Способ получения фенилхинолинкарбоновых кислот или их эфиров,или их фармацевтически совместимой соли Советский патент 1989 года по МПК C07D215/52 A61K31/47 A61P35/00 C07D409/04 

обрабатывают тионил- или оксалилхло- ридом в среде бензола при 25-80 С, а затем спиртом , где R имеет указанное значение в среде тетрагид- рофурана в присутствии пиридина, триэтиламина или 4-диметиламинопиридина при 10-66 С, Новые соединения проявляют активность в отношении лимфоид- ного белокровия и рака толстого кишечника. 5 табл.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения фенилхинолинкарбоновых кислот формулы I ,, , где Ri - C HjY-n-Rj,; -C H4-n-OR9; -С,Н,-п - S(0)«R, или -C CH-CH CR,-S. при Re -CH(CH3)CH,CHj; Сс-С,о-алкил, цпклогексил, -С Н игили при условии, что если R i п -S(0)Rj, то R дополнительно - -алкил; Н, С Сэ-алкокси, .-алкил; Rj - С(0)ОН, C(0)ORfo при R .- (CH).3-N(R г,).«где R „ - С. кил; R,, R5. Rt и RT (независимо) - Н,Р,С1,Бг,Л,СНз, CFj, SCHj или ,, причем по менымей мере два из R4,Rj R, и Rr - Н; Кч - -CjH.WZ или и Z (независимо) - Н, F,Cl,Br, С гС,-апкип, NOi, С, кокси или ОН; или 1 при условии. что если Rg - -С(0)ОН, Rg- Феиил или оксифенил, а R45 R и Rт Н, то R не может - Вг; R4, Rj ° гут все Н; если Rg - циклогексил, а Rj - Н, Rj должен С1 или F, но R и R-, не могут оба С1; если R з -C(0)OCH5CH,N(CH,)2, R - или R - С1, то R« не может циклогексил, или их эфиров, или их фармацевтически совместимой соли, проявляющих противоопухолевую активность. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией замещенного изатина формулы II С(0)-С(0)- NH-C С - CR-, CR4, где R, R5, Rt и RT - имеют указанные значения, с замещенным ке- тоном формулы III R ,-C(0), где R,, R имеют указанные значения в присутствии ди- или триэтиламина в среде этанола при 25 - 50 С (2-48 ч) с последующим растворением промежуточного соединения в тетрагидрофура- не, содержащем 25-50 об.% НС1, и нагреванием от до т.дефлегмации смеси растворителей (2-48 ч). Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли карбоновой кислоты. При необходимости соль хинолин- карбоновой кислоты формулы I получают обработкой либо окисью или гидроокисью калия или натрия, либо 1- амино-бутанолом, либо лизином в среде этанола при 0-78 С, соль аминовой группы с НС1 получают в среде диэти- лового эфира. Для получения сложного эфира соль хинолинкарбомовой кислоты СП с 4 ел 4: 00 о сы

1

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения фенилхинолинкар- боновых кислот или их эфиров или их фармацевтически совместимой соли, проявляющих противоопухолевую активность.

Цель изобретения - получение новых производных фенилхинолинкарбоно- вых кислот, проявляющих новое - противоопухолевое действие для соединений данного ряда.

Пример 1. 2-(4-Бифенил)-5- -хлор-6-фтор-3-метил-4-хинолинкарбо- новая кислота.

4,0 г (0,02 моль) 4-хлор-5-фтори- затина, 1,46 г (0,02 моль) диэтилами на и 4,4 г (0,02 моль) 4-фенилпро- пиофенона взвешивают в 100 мл этанола, перемешивая в течение 12 ч. Осадок фильтруют, отьашают колодным этанолом и сушат, получая 2,1 г сырого аддукта с т.пл,202-206 С.

