Способ получения 2-оксооксазолидинилбензолсульфонамидов Советский патент 1985 года по МПК C07D263/24 A61K31/421 A61P3/04 

rju X ииоет указанные значения, и.чя г /шалкнлсульфндом формулы

S(R),, о получением соединения общей формуЛ1,1

(

где Кл имеет указанные значения, в случае необходимости соединения общих формул (III) или (IV) подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулы

С1, (VII)

или ангидр щом кислоты общей формулы

(, (VIII) где R имеет указанные значения.

Приоритет по признакам :

04.12.81при , R или Rj один независимо от другого - атом водорода или С -Сг|-алкил, или R -rpynna И, R имеет указанные значения;

15.09.82при R -NRj,R, R, один независимо от другого - атом водорода С -С4-алкил или циклопропил, или R,-группа NHOR, NHNH NXg, NXNa или (R4)2, R и R имеют указанные значения.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСООКСАЗОПИДИНИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДОВ общей формулы Q «rOiS- , U) : ORS где RJ - группа ,, где RjRj, один независимо от другого атом водорода, С-С -алкил, циклопропил, или группа NHOR, где R4-C -C4-алкил, или группа N, NHNHg, NX или NXNa, где X - атом хлора или брома, или группа (R4)2, 4 имбет указанные значения; R 5 атом водорода или группа -CORft, где R 5 - низший ал, кил или группа (, отличаю щ-ийся тем, что соединение общей формулы где Hal - атом галогена, подвергают взаимодействию с соответствующим амином формулы HNR2R3 гидроксиламином формулы , где R-, R и R4 имеют указанные значения, азрвдом или грщразином с получением соединения общей формулы О где X имеет указанные значения, в случае необходимости соединение общей формулы (IV) подвергают взаимодействию с дополнительным количеством гипогалогенида- в нейтральной. или слабокислой среде с получением соединения общей формулы X.NOjW/J

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных -ок-. сооксазолидинилбензолсульфонамидов, обладающих антибактериалъньм деиствием, которые могут найти применени в медицине.

Цель изобретения получениеновых производных /3 -оксосксазолидинилбензолсульфонамидов, обладающих антибактериальным действием.

Пример. (Оксиметнл)-2-9ксооксазолидин-3-ил бензолсульфонамид ( ).

