукт двухкратно перекристаллизовывают из I-ек сан-ацетон и получают 1,02 г чистого продукта с т.пл. 205-20бС. ci. + 126° (диоксан) . Пример 12. а)При указанных в примере 4а условиях реакции из 6с1.,9о(-дифтор-11Э, 21 диокси-16оС-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают смесь бутилового эфира 6d.,9ot-дифтop- lp-20ot-диoкcи-3-oкco-lбot-мeтил-l , 4-прегнадиеновой-21-кислоты и бутилового эфира 6at, 9Ы--дифтор-1 ip f 20р| -диокси-3-оксо-16aL-метил-1,4-прегнадкеновой-21-кислоты. б)Полученную смесь переводят, как описано в примере 4б в бутиловый эфир боС,9ci.-дифтop-ll)i-oкcи-3,20-диoкcи-lбat-мeтил-,4-пpeгнaдиaнoвoй 21-киcлoты, Пример 13. а) При описанных в примере 1а условиях реакции их 16 г бл-фтор-9о1-хлор- lip, 21-диокси-1 бсХ-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 15,4 г смеси из метилового эфира беС.-фтор-9с{гхлор-11 5, 20Л диокси-3-оксо-1бобгметил-1,4-прегнадиеновой-21гкислоты и метилового эфира боС-фтор-9с6-хлор-11 jb, 20 Ь-диокси-З -оксо-1 бо1-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. б) 12,9 г полученной смеси переводят, как описано в примере-16, в 5,4 г метилрвого эфира бс т-фтор-ЭсС-хлор-11р)-окси-3,20-диоксо-1бо(,-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 22б-228С. , + 154 (диоксан). П р и м а р 14. а)При описанных в примере 4а условиях реакции из 8 г бо(.-фтор-9-хлор-llfb, 21-диoкcи-16dL-мeтил-,4-пpeгнaдиeн-3,20-диoнa получают смесь- бутилов ого эфира бсС-фтор-9-хлор-Ир, 20 оС-диокси-3-оксо-16 1.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты и бутилового эфира боОгфтор-9-хлор-11 Ь, 20р р-диокси-3-оксо-1бо(т-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. б)5,3 г полученной смеси переводят, как описано в примере 4б в 1,11 г бутилового эфира 6о6-фтор-9.-хлор-Ир-окси-3,20-диоксо-16сз1.-метил-1,4-првгнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 181-182°С. cL 149 (хлороформ). Пример 15. а)При описанных в примере 1а условиях реакции, с использованием иклогексанола в качестве раствориТелЯ| из llp,21-AHOKCH-6ct, 16сЛ-диматил-1,4-прегнадиен-З,20-диона получат смесь из циклогексилового эфира lip, 20сСр-диокси-3-оксо-бсз1, Гбo димeтил-l,4-пpeгнaдиeнoвoй-21-киcлoты и цикогек силового эфира 11 р, 2 О jbj. -дкок си -З-оксо-бЫ, 1бо(,-диметил-1,4-прегнаиеновой-21-кислоты. б)Полученную смесь, как описано цримере 1, переводят в Циклогексилоый эфир 11р-окси-3,20-диоксо-ба1,16otдиметил-1,4-првгнадиеновой-21-кисло ыn р и м е р 16. а)При описанных в примере 1а у ловиях реакции из 19,8 г 6е1-фтор-9а И/Ь-дихлор-21-окси-16сС-метил-1,4-прегнсщиен-3,20-диона после перекристаллизации из смеси ацетон-гекс получают 12,3 г метилового эфира 6с6-фтор-9оС, 11| |-дихлор-20 pF -окси-3-окси-16сС-мвтил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл.. 217-219 С. б)Полученную смесь переводят, как описано в примере 16 в 6,4 г метилового эфира боС-фтор-Эсз, llЭ-диxлop-3,20-диoкco- 6oi.-мeтил-l,4-пpeгнaдиeнoвoй-21-киcлoты с т.пл, 218-220 С. ct.2.5 +165° (диоксан). Пример 17. а) При описанных в примере 1а условиях реакции изТВ, г Get, l i-дифтop-9oi,-xлop-21-oкcи-l6cC-мeтил-l ,4-прегнадиен-3,20-диона после пе рекристаллизации из смеси гексан.ацетон получают 12,1 г метилового эфира боС, 11р-дифтор-9с -хлор-20р)р-окси-З-оксо-16 оС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 246-247 .6) Полученный продукт, как описано в примере 1, переводят в 4,5 г метилового эфира 6ci, ll| - зlифтop-9c6-xлop-3, 20-диоксо-16с{.