Способ получения производных 6 @ -метилгидрокортизона Советский патент 1986 года по МПК C07J5/00 

Изобретение относится к способам получения новых производных 6с :-метил- гидрокортизона общей формулы

НО

где

R, 1-оксоалкильный С -С -остаR, ток или бензоильный остаток; i -оксоа-пкильный С,-С -оста- ток,

обладающие топической активностыо при различных кожных заболеваниях.

Цель изобретения - получение новых производных бо -метилгидрокортизо- на, обладающих преимуществами в фаракологическом отношении по сравнению с известными,

П р и е р 1 . Раствор 1,0 г 17- -ацетокси-11/3,21 -диокси-6с4-метил-4- -прегнеп-3,20-диона в 20 мл пиридина смепшвают с, 3 мл ангидрида масляной кислоты и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный вливают в 150 мл охлажденной 8%--ной серной кислоты и перемеишвают еще 5 ч, причем первоначально выде- иншийся маслятшстый продукт кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой и сушат б ч при 80°С в вакуумном сушильном шкафу. Для очистки сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона с диизопропиловым эфиром.

. Получают 940 мл 17 ацетокси-21- -бутирил-окси- 1р окси-6о;-метил-4- -прегнен-3,20-диона с т. пл. 98-102

И р и м е р 2. Раствор 1,0 г i 1 р, 21 -диокси-6с :.-метил-1 7-пропионил окси-4--прегнен-3,20-диопа в 10 i-ш пиридина смешивают с 5 мл ангидрида пропионовой кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь вносят в раствор хлористого натрия, в ледяной воде, отфильтровывают о саДок и после обычной пере- работки сырой продукт очищают.на 65 г силикагеля с метилеяхлоридаце- тоновьи градиентом ( ацетона).

0

5

0

5

0

0

5

0

5 Выход 11 р-окси-6сс.-метил-1 7 ,21- -дипропионш1окси-4-прегнен-3,20-ди- она составляет 1,08 г; т.пл. 210°С,

П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 1 ,0 г 1 1,21-диокси-6с ;-метил-17- -пропионилокси-4-прегнен-З,20-диона приводят во взаимодействие с 5 мл ангидрида масляной кислоты.. После осаждения смесь с помощью ледяной воды с хлористым натрием экстрагируют хлористым метиленом, осуществляют перегонку с водяным паром и обрабатывают., как обычно. Сырой продукт очищают путем кристаллизации из смеси ацетона с гексаном,

Вуход 21-бутирилокси-1 1/5-окси- -бсС-метил-1 7-пропионилокси-4-прегнен- -3,20 диона составляет 912 мг; т.пл. ,

Пример 4.

а)Раствор 5,0 г 21-ацетокси-1 1/3, 1 7-диокси-бо -метил-4-прегнен- 3,20- -диона в 25 мл пиридина при -15 С

по каплям смешивают с 3 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и перемешивают 10 мин. при . Смесь вносят в раствор хлористого натрия в ледяной воде, и осадок отфильтровывают. Оста.ток растворяют в хлористом метилене, промывают до нейтраль- пой реакции и после высушивания над сульфатом натрия кох центрируют в вакууме, .

Выход 21-ацетокси-1 7-окси-6об- метшт-11й-трифторацетокси-4-прег- нен-3.,20-диона составляет 5,1 г.

б)3,7 г полученного по примеру 4а сырого продукта в 45 мл дизтилен- глнкольдиметилоБого эфира и 5,5 мл ангидрида пропионовой кислоты перемешивают вместе с 5,9 г 4-диметил- аминопиридина 18 ч при комнатной температуре..

После обычной обработки вьщеляют

3,9 г 2Г-ацетокси-6с ;-метил 17-про I пионилокси-1 1 / -трифторацетокси-4-прегнен-3,20-диона.

в)3,0. г 21-ацетокси-6с -метил-17- -пропионилокси-1 1| 5-трифторацетокси- . -4-прегнен-З,20-диона в 50 мл метанола и 2,5 мл триэтиламина в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. Сырой продукт очищают на .300 г сипикагеля с помощью метилен- хлоридацетонового градиента (0-15% ацетона).

3

Выделяют 1,2 г 2 1-aцeтoкcи-Пй- -oкcи-6ot мeтил-l 7-пропнонилокси-4- -прегнен-3,20-диона.