Последний растворяют в 75 мл тет- рагидрофурана и 30 мл концентрированной НС1 (50 об.%). Полученный раствор нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и разбавляют водой. Тетрагидрофуран упаривают при пониженном давлении. Осадок фильтруют, отмьшают эфиром и кипятят вместе с метанолом, получая 0,90 г вышеназванной кислоты в виде кристаллического твердого продукта с т,пл,

305-308°С.

П р и м е р 2. 6-Фтор-3-метил-2- -(4-нитрофеноксифенил)-4-хинолинкар- боновая кислота.

2,0 г (0,0104 моль) 5-фторизатин 0,77 г (0,0105 моль) диэтиламина и 2,82 г (0,0104 моль) 4-(4-нитрофен- окси)пропиофенола взвешивают в 100м этанола и 12 ч перемешивают при 25 Осадок фильтруют, отмывают толуолом

и сушат на воздухе, получая 3,0 г сырого продукта..

Сырой продукт, полученный из двух вышеописанных прогонов (5,0 г, 0,0108 моль), соединяют в 180 мл тет- рагидрофурана и 40 мл концентрированной НС1. Полученный раствор 12 ч обрабатывают с обратным холодильником, охлаждают, растворитель упаривают при пониженном давлении. Твердый остаток отмывают этиловым эфиром и сушат, получая 4,37 г вышеназванной кислоты в виде твердого продукта белого цвета с т.пл. 335-3 37 С.

С использованием вышеописанных способов получают и соединения, приведенные в табл.1 и 2 (примеры 1-8 и 9-69),

П р и м е р 70. Натрий-2-(4-бифе- нилил)-5-хлор-6-фтор-3-метилхинолин- 4-карбоксилат.

2-(4-Бифенил)-5-хлор-6-фтор-3-ме- тил-4-хинолинкарбоновую кислоту (7,85 г, 0,02 моль) взвешивают в 150 мл воды и обрабатьшают 1 н. NaOH (19,9 мл, 0,0199 моль) с добавлением 150 мл этанола. Смесь перемешивают до прозрачности и фильтруют в целях удаления нерастворимых продуктов. Этанол и воду упаривают при пониженном давлении с получением 8,1 г белой твердой соли натрия с т.пл.7360 С,

Соединение примера 70, полученное с применением вышеописанного способа, как и другие соединения, которые можно получить согласно этому способу (примеры 71-147), приведены в табл.3.

П р им е р 148. 6 -Фтор-2-(2- -фтор-1,1 -бифенил-4-ил)-3-метил- (2- диметиламино)этил эфир-4-хинолинкар- боновая кислота.

Соединение по примеру 95 (20,00 г, 0,0504 моль) взвешивают в растворе 1000 мл безводного бензола, 1000 мл безводного ТГФ и 20,0 мл (избыток)

i1 Д S

оксалилхлорнда. Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч в азотной среде. Реакционную массу охлаждают, осадок фильтруют и полученный раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный твердый продукт растворяют в 1000 мл безводного ТГФ и 20,0 мл (избыток) Ы,Н-диметилэтаноламина, содержащего 0,01 г диметиламинопиридинВо Получен- -ный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч в азотной среде. Реакционную массу охлаждают, осадок ут1аривают досуха при пониженном давлении. Полученный твердый продукт хроматографируют (силикагель: СН -С1-МеОН градиент 0-5%); выход 17,88 г названного соединения с т.пл. 146-149°С.

П р и м е р 149. Гидрохлорид (соль) 6-фтор-2-(2 -фтор-1,1 -бифенил-4-ил)- -3-метил- (2-диметиламино)этилЗэфир- -4-хинолинкарбоновой кислоты.

Соединение по примеру 148 (18,66 г 0,0417 моль) растворяют в 50 мл безводного ТГФ и 500 мл безводного ди- этилового эфира. Раствор постепенно добавляют к 1000 мл безводного диэти- лового эфира, насьщенного хлористым водородом. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин при 25 С. Затем реакционную массу фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме в течение ночи, причем получают желтый твердый продукт, 20,62 г названного соединения с т.пл. 238 С с разложением.