-метил-1,4-првгнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 238-239°С. об 1,5 4- 136 (хлороформ) . . П р и м е р 18, 50 мг бсС-фтор-lljb-окси-3,20-диоксо-16оС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты раст воряют в 3 МП метиленхлорида и смешивают с 3 мл эфирного раствора диа зометана. Спустя 10 мин вводят по каплям уксусную кислоту вплоть до исчезновения желтой окраски, и выпа ривают растворитель в вакууме. 0статрк перекристаллизовывают из смес ацетон-гексан. Выход 38 мг метилового эфира 6оС фтор-11(Ь-окси-3,20-диоксо-16с6-метил-1,4-прегнадиеново 21-кислоты с т.пл. 189-190°С. П р и м е р 19. 500 мг бсС-фтор-11)Ь-окси-3,20-диоксо-16сС-метил-1,4 -прегнадиеновой-21-кислоты растворя ют в 100 мл абсолютного эфира, смешивают с 7 мл бутилового спирта и 1,5 мл дициклогексилкарбодиимида. Посла восемнадцатичасового перемеши вания при комнатной температуре отделяют дициклогексилмочевину. Фильт рат „концентрируют и остаток хромато графируют на силикагеле. С помощью 9-11%-ной смеси ацетон-гексан посл первк-ристаллизации из смеси ацетон гексан получают 256 мг бутилового эфира 6сС-фтор-Ир-окси-3,20-диоксо 1бс.-метил-1,4-прегнадиеновой-21 -кислоты с т.пл. 185-187°С. Пример 20, 5 г бутилового эфира 6,с(гфтор-11р -окси-3, 20-диоксо-16о6-метил-14-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 300 мл абсоютного этилового спирта и смешивают с 250 мг трет -бутилата калия. Смесь кипятят в атмосфере аргона в течение 1 ч. Продукт реакции осеокают 1%-ной уксусной кислотой и осаок отсасывают. Кристаллический сырой продукт растворяют в 100 мл етиленхлорида, промывают насыщеным раствором гидрокарбоната натия и водой. Раствор сушат с омощью сульфата натрия и освобождают в вакууме от растворителя. Посредством перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 2,6 г этилового эфира боб-фтор-llpi-окси-3,20-диокс6-16об-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. . - Ы.- +143° (хлороформ). Пример 21. 5 г бутишового эфира 6с -фтор- 11 Ь-окси-3, 20-циoкco-16ci.-мeтил-l ,4-прегнадиенорой-21-кислоты растворяют в 180 мл безводного изопропилового спирта и добавляют 150 мг трет-бутилата каЛия. Раствор кипятят в течение 19 ч в атмосфере аргона Продукт реакции осаждают 3 л ледяной воды, содержап ей 2 мл ледяной уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают, растворяют в 100 мл метиленхлорида и органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Раствор сушат сульфатом натрия, сырой продукт после испарения растворителя хроматографируют на 500 г силикагеля с использованием смеси ацетон-гексан и после перекристаллизации из смеси гексан-ацетон получают 1,72 г изопропилового эфира боС-фтор-И)-ОКСИ-3-, 20-диоксо-16с6-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 223 С. об If +140° (хлороформ Пример 22. 1г метилового эфира 6о, ll|i-дифтop-9-xлop-3,20-диoкco-16oL-мeтил-i ,4-прегнадиеноВОЙ-21-КИСЛОТЫ растворяют в 50 мл «бутилового спирта и в атмосфере аргона смешивают с 60 мг трет-бутилата калия, перемешивают в течение 1 ч при , разбавляют 100 мл метиленхлорида и промывают 50 мл 1%-ной уксусной Кислотыо Органическую фазу промывают водой и сушат сульфатом натрия. Сырой продукт хроматографируют на 300 г силикагеля с использованием смеси гексан-ацетон и после перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 615 мг бутилового эфира 6d, Ир -дифтор-9-хлор-3, 20-диоксо-16сС-метил-1,4-прегнадиёноВОЙ-21-КИСЛОТЫ с т.пл. 152С. +135°С (хлороформ). .Пример 23i5r бутилового эфира 6сС-фтор-11р-окси-3,20-диок::о-16 1-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, как описано в примере 20,