Раствор из 247,3 г (1,00 моль) К-фенил-4 метилбензолсульфонамида, содержащего 20 г I,4-диазабицикло (2,2,2)октана (ДАБЦОV в 950 мл д.иметилформамида (ДИФ), перемешивают и нагревают в атмосфере азота с добавлением раствора 70 мл свежёперегнанного глицидного спирта в 70 мл ДМФ в течение 2 ч. Нагрева- . ние продолжают 1 ч 40 мин, после чего добавляют в течение 1 ч 35 мл глицидного спирта в 35 мл ДМФ и опять продолжают нагревание в течен ге 5 ч 30 мин, После этого реакционную массу выливают в 4 л холодной воды (с незначительным количеством льда), в результате иыкригталличонывается N-(2,3-диоксипропил)-4-метил-К-фенилбензолсульфонамид, которьщ фильтруют и хорошо промывают холодной водо с получением 348 г продукта с т.пл. 91-94°С, последний перекристаллизовывают из 700 мл толуола и получают 312 г продукта с т.пл. 108,5-109,5°С. 250 г 40%-ной дисперсии натрия в минеральном масле добавляют к раствору 600 г нафталина в 1,8 л I,2-диметоксиэтана (глиме), после чего перемешивают в атмосфере азота и вьщерживают при 2030 С. После добавления всего количества натрия перемешивают смесь 20 ми после чего через насыпную воронку добавляют 305 г Н-(2,3-диоксипропил)-4-метил-Н-фенилбензолсульфонамида с вьщерживанием температуры реакционной массы ниже 35°С. После добавления всего количества твердых веществ смесь перемещивают 1 ч. Затем к смеси, окрашенной в темно-зеленый или черный цвет, дЬбавляют воду до изменения ее окраски в желтый цвет, В целях сильного прдкисления раствора добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту. Полученную смесь два раза экстрагируют толуолом, а затем три раза гексаном Для удаления гексана смесь обрызгивают азотом, насьпцают хлористым натрием и подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют дихлорм таном и экстракт высушивают карбона том калия. Затем отфильтрованный дихлорметан концентрируют с получением 132,3 г 3-фениламино-,2-пpoпaндиoлa , представл5дащего собой слабо-желтое масло. Смесь из 83,6 г (0,5 моль) 3-фениламино- 1 ,2-пропандиола, 250 мл 1,2-диметоксиметана и 6) мл диэтилкарбоната нагреваю Т с обратным холодильником в атмосфере азота. Пото добавляют около 0,15 г твердого метилата натрия и продолжают нагревание с обратным холодильником в тече ние 2 ч 30 мин. Полученную смесь охлаждают, перемешивают с водой и фильтруют с получением 41,1 г 5-(бк симетил)-З-фенил-2-оксазолидинона с т.пл. 122-124 С, который после перекристаллизации из 100 мл абсолютного этанола дает 38,0 г в проду та с т.пл. 125-126 С. Еще одну фрак цию продукта 25,3 г (т.пл. 124-125° получают из водного фильтрата путем концентрирования и перекристаллизации из этанот а. Смесь из 25,3 г 5-(оксиметил -3-фенил-2-оксазолидинона и 100 г трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1ч. После перехода всего количества твердьрс веществ в раствор смесь концентрируют под пониженным давлением с получением 41 г масла, которое выкристаллизовьшается после выдержива ния. Полученный продукт можно непосредственно использовать для дальнейшей обработки без очистки. Около 250 мл хлорсульфоновой кислоты хорошо перемешивают в колбе в атмосфере азота с добавлением полученного продукта в течение 15 мин Смесь не охлаждают и температуру выдерживают в пределах 30-40°С. При этом твердое вещество переходит в раствор с вьщелением тепла и хлористого водорода. Затем перемешивают смесь при комнатной температур 1 ч 20 мин и резко охлаждают на льду Полученный продукт (dl)-4- 5-(трифторацетометил) -2-оксоок- сазолидин-З-ил бензолсульфонилхлоРНД выкристаллизовывают, фильтруют хорошо промывают холодной водой 744 и высушивают в потоке азота. Потом его растворяют в тетрагидрофуране и перемешивают на ледяной бане с добавлением 18 мл концентрированной гидроокиси аммония и выдерживанием температуры в пределах 2025°С. Путем концентрирования и фильтрования получают 24 г указанного соединения с т.пл. 154-156 С, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 15,8 г продукта с т.пл. 67-168°С. П р и м е р 2. (6ксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил бензолсульфонамид ( ). 300 г никеля Ранея в качестве катализатора с перемешиванием добавляют к раствору 40,4 г . 0,169 моль) 3- 4-метилтио) фешш -5-оксиметил- 2-оксазолидинона в 500 мл абс. этанола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником I ч. ЯМР-анализ пробы реакционной массы показывает удаление группы - SCHg. .Затем раствор фильтруют и реакционную массу несколько раз экстрагируют кипящим этанолом. Спиртовые экстракты собирают и концентрируют с получением 32,5 г -5-оксиметил-3-фенш1-2-оксазолидинона с т.пл. 134-136°С, который перекристаллизовьшают из 115 мл абс. этанола с получением 32,5 г белых кристаллов с т.пл. 138139,. Этот продукт еще раз перекристаллизовывают из 106 мл абс, этанола с получением 28,9 г продукта с т.пл, 139-140°С, Смесь 28,7 г (0,148 моль) t-5-оксиметил-З-фенил-2-оксазолидинонав 100 мл ангидрида трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холодильником до растворения всего твердого вещества. Эту смесь концентрируют под пониженным давлением и получаемое таким образом масло добавляют к 200 мл хлорсулкфоновой кислоты е выдерживанием температуры ниже . Затем эту смесь перемешивают при комнатной температуре 135 мин и выливают на лед. Полученный продукт (трифторацетоксиметил)-2-оксооксазолидин-З-ил бензолеульфонилхлорид после кристаллизации фильтруют и промывают водой, а затем добавяют к Смеси 60 мл концентрированного аммиака в 300 мл ТГФ с вьщерживанием температуры -10-0 С, Полученную смесь

перемешивают 15 мин при 0°С и еще мин без внешнего охлаждения. Эту смесь концентрируют под пониженным давлением для удаления ТГФ и разбавляют водой. Ползкенный продукт промыйают водой и фильтруют до получения 32,1 г целевого соединения с т.пл. 182-184с (при 158V наблюдается изменение формы кристаллов). Целевой продукт перекристаллизовьюают из ацетонитрила с получением 25,5 г с т.пл. 184,185°С.