Соединения по примерам 148 и 149 и другие соединения, полученные по вьш1еуказанным способам, приведены в табл.4 о

Результаты, полученные в ходе проведения различных биологических испытаний и описываемые ниже, показывают, что предлагаемые соединения обладают свойством ингибирования не только развития трансплантированных опухолей у мышей, но также и развитие опухолей, трансплантированных мьшам от человека.

Действенность предлагаемых соединений на трансплантированные опухоли у мышей подвергли оценке в системе испытаний, проводящихся и теперь в Национальном институте по изучению раковых заболеваний в целях изучения и оценки противоопухолевого действия. Большинство лекарств

.Я()4

клнннчесК .и о действия оказынаются действенными в «оде этих зкснеримен- тов, причем наблюдается хоришая пред- сказываемость клинического действия.

Лимфоидное белокровие. В этом эксперименте работали с мы шами (,). Все животные весили минимум по 18 г, причем к началу экс0 перимента в пределах 4 г. Испытуемая группа состояла из 6 мышей. Опухоль трансплантировали каждой мьш1и путем внутрибрюшинноГ инъекции 0,1 мл разбавленной Ascites - жидкости, соВ держащей 10 клеток, перенесенных с с лейкемией L 1210. Испытуемые соединения взвешивают в оксипропил- целлюлозе или физиологическом растворе с ПАВ Tween 80 или же разбавля0 ют в физиологическом растворе и вводят посредством инъекции внутрибрю- шинным путем в разных дозах один раз в сутки, в течение девяти дней подряд, начиная в день № 1 относительно

для инокуляции опухоли (день № 0). Контрольным мышам вводят инъекциями физиологический раствор или оксипро- пилцеллюлозный носитель. Мьш1ей взве- - шивают, выживших подсчитьшают регу0 лярно в течение 30 дней. Средний

срок выживаемости и соотношение среднего срока выживаемости обработанных (0) и контрольных (К) животных вычисляют. Средний срок вьтаиваемости 35 необработанных зараженных опухолью животных колеблется в пределах 8 - 9 дней. Действенность лекарственного средства определяют на основе срока выживания Результаты выражены в про- 40 центах срока выживания контрольных животных (средний срок выживания: О/К 100%). Критерий действенности определяют: О/К МОО 7- 125%.

45

Результаты испытании предлагаемых соединений даны в табл.5.

Данные показывают, что предлагаемые соединения оказывают действие против белокровия L 1210 у .

Испытание на опухоли толстой кишки у человека в пробирке.

Предлагаемые соединения также испытывают на их способность ингиби- ровать развитие раковых клеток в толстой кишке человека в пробирке. Соединения, ингибир тощие развитие этих клеток, также ингибируют лейкемию L 1210 у мьш1ей.

514

Человеческие раковые клетки толстой кишки, обозначаемые НСТ-15, получают из образца аденокарциномы толстой кишки человека, удаленной во время операции. Клетки выращивают в среде 1640 института Roswell Park Medical Institute (RPMl), в которую добавляли 10% термически дезактивированной сыворотки эмбриона теленка, пенициллином (100 ед/мл), стрептомицином (100 мкг/мл) гентамицином (20 мкг/мл), фунгизоном (25 мкг/мл), 0,075% бикарбоната натрия, Юмкмоль 4-(2-оксизтил)-1-пиперазинэтансуль- фоновой кислоты и 10 мкм Ы-трис(окси метил)метилглицина. В целях опреде- дения силы испытуемых соединений при ингибировании развития этих клеток проводят следующий опыт. В день № О воспроизводимые 35 милиметровые образцы тканевой культуры инокулируют 1,5x10 клетками НСТ-15 в 2 мл среде RPMI 1640, описанной выше. В день № 1 клетки собирают с пластин с применением обработки трипсином (0,25%) подсчитьшая количество гемощитометро в целях определения количества клето на пластине в момент добавления соединений Предлагаемые соединения добавляют в различных концентрациях к другим культурам На 4-й день обработанные и контрольные культуры собирают путем обработки трипсином и определяют количество клеток. Количество дубликатов контрольных клеток определяют по количествам клеток в 1-й и 4-й дни. Значение LDjp-концентрацию соединения, необходимую для ин гибирования 50% количества дублика- тов, высчитывают по кривой доза - реакция, с помощью которой количество клеток наносят на логарифмическую бумагу типа 1° -1 относительно концентраций соединения в мкг/мл Результаты испытаний предлагаемых соединений и эталонных лекарственных средств, применяемых в клинической практике, сведены в табл.5.