подвергают взаимодействию, с н;-пропиловым спиртом и разделяют . после перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 2,07 г пропилового эфира 6о6-фтор-11)-окси-3, 20-диоксо-1бс6-метил-1,4-прегнадиеновой-21 -кислоты с т.пл. ,

ci 140 (хлороформ).

Пример24. К раствору 4,6 г .бутилового эфира бсС-фтор-11|%-окси-3,20-диоксо-1бр-метил-1,4 прегнадиеновой-21-кислоты в 300 мл втор-бутилового спирта добавляют 400 мл третг-бутилата калия, нагревают до 80°С в течение 18 ч в атмосфере аргона, разбавляют 300 мл метиленхлорида и раствор последовательно промывают 1%-ной уксусной кислотой и водой. После сушки сульфатом натрия и испарения растворителя сырой продукт двухкратно перекристаллизовывсшзт из смеси ацетон-гексан, получают 1,35 г вдоргбутилового эфира боб-фтор-ир-окси-3,2 О-диок со-1 боб-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. .

(odlj, + 138° (хлороформ).

Пример 25, 5г изобутилового эфира б(Х-фтор-11 (-окси-3,20-диоксо-16 ot-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 250 мл изопентилового спирта и смешивают с 250 мг трет.-бутилата калия. Раствор нагревают в течение 1 ч в атмосфере аргона до , разбавляют равным, объемом метиленхлорида, промывают 1%-ной уксусной кислотой и водой, су шат органический раствор сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на 500 г силикагеля с использовнием смеси гексан-ацетон и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан получают 1,92 г изопентилового эфира боб-фтор-11р-окси-3,20-диоксо-1бс6-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 192°С.

oi +135° (хлороформ).

Пример 26. 9,9 г метилового эфира боб-фтор-Ир-окси-3,20-диоксо-16о1-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 250 млизопентилового спирта и смешивают с 200 мг изопропилата алюминия. Смесь нагревают в атмосфере аргона в течение 8 ч до температуры 100°С, разбавляют 250 мл метиленхлорида, промы вают 1%-ной уксусной кислотой и водой. Раствор сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Зосле двухкратной перекристаллизации сырого продукта из смеси/ацетон-гексан получают 4 г изопентилового эфира 6о6-фтор-11 Ь-окси- 3,20 -диок со-1 бо(г - метил-1,4-прегнадиёновой-21-кислоты с т.пл, ,

cf, +134° (хлороформ),

Пример 27, К раствору 1 г бутилового эфира бос-фтор- 1р -окси-3,20-диоксо-16о1-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты в 100 мл абсолютного метилового спирта добавляют 100 мг трет.-бутилата калия и смесь кипятят в атмосфере аргона в течение 1 ч, осаждают десятикратным количеством ледяной воды, осадок,- отсасывают, растворяют его в метиленхлориде и раствор промывают 1%-ной уксусной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. После сушки сульфатом натрия отгоняют растворитель в вакууме и сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетонгексан, получают 570 г метилового эфира бсз(гфтор-11р -окси-3 f 20-диоксо-1бсб-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 190°С.

lai + 145 (хлороформ). Пример 28. 4,8г бутилового эфира 6о(--фтор-11р)окси-3 , 20-диоксо-1бо(,-метил-1,4-прегнадненовой 21-кислоты растворяют в 150 мл изобутилового спирта и смешивают с 250 мг трет-бутилата калия, нагревают до 90ЛС в атмосфере аргона в течение 18 ч и разделяют реакционную смесь, как описано в примере 25. Сырой продукт перекристаллизоЕывают из смеси ацетон-гексан, получают 1,6 г изобутилового эфира 6сС-фтор-11 ji-окси-З, 20-диоксо-1боС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 200°С,

а + 139 (хлороформ).

Пример 29. 1,8 г метилового эфира бе6-фтор-9с6, Ир-дихлор-З, 20-диoкco-lбcl- ieтил-l ,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют в 100 м.п н-бутилового спирта и смешивают с 200 мг трет-бутилата калия, нагревают до в атмосфере аргона в течение 1 ч и разделяют реакционную смесь, как описано в примере 25. Сырой продукт хроматографируют на 250 г силикагеля с использованием смеси ацетонгексан, получают 1,54 г бутилового эфира бо(.-фтор-9оС, llf -диxлop-3,20-диoкco-lбo.-мeтил-l ,4-прегнадиеновой-21-кислоты, который при перекрисТсшлизации из смеси ацетон-гексан плавится при температуре 147°С.

+ 165° (хлороформ).

Пример 30. К раствору 100.мв натрия в 100 мл н-деканола добавляют 5 г метилового эфира боб-фтор-Ир-окси-3,20-диоксо-1бо(,-метнл-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, нагревают в течение 28 ч при .100°С, смешивают с 300 мл метиленхлорида, промывают 1%-ной уксусной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбонатанатрия и водой. После сушки сульфатом натрия отгоняют сначала метиленхлорид в вакууме, затем деканол в высоком вакууме. Сырой продукт хроматографируют на

500 мл силикагеля с использованием смеси ацетон-гексан и получают 3,9 г децилового эфира боб-Фтор-11 |Ь-окси-3, 20-диоксо-16С1 -метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, который после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан плавится при 93,5°С.