П р и м е р 3. (а)-Ы,Н-Диметил и (d f) -Ы-метил-4- 5- (оксиметил) -2г-оксооксазолидин-3-ш{ бензолсульфонамид (R,N(CH,)2 или.ШСН,, ).

Раствор 2,7.2 г (0,01 моль) (df)- 5-(оксиметил-2-оксооксазолидин-З-ил бензолсульфонамида в 50 мл сухого ДМФ, содержащего 5 г безводного карбоната калия, перемешивают при 60°С с добавлением 0,62 мл йодметан в 10 мл ДМФ. Затем смесь выдерживают при 60 С в течение 1 ч после чего её концентрируют под пониженным давлением в целях отгонки ДМф. Полученный остаток 3,7 г поглощают в диметилсульфоксиде и хроматографируют на силикагеле с получением первойфракции 0,65 г (,N-диметил-4- 5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-З-ил бензолсульфонамида с т.пл. 174-176°С, и второй фракции 1,05 г (dО N-мeтил-4- 5-(оксиметил) -2-оксооксазолидин-3-ил бензолсульфонамида с т.пл. 164-16бС.

П р и м е р 4. ((Оксиметил)-2-оксооксазолидин-З-ил бензол с уль фонила 3 иды (,,; ).

Раствор 10 г азида натрия в 20 м воды добавляют к 200 мл высокосортного ацетона и охлаждают до . 19 F (dE)-4- 5-fтpифтopaцeтoкcимeтил -2-oкcooкcaзoлидш -3-ШIJбeнзoлcyльфoнилxлopидa, полученного по примеру 1, добавляют к раствору с Бьщерживанием температуры смеси ниже . После перемешивания смеси в течение 1 ч ее выдерживают в течение ночи. После этого под пониженным давлением удаляют ацетон, добавляют РОДУ, фильтруют, промывают водой и получают 12,8 г проДуктя с т.пл. 108-1 0С. Полученный гтрпдукт прргмешивают с 250 мл ацетоиитрипя при 25 (. и фильтруют с целью удаления нерастворимых . Концентрируют ацетонитрил и выкристаллизовьгоают отфильтрованный продукт с выходом 12,3 г. Этот продукт перекристаллизовьшают из этилацетата и получают 6,0 г целевого соединения с т.пл. 112-113 С.

П р и м е р 5. (Оксиметил)

-2-оксооксазолидин-З-илТбензолсульфонилазид (.J; ).

Раствор 5 г азида натрия в 10 мл воды добавляют к 100 мл высокосортного ацетона и охлаждают до -5 С.

7 г (трифторацетоксиметил)-2-оксооксазолидин-З-ил бензолсульфонилхлорида, полученного по примеру 2, добавляют к раствору с выдерживанием температуры смеси -5-0°С.

После перемешивания смеси в течение 1 ч при О С ее вьщерживают в течение ночи. Затем под пониженным давлением удаляют ацетон, добавляют воду и твердое вещество фильтруют

и промьгоают водой. Получают продукт с выходом 4,8 г с т.пл. 136-138 С. Твердое вещество перекристаллизовьшают из этилацетата и получают 4 г целевого соединения с т.пл.

137-138 С.

П р и м е- р 6. (Оксиметил )-2-оксооксазолидин-3-ил.-Ы-метилбензолсульфонамид (R,NHCH-;

5 VH)Раствор 10 мл метиламина в 20 мл

сухого тетрагидрофурана (тГФ) перемешивают с добавлением 6,3 г f-4 5- (трифторацетоксиметил -2-оксооксазолидин-3-ил бензолсульфонилхлорида, причем вьщерживают температуру -10 С или ниже. После этого с перемешиванием смеси в течение ночи ее охлаждают до комнатной температуры. После удаления ТГФ под пониженным давлением добавляют воду. Полученное таким образом белое твердое вещество отфильтровьюают и промывают водой с получением 4,41 г продукта с т.пл. 37-142°С. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают 3,83 г целевого соединения с т.пл. 137-138с.