Данные указьшают, что соединения оказывают действие в смысле ингибиро вания роста раковых клеток в толстой кишке человека.

Формул

изобретения

Способ получения фенилхинолинкар- боновых кислот общей формулы I

где R означает группу

у:--ОOR

9

15

-5(0)шЯ8 ИЛМ

н,

Ч.

где R, - СНзСН2(СНз)СН, кил, циклогексил, группа

.W ИЛИ -СИ

при условии.

что если

Rr 5(0)„Н8

то Я., дополнительно может означать

р С j-C -алкил;

R - Н, Сt-Сз-алкокси или С, алкил;

ЕЗ - , ,„, где R ,„ - (CH2)i.3-N(R „)2, где К 1, - C,-Cj- -алкил;

и R-, независимо друг от друга означают Н, F, С1, Вг, J, СН, CFj , SCHj или , причем по меньшей мере два из радикалов Ra, Rj, R(,

И R 7 означают Н,

Rg означает группу

.W Z

ИЛИ

-снVj I 1г

W

W, Y и Z - независимо друг от друга означают Н, фтор, хлор, бром, Ci-Cj- алкил, N0, С,-С -алкокси, или ОН;

m О или 1,

при условии, что если R j- - фенил или оксифенил, aR4, RgиR,- Н, то R не может означать бром,

R,RC и R не могут все означать Н если Rg - циклогексил, а R - Н, Kg должен означать хлор или фтор, но R, и R7 не могут оба означать хлор, если Rj - -СО СН2СН5Н(СНз)2,, К5-СН :Нз или Rfc - С1, то Rjj не может означать циклогексил.

или их эфиров, или их фармацевтически совместимой соли, отличающийся тем, что соответствующим образом замещенный изатин общей формулы II

где X, и Xj имеют указанные выше для Ryj Rf или R значения, подвергают взаимодействию с замещенным кетоном общей формулы III О

R. - С

R,

1 де R , и R имеют указанные значения20 в растворителе, таком, как этанол, с основанием, таким как дизтиламин или триэтиламин, при температуре 25 - в течение 2-48 ч с последующим растворением полученного промежуточ- кого соединения формулы IV в соответствующем растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с содержанием 25 - 50% по объему минеральной кислоты, такой, как НС1, и нагреванием-от 50 СЗО до температуры дефлегмации смеси растворителей в течение 2 - 48 ч, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли карбоновой кислоты, при этом хинолинкарбоновую кислоту 35 формулы I растворяют в протонном растворителе, таком, как этанол, затем обрабатывают окисью металла или гидроокисью металла, как окись или гидроокись калия или натрия, или амином, 40 как 1-аминобутанол, или лизином при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, и в соответствующем случае, получая соль аминовой группы путем растворения амина в ра- 45 створителе, таком, как диэтиловый . эфир, добавляя минеральную кислоту, как НС1, или выделяют целевой продукт в виде эфира, при этом соль хинолин- жарбоновой кислоты формулы (I) под- 50 вергают взаимодействию с тионилхлори- дом или оксалилхлоРИДОМ в инертном растворителе, таком, как бензод, при температуре от 25°С до температуры кипения растворителя, образующийся 55 галогенангидрид кислоты подвергают взаимодействию со спиртом R,gOH в растворителе, таком, как тетрагидро