+ 117 (хлороформ) .

Пример 31. 700 мг метилового ;эфира 6с6-фтор-9с1-хлор-11р- окси-3,20-диоксо-1б(-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты растворяют при нагревании в 60 мл нгбутилового спирта и после охлаждения смешивают с 20 мг трет.-бутилата калия. Раствор перемешивают в течение 2 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре,разбавляют метилеихлоридом и затем,как описано в примере 25, разделяют При хроматографировании на 250 г силикагеля получсоот при использовании смеси: ацетон-гексан 610 мг бутилового эфира 6о(.-фтор-9с6-хлор-11|}-окси-3,20-диоксо-16сС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты, После перекристаллизаци из смеси ацетон-гексан получают 456 мг этого продукта, который плавится при 180,8С (с разложением).

d.- 150° (хлороформ).

При м е р .32, 1,8 г бутилового эфира 6с -фтор-11р-окси-3,20-диоксо-16сз6-метил-1,4-прегнсЩиеновой-21-кислоты смешивают с 30 мл 2-пропен-1-ола, 10 мг гидрохинона и 100 мг трет.-бутилата калия и нагревают в течение 18 ч до в. атмосфере аргона, разделяют реакционную смесь, как описано в примере 31, хроматографируют на 250 г силикагеля с использованием смеси ацетонгексан, получают 1,2 г 2-пропенилового эфира 6а -фтор-1 1(Ь-окси-3, 20-диоксо-1бс6-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты. После однократнбй перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 340 мг продукта, который плавится при 159°С, .

+ 1.42 (хлороформ) .

П р И 33, 1,2 г бутилового эфира боб-фтор-Ир-окси-З, 20-диoкco-16o(.-мeтил-l, 4-прегнадиеновой-21-кислоты, 50 ,мл этиленгликольмонометилового эфира и 100 мг трет-бутилата калия нагревают в течение 5 ч до 100°С.Разделение реакционной смеси производят,как описано в примере 27. хроматографирование на 250 г силт агеля с использованием смеси ацетон-гексан дает 730 мг 2-метоксиэтилового эфира 6о(.-фтор-11 окси-3, О -диоксо-Гбсб-метил-, 4-прегнадиеновой-21-кислоты после однократной перекристаллизаци из смеси ацетонгексан получают 169 мг продукта, который плавится при ,

135° (хлороформ). Пример 34,5г метилового эфира 6с1-фтор-11 р-окси-3,20-диоксо- 6с1б-метил-1,4 прегмадиеновоЯ-21 -кислоты смешивают с 30 мл октанола и 250 мг трет-бутилата калия и нагре вают в течение 48 ч до , Продукт реакции разделяют, как описано J в примере 29, и получают 3,9 г октилового эфира 6с(.-фтор-11р-окси-3,20-дио,ксо-16о метил-1,4-прегнадиеноВОЙ-21-КИСЛОТЫ в виде вязкого масла. + 124 (хлороформ).

Пример 35. 1 г бутилового эфира 6об-фтор-11)Ь-окси-3,20-диоксо-16оС-метил-1,4-прегнадиеновой-21 -кислоты смешивают с 20 мл 2-пропин-1-ола и 100 мг трет-бутилата калия и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют, как описано в примере 21, и получают 280 мг 2-пропи нилового эфира 6с.-фтор-11р -окси-3,20-диоксо-16сС-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 179182°С.

25

+ 152° (хлороформ).

5 Пример 36. 4 г бутилового эфира 6сС-фтор-11р)-окси-3,20-диоксо-1бо(.-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кйслоты смешивают с 70 мл бензилоВого спирта и 100 мг трет.-бутилата

0 калия и нагревают до 100°С в течение 28 ч в атмосфере аргона. Разделение реакционной, смеси осуществляют, как описано в примере 25, и получают 810 мг бензилов.ого эфира боС-фтор5 -11Э-окси-3,20-диоксо-1бр6-метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 213°С.

cL + 127° (хлороформ). Пример 37. 1г бутилового

Q эфира 6оЬ-фтор-1 lfi-окси-3, 20-диоксо-1бс -метил-1,4-прегнадиеновой-21-кислоты смешивают с 15 мл (-)-2-метил-1-бутанола-и 25 мг трет-бутилата калия и нагревают до 100°С в течение

25 ч. Разделение реакционной смеси

осуществляют, как описано в примере 25, и получают 240 мг 2-метил-бутилового эфира 6о6-фтор-11 р-окси-З ,20-диoкco-16c -мeтил-l, 4-прегнадиеновой-21-кислоты с т.пл. 177°С.

oL + 132° (хлороформ).