П р и м е р 7. Аналогично примеру 6 йолучают ()-4-Г5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил -Н-п-бутилбензолсульфонамид (R ,Ш-п-С41Ц; ), если использовать 4 мл п-бутиламина вместо метиламина. 7 . Примере. Аналогично пример 6 получают ,N-n-flH6yTHn-4-L5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин 3-ил бензолсульфонамид (R,N () ; ), если использовать 5,5 мл ди-п-бутиламина вместо метиламина, П р и м е р 9. (Оксиметил -2-оксооксазолидин-3-ил -Ы-циклопропилбензолсульфонамид (R Ш- ). Раствор. 6 мл циклопропиламина в 50 мл тетрагидрофурана перемешивают р ледяной бане с вьздерживанием температуры ниже 30 С и добавлением 9.3г -4-{б-(трифторацетоксиметил) -2-oкcookcaзoлидин-3-ил бeнзилcyльфонилхлорида (см. пример 2), Затем смесь перемешивают 1 ч, удаляют тетрагидрофуран под пониженным давлением, полученный остаток разбавляют водой и подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой. Полученное твердое вещество фильтруют, промьшают водой, и высушивают и получают 7,06 г целевого соединения с т.пл. 129-147 С, котор выкристаллизовьшают из 30 мл ацетонитрида с получением 2,0 г продукта с т.пл. 161,8-163,4С. Пример 10. Оксиметил )-2-оксооксазолидин-3-ил :-М-метоксибензолсульфонамид (R.NHOCH5; ). Раствор 3 мл метоксиамина (0-метилоксиламина в 50 мл ТГФ пере/Омешивают и охлаждают до -5-10 С с до Вавлением раствора 4,4 г -4- р- (три фторацетоксиметил 2-оксооксазолидин-З-ил бензолсульфонилхлорида (см, пример 2) в 20 мл ТГФ в течение 15 мин, потом отделяют полученное белое вещество. Смесь нагревают до комнатной температуры фильтруют и концентрируют с получением бесцветного резинообразного вещества (4,5 г), которое хроматографируют с применением Water Со. Ргер-500 и смеси растворителей ацетонитрила и 55% дихлорметана. Пятую фракцию (1,8 г) выкристаллизовьшают из зтилацетата с получение 1.04г целевого соединения т.пл. 129,6-131,5 С, Последнее кипятят с 13 мл этилацетата, охлаждают и фильтруют с получением 0,73 г продукта с т.пл. 130-132,5°С. Пример 11. (d)-N,N-flHxnop-4- 5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин 748 . -3-илЗбензолсульфонамид ( ). 2 г (ёЕ)(оксиметил)-2-оксооксазолидин-З-ил бензолсульфонамида в смеси 10 мл воды и 50 мл дихлорметана перемешивают в ледяной бане и добавляют 27 мл 5,25%-ного гипохлорита натрия (хлорокс). Все количество твердого вещества пере|Ходит в раствор и образуется осадок. Отфильтрованный дихлорметан отделяют, высушивают и выпаривают с получением 1,54 г целевого соединения с т.пл, 121,5-123°С (с разл.). Другая фракция (l 24 г) также ока- зьшается нерастворимым твердым веществом, обладающим той же характеристикой Ж-анализа, что и упомянутая проба, П р и м е р 12, ()-N,N-Диxлop -4 5- (оксиметил) -2-оксооксазолидин--3-ил б.ензолсульфонамид. Суспензию 1,00 г (jE)(оксиметил -2-оксооксазолидин-З-ил бензолсульфонамида в 1 мл воды переме™ шивают в ледяной бане « добавляют 13,5 мл 5,25%-ного гипохлорита натрия. Раствор затем слегка подкисляют добавлением уксусной кислоты, Полученный продукт отделяют в виде белых кристаллов (1,24 г) с т.пл. 124,5-125,5°С. Пример 13. Натриевая соль (d В) -К-хлоро-4- (оксимет1ш) -2-оксооксазолидин-З-ил бензолсульфонамида (R NClNa; ) . 2,0 г (df)-4- 5-{оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил бензолсульфонамида в 10 мл воды перемешивают в ледяной бане с добавлением 13,5 мл 5,25%-ного гипохлорита натрия, Твер дое вещество и полученные кристаллы отделяют, фильтруют, промывают незначительным количеством теплой воды и высушивают с получением .целевого соединения -1,97 г (с разложением при нагревании выше 138 С) Пример 14. Натриевая соль ()-К-хлоро-4-р-(оксиметил)-2-гоксоокСазолидин-З-илЗ бензолсульфонамида. 