фуран, при температуре от до температуры кипе1шя растворителя в присутствии основания таком как пиридин, триэтиламин или 4-диметиламино- пиридин,

Приоритет по признакам:

ИЛИ JTll

S RS

где Rg - С (-С д-алкил ,циклогексил,

.W

группа

при условии,что если (0){j,R8

то RO дополнительно может означать Cj-C -алкил;

R - Н или С,-Сэ-алкил;

R 3 - CO,jH;

R, R 5, R и R 7 независимо друг от друга означают Н, F, , Вг, J, CHj, CF-J, SCH 3, причем по меньшей мере дв из радикалов R, R5, R и R означают Н ;

Ro - группа

/ - А7

W.Y и Z - независимо друг от друга означают Н, F, С1, Вг, ОН, C,-Cj- алкил;

m О или 1, при условии, что если R3 - ,

RJ - фенил или фенокси, фенил; R, R и R7 - Н, то R5 не может означать бром, , Rfc не могут все означать Н, если Rj, циклогексил, R - Н, R 5-должен означать хлор или фтор, но RJ- и R 7 не могут означать хлор.

30о04.84 при Ry - группа

SCO)mR8 ИЛИ Jjl

W

RS

где, R j - СН jCH (СН j) СН или группа

-сн

-.w

2Л-)

W

-СН//3

при условии, если R;, - -S(0)Rg,

то Rj дополнительно может означать

Gj-С4-алкил;

RIJ С -Сз-алкокси;IQ где W, .;И Z независимо друг от друRJ - (,, где RI - (СН).2,.з- га означают N0,

- N (R, ),-С j-алкокси или ОН;

где R, С1-Сг-алкил;га О или 1.

Т а б л и ц а 1

Фенилхинолинкарбоновые кислоты, полученные, согласно

примерам 1-8

А--С,Н,С,Н,

4-(4-N05C H O)CtIU

-CfcHjC H,

,H,

4-( ) 4-(.,) 4-С,Н5С,Н„

СНз СНз CHj СНз CHj CHj

сн,

СНз

независимо друг от flpyrti означают Н или , причем по меньшей мере два из радикалов Rj,, RJ , R и R означают Н, R - группа

W

-СН//3

RZ, СОгН

FК Н305-308 (разл.)

FНН335-337

ННН295-296 (разл.)

НС1Н301-305 (разл.)

СНзНН295-298 (разл.)

FНН300-305

FНН293-296

НFН307-31 (разл.)

I

I 2

1A52480

Таблица2

Фенилхинолинкарбоновые кислоты, полученные согласно

примерам 9-69

I 2

Продолжение табл.2

Примечание ,i - циклогексил.

Производные фенилхинолинкарбоновых кислот, полученные согласно примерам 71-Н7

4-с-С Н ,

-CfcHjC H

4-с-С,

4-с-С(,Н,,

СН, CHj СНэ Н

Продолжение ia6ji,2

Таблица 3

R C02Y

НFННNa 350 (разл.)

НFННNa7360

Н. С1ННNa 350

НС1ННNa7350

Соединения, полученные по примерам 148-15 4

« C-OR,o

R,

VCH3

VS

4-()C,H4

4-()

4-() CfcH4

4-()

4-()

4-(),

CH jCH NCCHp,H

CH2CH,jN(CH3)-HClH

(СН2)эК(СНз).H

(СН5,)зН(СНз)..НС1H

CH CH NCCHjCHj),,H

( j), HClH

,) . HClH

Таблиц- a5

Противоопухолевое действие фенилхино- линкарбоновых кислот

VCH3

146-149

238 (разл.)

88-92

118-123 (разл.)

63-68

90-95 (разл.)

80-84

70,1 0,50

17

(100) 178 410-3

Не испытано 0,01

Не испытано 0,66

,27

3