Пример 38. 1г бутилового эфира 6о6-фтор-11|Ь-окси-3,20-диоксо-16о6-метил- -1,4-прегнадиеновой-21-кислоты смешивают с 25 мл безводного 1,3-пропандиола и 100 мг трет-бутилата калия и нагревают до 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяют, как описано в примере 21, и получают 510 мг з-оксипропилового

0 эфира боб-фтор-11 рг-окси-3,-20-диoкco-16ot.-мeтил-l,4-пpeгнaдиeнoвoй-2 -кислоты в виде вязкого масла. cL + 120° (хлороформ). Пример 40. 3 г метилового

5 эфира 6сС-фтор-Ир1-окси-3,20-диок- , со-1б х -метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты при условиях, указанных в прим ре 20, обрабатывают нгпентанолом. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетонгексан и перекристаллиэовывают из смеси ацетон-гексан. Выход 2,06 г пентилового эфира 6о6-фтор-.11 Ь-гидрокси-3,20-диоксо-16оС-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоЬы с т.пл. 152-153°С. Ы + 132 (хлороформ) .УФспектр: 42 16900 (метанол). Пример 41. 1,5 г метилового эфира6с -фтор-11()-окси-3,20-диоксо-1 боб-метил-1,4-прегнадиен-21 -кислоты при условиях, указанных в примере 20, обрабатывают неопентило вым спиртом. Сырой продукт хроматографируют и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Выход 608 г неопентиловрго эфира боб-фтор-11 р-окси-3, 20-диоксо-16с -метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 187-189с. (сС) + 128° (хлороформ). УФ-спектр: 42 16900 (метанол). Пример 42. 2г метилового эфира 6о|,-фтор-11р-окси-3, 20-диоксо-1боб-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты при условиях, указанных в прим ре 20, обрабатывают циклопропилмета нолом. Сырой продукт хроматографиру ют и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Выход 1,54 г циклопропилметилово го эфира 6сС-фтор-11р-окси-3,20-диoкco-16oL-мeтил-l,4-пpeгнaдиeн-21-киcлoты с т.пл. 192-193°С. dL + 139° (хлороформ) . Пример 43. 1г метилового эфира 6е(,-фтор-11р-гидрокси-3,20-диоксо-1 б)1.-метил-1,4 -прегнадиен- 21 -кислоты при условиях, указанных в примере 37, обрабатывают (±)-2-меТИЛ-бутан-1-олом.v Выход 488 мг (+)-2-метил-бут-l-илового эфира 6а1-фтор-11 Ь-окси-3, 20-диоксо-16с{,-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 177°С. lcL + 136° (хлороформ). Пример44. а) 107 г 9е(гфтор-1113,17ot, 21-триокси-16(-метил-1,4-прегнадиен-З, 20-она растворяют в 2 л ледяной уксусной кислоты и смешивают с 10 г содер жащего кристаллизационную воду ацета та цинка, кипятят реакционную смесь в течение 4 ч, затем осаждают с помо щью 10 л ледяной воды. Осадок отфиль ровывс1ют и растворяют в метиленхлори де, который промывают водой до нейтральной реакции. Раствор высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают 112 г смеси из 9оС-фтор-11|3,20диокси-3-оксо-16с6-метил-1,4,17(20)-прегнатриен-21-аля и 9оЬ-фтор-11Э-окси-20-ацетокси-3-окс -16е1:-метил-1,4 ,17(20)- прегкатриан 21-аля в виде вязкого масла. б)108 г вышеуказанной смеси растворяют в 3 л метанола и смешивают с раствором 15 г гидроокиси калия в 30 мл воды, кипятят в атмосфере- аргона в течение 1,5 ч, затем отгоня от метанол в вакууме. Остаток растворяют в 2 )1 воды и 2 л метиленхлйрида и для дальнейшей счистки водную фазу повторно экстрагируют метиленхлоридом. Водный раствор подкисляют 4 л серной-.кислоты и. снова экстрагируют несколько раз метиленхлоридом, который потом высушивают сульфатом натрия. После выпаривания растворителя в вакууме получают 52 г смеси из 9с -фтор-11(, 20o6-диoкcи-3-oкco-16c.-мeтил-l ,4-прегнадиен 21-кислоты и 9с:С-фтор-11, 20 5-днокси-3-оксо-16оС метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты Б виде твердого кристаллического осадка. в)36 г описанной выше смеси кислот смешивают с 200 мл метанола и охлаждают до 0°С, Добавляют порциями раствор диазометана в 1 л эфира, который получен из 30 г нитроэометилмочевины путем разложения 40%-ным раствором гидроокиси калия. Смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают растворитель в вакууме, после этого избыток диазометана осторожно разлагают с помощью 5 мл ледяной уксусной кислоты. Остаток растворяют в хлористом метилене и раствор неоднократно промывают водой. Высушивают безводным сульфатом натрия и сырой продукт хроматографируют на 750 г силикагеля. 6-9%-ную смесь метиленхлорид-ацетон элюируют 2,1 г метилового эфира 9с -фтор-11р,20с р-диокси-3-оксо-16с1-мётил-1,4-прегнадиен-21-кислоты. Перекристаллизация из ацетона дает 1,22 г вещества с т.пл. 199,3°С. сС + 2,8С (хлороформ). 1012%-ную смесь метиленхлорид-ацетон элюирует 23,8 г смеси 20aL- и 20р-соединения. 13-14%-ную смесь метиленхлорид-ацетон элюирует 1,19 г метилового эфира 9 -фтор-11(Ь, 20рр-диокси-3-оксо-16оС-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получают 794 мг с т.пл, 206,5С. с. + 23° (хлороформ). г)18,3 г смеси 20о(- и 20р -соеди1ения при условиях, описанных в примере 16, окисляют с помощью активной окиси марганца (1У). Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетон-гексан и перекристаллизовывают из смеси ацетонгексан, получают 8,52 г метилового эфира 9с --фтор-11р-окси-16о(,-метил-3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 21б-217С.