ПримерЗ. В условиях примера 2 1,0 г 1 7-бутирилокси-М ,21-ди- окси-6л-метил-4-прегнен-3,20-диона приводят во взаимодействие с уксусным ангидридом, обрабатывают и очищают. Выход 21-ацетокси- 7-бутирил- окси-11|}-окси-6(Х.-метил-4-прегнен- -3,20-диона составляет 1,02 г.

Пример 6. 1,0г 17-бутирил- окси-11/i, 21-диoкcи-6ot-мeтшl-4-пpeг нeн-3,20-диoнa аналогично примеру 2 прив.одят во взаимодействие с про- пионовым ангидридом, обрабатывают и очищают.

Получают I, г 17 бутирилокси-1 -окси-5й-метил-21 -пропионилокси-4- -прегнен-3,20-диона; т.пл. 175°С.

Пример7.1,0г 7-бутирил- окси-1 /Э, 21 -диокси-6аС-метил-4-прег- нен-3,20-диона в условиях примера 3 вводят во взаимодействие с ангидридом масляной кислоты и аналогичным образом обрабатьгоают. Сырой продукт перекристаллизуют из смеси ацетона с гексаном.

Выделяют 860 мг 17,21-дибутирилоси-1 1р-окси-6сС-метил-4-прегнен-3,20 -диона с т.пл. 103°С.

Примерз. 1,0г 17-бутирило си-1 1 р, 21 -диокси-боб-метил-4-прегнен 3,20-диона в пиридине приводят во взаимодействие с 5 мл ангидрида валериановой кислоты аналогично примеру 3.

После обычной обработки и очистк на 65 г силикагеля с помощью мети- ленхлоридацетонового градиента (О- 15% ацетона) выделяют 980 мг 17-бу тирилокси-1 IP -окси-6(Х-метил-21 -вале рилокси-4-прегнен-З,20-диона.

П р и м е. р 9. В условиях при-, мера 3 1,0 г 1 Г| ,21-дИокси- 7-пропи онилокси-6оС-метил-4-прегнен-3,20-диона приводят во взаимодействие с ангидридом изомасляной кислоты, обрабатывают и очищают.

Выход 11р -oкcи-21-изoбyтиpилoк- cи-6oг.-мeтил-l 7-пропионилокси-4-прег нен-3,20-диона составляет 870 мг.

Пример 10. Аналогично примеру 2 1 ,0 г 1 1|),21-диокси-6о6-метил-17- 55 валерилокси-4-прегнен-З,20-диона приводят во взаимодействие с ацетангид- ридом, обрабатывают и очищают.

10

15

20

25

550534

Выделяют 980 мг 21-ацетокси-1 1/5- -окси-6сС-метил-1 7-вал ериокси-4-прегнен-3,20-диона.

П р и м е р 11. В условиях примера 5 2 1,0 г 11р,21-ДИОКСИ-17-изобутирил- окси-бо;-метил-4-прегнен-3 ,20-диона приводят во взаимодействие с ангидридом пропионовой кислоты, обрабатывают и очьпцают.

Получают 985мг 11/5-окси-1 7-изо- бутирилокси-6)с:-метил-21 -пропионилок- си-4-прегнен-З,20-диона.

Пример 12. Аналогично примеру 2 2,2 г 1 7-бензош1окси-i 1 0,2 -ди- окси-6а:,-метил-4-прегнен-3,20-диона приводят во взаимодействие с уксусным ангидридом и обрабатывают, -как обычно, Сырой продукт очищают на 350 г силикагеля с помощью метилен- хлоридацетонового градиента (0-8% ацетона). Выделяют 1,6 г 21-ацетокси- 1,7 бензоилок си- Тр-окси-бй-метил- -4-прегненЗ,20-диона; т.пл. 210 С.

Пример 13. 1,0 г ,21-диок- си-6а,-метил- 7-триметилацетокси-4- -прегнен-3,20-диона в условиях примера 2 приводят во взаимодействие с ангидридом пропионовой кислоты, обрабатывают и очищают аналогично

описанному,

Получают 940 мг 11 /) -oKCH-6oi-Me- тил-2I-пропионилокси- 7-триметилацет- окси-4-прегнен-З,20-диона.