1 г ()(оксиметил)-2-оксооксазолидин-З-ил бензолсульфонамида в 1 мл воды перемешивают в ледяной бане и добавляют 6,5 мл 5,25%-ного гипохлорита натрия. Твердое вещество растворяют и полученные белые кристаллы фильтруют и промывают один раз незначительным количестчом ледяной воды (1,15 rj с Т.1Ш. 1-6.5-1 67°С (с разл.). П р и м е р 15. (dE)-N-((Оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-илj-фeнилcyльфoнилJ-S,S-диметилсульфилимин ((СНз)2; ). Суспензию 2,00 г (d)(oK симетил)-2 оксооксазолидин 3-илj бензолсульфонамида в 10 мл воды перемешивают и добавляют 11,5 мл 5,25%-ного гипохлорита натрия. Почт все исходное твердое вещество переходит в раствор. Полученный раствор фильтруют и добавляют сначала 25 мл этанола, а .затем 10 мл диметилсульфида. Полученную смесь «орошо перемешивают 30 мин и концентрируют с полу-чением бесцветного стеклообразного веществ которое растворяют в ацетонитриле -и хроматографируют с применением Waters Ргер-500 HpLc. В результате 1,74 г чистого целевого соединения с т,пл,162,5-164,5 С (превращение кристаллов наблюдается при I36 с. П р и м е р 16. (d)(гидра зине ульфон11л)фенилЗ-5-(оксиметил- -2-оксазолидин-2-он (.; 30 г (ё)(трифторацетокси.метил -2 оксооксазолидин-3-ил бензо сульфонилхлорида добавляют.к раство ру 6 мл гидразинг:вдрата в 300 мл ТГ при -10-0 С. После перемешивания- в течение 30 мин полученную смесь нагревают до комнатной температуры. ТГФ шаривают в потоке азота и оста ток разбавляют водой и фильтр-угот. Полученный продукт (.11,81 г) с т,пл 172-174°С (с разл.) очищают растворением в 30 мл диметилсульфоксида, раствор фильтруют и разбавляют мета .НОЛОМ с получением 8,8 г целевого . -, о . / V соединения с т.пл. 1/3 L (с разл.;. П р и м е р 17. (аО-4- 5-(Ацетоксиметрш)-.2-оксооксазолидин.3-ил -бензолсульфонамид ( Смесь 19,3 г (0,10 моль) (df)-5-(оксиметил-З-фенил-2-оксазолидин она, 50 мл ацетонитрила, 11 мл ацет ангидрида и 0,1 г диметиламинопирид на нагревают с обратньвч холодильник 30 мин. Полученную смесь концентрир-ук)т по.п, пониженным давлением с обр зованием гырого масла, которое по /iaHHiii -i ПК- и ЯМР-анализа- содержит ((oк.-имeтшI)-3-фeнил-2-oкco оксазолидинонацетат. Это масло добавляют к 130 мл хлорсульфоновой кислоты,перемешивают при комнатной температуре и вьшивают все на 3 л льда. Масло экстрагируют метиленхлоридом и высушивают сульфатом натрия. З.атем концентрируют метиленхлорид и остающееся масло (10,9 г) добавляют к смеси 300 мл ТГФ и 60 мл .концентрированной , охлажденной до -10-0°С. ТГФ удаляют под пониженным давлением, остаток разбавляют водой и фильтруют с получением 8,8 г продукта с т.пл. 196,5197°С. Перекристаллизацией аце,тонитрила получают 6,3 г целевого соединения с т.пл. 199-200 С. Пример 18. f-5-Оксиметил 3-фенил-2-оксазолидинон. А. Смесь 37,1 г (0,15 моль) К фенил-4-метилбензолсульфонамида в 150 мл сухого ДМФ перемешивают с добавлением сначала 7 г т бутоксида калия, а затем 55 г тозилата. Смесь нагревают до 95-100°С в течение 15ч, вьшивают на лед/-воду и продукт экстрагир тот эфиром. Про, дукт промьшают водой и высущивают сульфатом натрия с получением 57,1 i продукта. Данные ТСХ на силикагеле свидетельствуют о наличии трех компонентов и определенного количества исходного сульфанилида. Продукт (57,1 г) растворяют в 1,5 л эфира, перемешивают с 100 мл,25%-ной водной NaOH и фильтруют через слой Celite в качестве фильтровального вспомогательного средства. Затем эфирный продукт концентрируют с получением 32,7 г масла, которое хроматографируют на силикагеле с элюированием 90%-ным толуолом: 10%-ным этилацетатом в двух проходах с получением 17,02 г твердого продукта с т.пл. 88-99°С, который представляет собой 4-метил- 1-фенил 2-окси-З-(фенилметокси)пропил1бензолсульфонамид. . Раствор 16,5 г (о,049 моль) 4-метил-К-фенил 2-окси-3-(фенидмет океи пропил бензолсульфонамида в 100 мл сухого 1,2-диметоксиэтана перемешивают в атмосфере азота с добавлением раствора аниона нафталинового- радикала натрия, по.