оС )fj 4- 144° (хлороформ) .УФспектр; 16300.

Пример44. 1,87г метилового эфира .9 1-фтор-11р-окси-16с,-Метил-3,20-ДИОКСО-1,4-прегнадиен-21 -кислоты при условиях, описанных в примере 22, переводят в бутиловый эфир 9о -фтор-11р-окси-16с1-метил-3,20-ДИОКСО-1,4 прегнадиен-21-кислоты. Выход 430 мг вещества с т.пл. 162-164С.

) + 139 (хлороформ) . УФспектр: 219 .

Пример 45. При условиях, опсанных в примере 43а - г, 25 г 11,17 21-триокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона переводят в метиловый эфир 11р-окси-3,20-диокси 1,4-прегнадиен-21-кислотн. Выход 5,7г.

Пример 46. 5,7 г метилового эфира 11р-окси-3,20-диокси-1,4-прегнадиен-21-прегнановой кислоты при условиях, указанных в примере 20, переэтерифицируют с помощью этанола, получают 2,09 г этилового эфира 11 -окси- 3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-прегнановой кислоты с т.пл. 188-189

1сС + 175° (хлороформ). УФспектр: 43 15700 (метанол).

Пример 47.

а) При условиях, указанных в примере 4а, превращают 20 г 6с(гфтор-11р 21-диокс 1-16с6-метил-4-прегнен-3, 20-диона и получают 15,3 г смеси из бутилово.го эфира 6о(гфтор-11|5, 20df-диокси-3-оксо-1бо6-метил-4-прегнен-21-кислоты и бутилового эфира 6с(,-фтор-11 р1,20рр-диокси-3-оксо-16а(,-метил-4-прегнен-21-кислоты и 300 мг бутилового эфира 6сС фтор-11р,20|5р-диокси-3-окс6-1боС-метил-4-прегнен-21-кислоты с т.пл. (4°С (из смеси метйленхлорид - диизопропиловый эфир).

(с6 + 54 (хлороформ). УФспектр: g 15000 (метанол), а также 2,8 г бутилового эфира боС-фтор -lljb, 20р|-диокси-3-оксо-1бо6-метил-4-прегне /-21-101слоты с т.пл. 139°С (из смеси ацетон-гексан).

d.l + 65 (хлороформ). УФспектр: 2Э7 . 14900 (метанол).

б) 15,3 г полученной смеси при ус ловиях, указанных в примере 18, подвергают взаимодействию с окисью марганца (1У). Сырой продукт хроматографируют с помощью 9-10%-ной смеси ацетон-гексан, получают после перекристаллизации из смеси ацетона-гексан 4,0 бутилового эфира 6о6-фтор-И 4-окйи-3,20-диоксо-16с(.-метил-4-прегнен-21-кислоты с т.пл. 188,.

-Q +iT6 (хлороформ). УФспектр: 2Ь6 16100 (метанол). П р им е р 48.

а) при условиях, указанных в примере 4а, получают из 7 г ,21-диокси-16оС-метил-1,4-прегнадиен-3,20-она 5,8 г .смеси бутилового эфира И 20а -ди6кси-3-оксо-16о6-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты и бутилового эфира ,20рр-дигидрокси-3-оксо-16е6-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты, а также чистые соединения: 230 мг бутилового эфира 11/i, 20о(диокси-3-оксо-16сС-метил 1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 166,3°С (из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир)

cL} + 2,7° (хлороформ), УФспектр: 544 14800 (метанол) и 880 мг бутилового эфира 20fip-диокси-3 оксо-16о(.-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 177,7°С (из смеси ацетон-гексан).