Пример 14. В условиях примера 8: 500 мг 17-ацетокси- lp,21-диoкcи- -6a;-мeтил-4-прегнен-3 ,20-диона с помощью 1,5 мл уксусного ангидрида превращают в 480 мг 17 ,21-диацетокси- 1В-окси-6й-метил-4-прегнен-3,20

-диона с т.пл. 130-135 С.

Пример 15. В условиях примера 1 500 мг 17-ацетокси-11р,21- -диокси-б1Хметил-4-прегнен-3,20- -диона путем взаимодействия с 1,5 мл ангидрида пропионовой кислоты в пиридине превращают в 490 мг Г7-ацеток- си-1 1| -окси-6об-метил-2 I -пропионш - окси-4-прегнен-З,20-диона с т.пл. 99-103°С.

Фармакологические, данные

Топическая (местная) активность соединений была определе1га с помощью вазоконстрикционного теста следующим образом.

Тест проводили на группах по 8 здоровых подопытных обоего пола, которые за последние две недели не получали локальной обработки кортикостероядом. После удаления слоя корнеум

до слоя лузидум на спины подопытных

(20-40 абрисе тезапленки) наносили

по 0,1 I готового препарата на поле

размером 4 см без окклюзконной по-

вязки.

Вазоконстрикцию визуально оценивали через 8 ч по следующим степеням действия: I - абсолютное побледнение 2 - незначительная остаточная эритема; 3 - эритема средней степени, интенсивность эритемы в среднем интервале обработанной и неповрежденной кожи; 4 - эритема с незначитель- иым посветлением; 5 - нет побледне- ния или усил ение эритемы.

Отдельные зна чения оценок были усреднены.

В калодом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяли дифлуктолон-21 -валерианат (6о,«;-ди фтор-1 I р-гидрокси- 6а -метил-21 -ва- лерилокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион -DFV).

Соответственно определяли разницу д средней степени действия DFV, полученной в результате отдельных иссле- допапи, и испытуемого ве,ества. Положительные отклонения , показы- вагот более благоприятную оценку испытуемого вещества по сравнению с DFV а отрицательные - неблагоприятную. В таблице приведенЕ) результаты наблюдент, которые были получены при обработке подопытных готовьм препаратом, содержащим 0,001 и 0,00001% активного вещества.

Вазоконстрикционпое испытание

Вещество

I Концентра- через 8 ч 1ция, %

3

-1,6 -0,3

0,001 0,00001

21-Аиетоксн-П З, 0, ,4

1 7ос-дпгидрокси-бл-метил-0,00001-0,3

-- ,4-прегнадиПродолжение таблицы

Г 2

j

10 15

20 25

30 5

0

5

0

5

ен-3,20-дион (известное)

11р,21-Дигид- рокси-1 тирилокси-4- -прегнен-3,20- -дион (активное -вещество торгового препарата Алфа- зон)

1 1/,21-Дигидрокси-бсС-метил-1 7|х;-пропионршокси-4-Прегнен-3,20-дион

21-Ацетокси-1 lp-гидрокси-6 рс-ме тил-1 7ci -пропионилокси-4-прегнен-3,

1 1( 3-Гидрокси- -6об-метил-1 7л, 21-дипропионил- окси-4-прегнен- -3,20-дион

1 7р,-Бутирилок- си-11/,21-ди- гидpoкcи-6cг-мe- тил-4-прегнен- -3,20-дион 21-Ацетокси-1 7ci- - бутирилокси- -1lp-гидрокси- -6 с,-метил-4- -прегнен-3,20- -дион

1 /3,21-Дигидрок- с.и-17с2 -изобути- рилокси-6с 1.-ме- тил-4-прегнен- -3,20-диоп

11р,21-Дигидрок- си-6ос-метил-1 7ci- -трштетилацеток- си-4-прегнен -3 ,20-дион

0,001-0,4

0,00001 -0,2

0,0010,3

0,00001+1,1

0,001-0,1

0,00001+1,4

0,001+0,1

0,00001-1,9

0,001-0,1

0,00001+1,1

0,,1

0,00001+1,6

0,001+0,3

0,00001+1,4

0,001+0,1

0,00001+1,6

0,001-0,4

0,00001 +0,9

21-Ацетокси-17а- 0,001 -0,2 -бензоилокси-n/5-гидроксн- 0,00001 +1,4 -6ci-MeTHn-4- -прегнен-3,20- -дион