пученного добав.пением 20 мл 40%-ной дисперсии натрия в минеральном масле к раств ру 40 г, нафталина в 100 мл сухого 1,2-диметоксиэтана с выдерживанием смеси при 25-40 С в атмосфере азот Продолжают добавление до изменения цвета смеси от темно-зеленого в черное. По окончании процесса добав ления повьппают температуру до 40 С После перемешивания в течение 30 мин добавляют 20 мл воды и потом еще 125 мл 20%-ной . В течение подкисления выдерживают температуру 30-40 С. Потом удаляют 1,2-диметоксиэтан путём вакуумной перегонки. -Воду и остаток шесть раз экстрагируют толуолом, два раз метиленхлоридом, после чего для удаления метиленхлорида смесь обры гивают азотом. Потом воду насьщают хлористьэм натрием и пять раз экстра гируют метиленхлоридом. Полученные экстракты высушивают безводным карбонатом калия, фильтруют и концентрируют с получением 6,0 г бесцветного масла. Этот продукт представляет собой d-3-фeнилaминo-l,2-пропандиол. 6,0 г (0,036 моль) d-3-фениламин -1,2-пропандиола соединяют с 10 мл 1,2-диметоксизтана и 5 мл диэтил-. карбоната и нагревают с обратньм холодильником. К кипящему раствору добавляют 0,1 г метилата натрия. Че р.ез 10 мин отделяют образовавшееся твердое вещество и добавляют 5 мл 1,2-диметоксиэтана. Потом продолжаю нагревать с обратньм холодильником еще 30 мин, после чего добавляют 1 уксусной кислоты, концентрируют смесь под пониженным давлением и получают 7,2 г твердого вещества. Последнее экстрагируют горячим ацетонитрилом, который затем концентрируют с получением 1,8 г целевого соединения с т.пл. 136,5-138 С. Оптическое вращение продукта oi jj : 67 , l (С 1 в ацетонитриле) Б. 1820 мл анилина нагревают с перемешиванием в атмосфере N до 80-85 С. К нему медленно, добавляют 265 МП свежеперегнанного глицидного спирта со скоростью, обеспечивающей вьщерживание температуры 85-90 С. После добавления первой порции глицидного спирта (40-100 мл удаляют источник внешнего нагрева, после чего температуру реакции регулируют посредством скорости добавления и 742 охлаждения .время от времени. По окончании процесса добавления нагревают смесь в целях поддержания температуры на уровне 80-90°С в течение 2 ч. (dt)-3-Фeнилaминo-l,3-пропандиол перегоняют через короткую колонку под давлением 4,0-4,5 мм для удаления анилина,- который перегоняется при 50-55°С (получают 1,5-). Продукт перегоняется под давлением 0,05 мм, температура кипения 132-135°С, получают 588 г бесцветного вязкого масла. Перемешивают раствор 1201. г (7,18 моль), (д)-3-фениламино-1,3-пропандиола в 1,9 г хлороформа и добавляют 600,1 г (3,95 мольХ -мин- . дальной кислоты. Полученную смесь-нагревают :с обратным холодильником в целях растворения твердого вещества. Затем смесь медленно охлаждают, причем соль выделяется в виде кристаллов . По достижении комнатной температуры фильтруют твердое вещество и промьшают три раза с перемешиванием хлороформом. После высушивания получают 868 г (ё)-З-фениламино-1,2-пропандиол-()-соли миндальной кислоты с т.пл. 86-87 С, которую перекристаллизовьшают с нагреванием с обратным холодильником с 2,8 л хлороформа, медленным охлаждением, фильтрованием и трехкратным промьшанием хлороформом, чем получают 754 г продукта с т.пл. 87-88 С. Суспензию 845 г (d)-3-фениламино-1,2-пропандиол-(f)-соли миндальной кислоты в 300 мл воды перемешивают в ледяной бане с добавлением холодного раствора 108 г NaOH в 300 мл воды. Раствор насыщают хлористым натрием и непрерьгоно экстрагируют дихлорметаном. Экстракт концентрирую под вакуумом и получают 446,9,г (д)-3-фениламино-1,2-пропандиола бесцветное.м.