с.2г + 12,7 « (хлороформ). УФспектр: ej44 14900 (метанол).

.6) 5,8 г полученной смеси при условиях, указанных в примере 18, подвергают взаимодействию с окисью марганца (IY). Сырой продукт хроматографирушт с помощью 9-10%-ной смеси ацетон-гексан, получают после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан 2,88 г бутилового эфира 11/5-окси-3,2-диоксо-16сС-метил-1, 4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 149,8°С.

о6 + 151° (-хлороформ). УФ-спектр: .43 15900 (метанол).

Пример 49. При условиях, указанных в примере 3, омыляют 1 г бутилового эфира бс -фтор-ир-окси-3,20-диоксо-16о1.-метил-4-прегнен 21-кислоты. Сырой продукт растворяют в небольшом количестве этилацетата и . при -30°С кристаллизуют.

Выход 458 мг 6о(,-фтор-11{Ь-окси-3,2-диоксо-16 ct-метил-4-прегнен-21-кислоты с т.пл. 206-209°С.

oi + 184 °(пиридин).УФ-спектр 2Ъ6- 14000 (метанол).

Пример 50. 390 мг бо -фтор-11р|-окси-16с1-метил 3,20-диоксо-1,4-првгнадиен-21-кислоты растворяют в 50 мл метанола и смешивают с 10 ivin метанольного раствора едкого кали. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток смешивают со 100 мл эфира. Выпавшую натриевую соль 6о6-фтор-11 -окси-16с(-метил-3,20-ДИОКСО-1,4-прегнадиен-21-кислоты отсасывают, высушивают в вакууме. Выход 374 мг.

Пример 51. 1 г метилового эфира 6oi, 11р-дифтор-9а6-хлор-16оО-метил-3,20-ДИОКСО-1,4-прегнадиен-21-кислоты при условиях, указанных в примере 3, омыляют. Сырой продукт перекристалл из овывают- из этилацетата npifi комнатной температуре, получают 380 мг бсС, 11 5-дифтор-9с6-хлор-16 :С-метил-3,20-диоксо-1,4-прегнадиен 21-кислоты с . 269,5°С (с разложением) .