асло . Оптическое вращение продукта Го:1 . : О -J. iJ +21 ( в этаноле, отсчет в трубке длиной 200 см). Смесь 44Ь,15 г (2,60 моль) (d)-З-фениламино-1,2-пропандиола, 300 мл 1,2-ди-метоксиэтана, 40 г карбоната калия, 1 f метилата натрия нагревают собратным холодильником в течение 2 ч с добавлением 20 г карбоната калия. Через 3,5 ч прибавляют 50 мл диэтилкарбоната и продолжают «агревание с обратным холодильником в течение 15 ч. Данные тех показьгоают завершение реакции. После удаления около половины растворителя под вакуумом получают 500 мл воды и 40 мл уксусной кислоты. Белое вещество фильтруют, промывают водой, 70%-ным этанолом и получают 401,7 г целевого соединени с т.пл. 137,5-1 38,, которое выкристаллизовьшают из 1 л 95%-ного этанола, чем получают 368,1 г продукта с т.пл. 138,6-139,. Этот продукт перекристаллизовывают из 700 мл ацетонитрила и получают 330,4 г продукта с т.пл. 138,5139,5°С. Оптическое вращение продук та ы :-72,0 ( в ацетонитриле) . П р и м е р 19. (df)(6eHзош1оксиметил)-2токсооксазолидин-З-ил -бензолсульфонамид (R;,NH2; R COCfE ). Раствор 5,0 г (18,3 ммоль) (df ) (оксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)бензолсульфонамида в 50 мл сухого пирир.ина перемешивают с охлаждением при -8-0°С и медленным добавлением 2,34 мл бензолхлори да, причем наблюдается cjjerKa экзо термическая реакция. По завершении добавления смесь нагревают до 25 С и перемешивают еще 2 ч. Затем прибавляют 0,2 млбензоилхлорида и вьщерживают смесь в течение ночи. Полученную смесь, вьтивают на лед и продукт выкристаллизовьюают, фильтруют, хорощо промьш.ают водой, высушивают и получают 6,72 г продукта, который перекристаллизовывают растворением в горячем просто диметиловом эфире диэтиленгликоля, концентрированием до половины объе ма и выдерживанием. Вькод 3,55 г, т.пл. 233-234 0. П р и м е р 20. (а)(проп нилоксиметил)-2-оксооксазолидин-З-ил -бензосульфонамид (R.NH2; Rj COCgHy). Раствор 5,0 г (18,3 моль) (df)-4-1 5- (оксиметил) -2-оксооксазолиди -З-ил бензолсульфонамида в 50 мл сухого пиридина перемешивают в лед ной бане с добавлением 1,60 мл про пионилхлорида. Смесь нагревают до комнатной температуры и вьщерживаю .в течение ночи; Потом ее выливают я 200 мл смеси воды со льдом, прич 74подкисляют НС1 с охлаждением. Кристаллический продукт фильтруют, промывают холодной водой и получают 3,60 г продукта с т.пл. 211-212,5 С. Этот продукт перекристаллизовьшают из нитрометана и получают 3,32 г продукта с т.пл. 212-2П,5с. П р и м е р 21. Моноэфир (dl)-бутадионной кислоты с.(оксиметил) -2-оксооксазолидин-3-ил бензосульфонамидом (R NH ; R С(0) CHjCH COGH). Раствор 5,0 г (18,3 ммоош) (dt)(оксиметил)-2-оксооксазолидин-З-ил бензолсульфонамида в 50 мл пиридина и 2,02 г янтарного ангидрида перемешивают и нагревают 2 ч при 60 С. Реакционную смесь выливают в 100 мл смеси воды со льдом и значение рН доводят до 3 концентрированным НС1 с охлаждением. Раствор насьш1;ают NaCl и экстрагируют ТГФ. Экстракт высушивают сульфатом натрия, концентрируют и получают 7,96 г кристаллов. Вещество перемешивают в 50 мл воды и добавляют 20%-ный бикарбонат калия до достижения рН 10. Затем продукт фильтруют, фильтрат доводят до рН 2 с помощью НС1 и получают 4,80 г с т.пл. 167-170 0. П р и м е р 22. L-аланиновый эфир с (оксиметил)-2-оксооксазолидин, бензолсульфонамидом (R(, (NH2)OH.j. Раствор 4,5 г (0,02 моль) N,N-дициклогексилкарбодиимида в метил енхлориде добавляют к раствору 5,4 г (0,02 моль) (оксиметил) -2-оксооксазолидин-З-ил бензолсул.ьфоиамида и 3,8 г (0,02 моль) N-t-бутоксикарбонил-Ь-аланина, 1,2 г пиридина и 100 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение суток. Образовавшийся твердый осадок отфильтровывают. Полученный фильтрат подряд промьшают одномолярным бисульфатом калия, водой, разбавленным бикарбонатом натрия и высушивают сульфатном натрия. Растворитель концентрируют и остато1с перекристаллизовьшают из соответствующего растворителя. Твердое вещество растворяют в трифторуксусной кислоте при О С, перемешивают 15 мин и вьтивают в эфир. Образовавшийся твердый остаток фильтруют и промьгоают эфиром.