{d.} + 154° (пиридин). УФспектр: 236 15800,

Пример 52. 750 г метилового эфира 6с{.-фтор-2-хлор-11| -окси-3, 20-диоксо-16о.-метил-1,4-прегнади вн-21-кислоты при условиях, указанн в примере 20, обрабатывают 30 мл пр панола и 50 мг трет.-бутилата калия. После перекристаллизации из смеси м тиленхлорид - диизопропиловый эфир ,лучают 351 мг пропилового эфира -фтор 2-хлор-11р-окси-3,20-диоксо-16о6 метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл, 167,1°С. d, 107 (хлороформ). УФ-спектр: ( 7,940, 249 1560 (метанол). Пример 53. 1г бутилового эфира ба,-фтор-11 -окси-3,20-диоксо-16с1.-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты при условиях, указанных в примере 39, обрабатывают + -ментолом. Сырой продукт хроматографируют на силикаге ле. С помощью 12-14%-ной смеси ацето гексан получают после перекристаллизации из смеси метиленхлорид-диизопр пиловый эфир 293 мг (+)-ментилового эфира 6сзС-фтор-11р -окси-3,20-диоксо-16о6-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 127-140С. t 116 (хлороформ) . УФ-спекТр: 624 16200 (метанол). Пример 54. 1г бутилового эфира 6оЬ-фтор-11р)-окси-3,20-диоксо-16 ог метил-1,4 -прегнадиен- 21 -кислоты при условиях, указанных в примере 39, обрабатывгиот (-) (IR)-ментолом. Сырой продукт хроматографируют. G по мощью 13-16%-ной смеси ацетон-гексан получают после перекристаллизации и смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир,522 мг (1Е)-ментилового эфира 6о -фтор-11 (i-окси-3,20-диоксо-16ot-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 136,8°С. с, + 77° (хлороформ). УФспектр: 24 15500 (метанол). Пример 55. 1 г бутилового эфира 6е6-фтор-11| -окси-3,20-диоксо-16о6-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты растворяют в 20 мл толуола, смеш вают с 10 г (-) (IS)-борнеола и 100 мг третгбутилата калия и нагрев ют в течение 20 ч при 110°С. Затем концентрируют в вакууме, остаток ра суворяют в метиленхлориде, промываю насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой и концентрируют в ва кууме. Сырой продукт хроматографиру на силикагеле смесью ацетон-гексан и перекристаллизовывают из смеси мети ленхлорид-диизопропиловый эфир, получают 464 мг (13)-борнилового эфир 6в -фтор-11;1-окси-3,20-диоксо-16с6-МБ тил-1,4-прегнадиел-21-кислоты с т.пл. 227,9С (с разложением). 109 (хлороформ) . УФ- . спектр: 542 16900 (метанол). Пример 56. 1г бутилового эфира 6оЬ-фтор-11р)-окси-3, 20-диоксо-16(-метил 1,4-прегнадиен-21-кислоты при условиях, указанных в примере 55, обрабатывают (+)-изоборнеолом. Сырой продукт хроматографируют смесью ацетон-гексан. После перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 98 мг (±) -изоборнилового эфира 6cir -фтор-11|)-окси-3,20-диоксо-16с1 -метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 218, (при разложении). oL.- - + 64 (хлороформ) . УФ.спектр: 24-2 16600 (метанол). Пример 57. 1 г 6с6-фтор-11р-окси-3,20-диоксо-16с -метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, смешивают с 1 МП диметилформамид-динеопентилацеталя и 1 мл (±) (3)-2-бутанола иг оставляют на 16 дней при- комнатной температуре. Затем разбавляют с помощью метиленхлорида, промывают разбавленной соляной кислотой насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетон-гексан и перекристаллизовывают из смеси метиленхлориддиизопропиловый эфир, получают 115 мг (R)-2-бутилового эфира 6о -фт6р-11р-окси-3,20-диоксо-16с -метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 214,4°С. {с + 130° (хлороформ). УФспектр: 241 16100 (метанол). При-мер 58. Растворяют 1 г 6о6-фтор-11р-окси-3,20-диоксо-16вС-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты в 15 мл диметилформс1миде и обрабатывают 0,7 г диметилформамиддинеопентилацеталя и 1 мл (-) (R)-2-бутанола, как описано в примере 57. Сырой продукт перекристсшлизовывают из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир, получают 51 мг бутилового эфира боС-фтор-11р-окси-3,20-диоксо-16сб-метйл-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 215,8°С. + 118 (хлороформ). УФспектр: 24 14500. Пример 59. 1г бутилового эфира 6оС-фтор-11р-окси-3,20-диоксо-16сС-мети л-1,4-прегнадиен-21-кислоты растворяют в 10 мл (+) (S)-2-октанола смешивзиот со 100 мг трет.-бутилата калия и нагревают 10 мин при 90С. Октанол отгоняют в вакууме,, остаток растворяют в метиленхлориде, промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой и концентрируют в вакууме.Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетон-гексан и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 305 мг (S)-2-октилового эфира 6с(,-фтор-Ир-окси-3,20-диоксо-16оС-метил-1,4-прегнадиен-21-кислоты с т.пл. 132,.

f

т:

23

686623 loi + 121° (хлороформ). УФспектр: €у4 - 16800 (метанол). Пример 60, 1г бутилового эфира 6о1-фтор-11 гидрокси-3,20-диоксо-16с(.-метил-1,4 прегнадиен-21-ки лоты обрабатывают 10 мл (-) (R)-2-октанола и 100 мг трет-бутилата ка лия, как описано в примере 59. Сыро продукт хроматографируют смесью аце тон-гексан на силикагеле. После перекристаллизсщии из смеси метиленхлорид- диизопропи л оный эфир получаю 326 мг (к)-2-октилового эфира боС-фт -11р-окси-3,20-диоксо-1бсС-метил-1,4 -прегнадиен-21-кислоты с т.пл. ., ctj + 120 (хлороформ). УФспектр: .4 16&00 (метанол). Формула изобретения Способ получения производных пре гнановой кислоты общей формулы I водородf хлор или метил; водород, фтор или хлор;

24 Z - оксигруппа, фтор или хлор; R - водород или метил; К 2 - водород, атом щелочного металла, алкильный радикал с 1-12 атомами углерода, низший алкенил, низший алкинил, изший оксиалкил,нившии алкоксиалкил, ензил, ментил, борнил, циклогексильый или циклопропильный радикёш; пунктирная линия означает возможую двойную связь, отличаюийся тем, что соединение общей ормулы II Z . где X, У, 2, R, и R2 имеют указанные выше значения, окисляют двуокисью марганца или двуокисью свинца или тетраацетатомсвинца в инертном растворителе, при желании дегидрируют в положении 1, 2 или омыляют и свободную кислоту этерилйцируют или обрабатывают спиртом в присутствии основного катализатора с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Физер Л., Физер М., Реагенты для органического синтеза, М., мир , 1970, т. 2, с. 221-222.