Полученный продукт представляет собой трифторацетат желаемого сложного L-аланилового эфира.

В табл, I приведены известные соединения, показьгоающие in Vitro антибактериальное действие. Минимальную бактериостатическую концентрацию (МБК) предлагаемых соединений относительно штаммов StaphyloCOCCUS epidermidis и Е. Coli после суточной инкубации определяют с помощью метода последовательных разведений.

В табл. 2 показан антибактериальный спектр in vitro ()(оксиметил) -2-оксооксазолидин-3-ил1 бензо сульфонамида. МБК относительно тестизолятов аэробных и факультативно анаэробных бактерий (два грамположительных и одиннадцать грамотрицательньи родов) определяют посредством стандартного метода разбавления агара, заключающегося в следующем.

Сначала готовят пластинки агара Мйоллера-Хинтона, с;одержащие двухкратную концентрацию соединения в пределах от 128 мкг/мл до 1,0 г/мл, для установления чувствительности отдельных штаммов бактерий за исключением Neisseria gonorrhola и Hemophilus sp. Последние испытьшают с использованием ГЦ-агара, содержа щего 1% Васto-Supplement С (Difco Laboratories, Detroit, Nichigan, и инкубируют в атмосфере 6%-ного

NH,

Н

NH,

н

N(CH,)

Н NHCHa

н н н

N

Затем агаровые пластинки заСО,

сеивают откалиброванной петлей (0,001 мл) его суспензией бактерий, 5 разбавленной до содержания образующих колонию единиц (CFU) на 1 мл. После суточной инкубации при - 35°С получают МБК соединения, ингибирующую макроскопический видимый 10 рост бактерийДря определения ингибирующей

активности ()(оксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил 1бензолсульфонамида относительно анаэробных бактерий применяют метод повторных разбавлений агара.

Активность соединений общей формулы (1) в тестах на подопытных животных показана в табл. 3. Ее определяли путем внутрибрющинного заражения мышей культурой разбавленных тесторганизмов, обусловливающего у контрольных животных 90-100% летальность в течение 7 дней. В качестве разба5 вителей в случае заражения бактериями Е. Coli Prqteus sp, и Pseudomonas aeruginosa использовали триптиказо-соевый бульон, а в случае Staphylococcus aureus - 5%-ный свиной

0 желудочный муцин. Растворенные или взвешенные в 0,25%-ной водной меТилцеллюлозе соединения вводят перорально путем интубирования в момент . заражения и еще раз через 4 сут.

5 Летальность животных регистрируют ежедневно до окончания теста и дозу 50%-ной эффективности ЭД вычисляют по методу Reed-Muench.

Т а б л и ц а 1

100

50

2ОО 200

12,5

7,9

Таблица 2

22,3

38

7,7

14 86 88 2 29,8 29,1 41,3 .

58,5

4,1 6 9 44

32

.

8,0

96,0

(пределы )

Продолжение табл.1

Продолжение табл.2

Klebsiella sp.

50 79

39,4

Ps udomonas

,8 sp. (пределы. ) 12,3

43

Neisseria sp.

Halmophilus

32 16,8

4 5 5 sp.

Clostridium sp.

Fusobacterium

0,9 sp.

Bacteroides

23

,13 sp.

(пределы )

Грамм-анаэробные кокки

6,1

Таблица 3