Способ получения гексафтороксиизопропил-бициклических или -трициклических карбостирилов Советский патент 1983 года по МПК C07D215/06 A61K31/4704 A61P9/12 C07D215/227 

Язобретание относится к способу получения новых гексафтороксиизопропи г-бици ;лических или трициклических карбосгирилов общей формулы т « Ч где К М или С -С -алкил, R,; -;Н итш С -С алкил, при ус вии, что один из RJ и R-z обозначает водород или R и RJ , взятые вместе, обоз а) ° Щ В, ,.f. ..р „ г. Г1 511 hg - Н или CFi.i ;, R - Н или CH-j . R - Н или (,.-C,j-алкил, Rg - Н ила C, или Rg, вмаста, обоз-начают -(С1 п условииi что по меньыей из Rfj, Rg ; R-; яли Rg--H и сумма ато моз С симаолов R ; R, R-jH Rg не -Н-СГг-Ш;лде Ry - П,-СП,глй СИ СН, К;г, - Hi-СН ЛлЛИ СИ 2 СЫ-j Rji - ii -сникли СН 2 СНз, ИЛ Р.;,,; взгтлЫй вг-зесте с R. и R}:),, :-j: ii :-:-a -L (-СП-,} при условии,, ч ПС ,.:v i;r:- ;iaii мере один из RQ , R.jg ил R4-t: .,1-алкйл , облсшающих п айвогипертоническго.1 действием. Известно реакция образования 2, 4-дизамз( хииолинов вэаимод ароьтчтических аминов с 1,3кет о: а .;; : арзде органического рас ворителя с последующей циклизацией образjToiaj;хая соединений в присутст серкой клслоты при 100-120°с 1 . Цель изобретения - синтез новых соединений, обладаюидах ценными физ ологическШШ свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получени соединений формулы(11 соединение о щей формулы Rj На 4. НО СГ

где R и Rg имеют приведенные эначе11ия,

додвергают взаимодействию с соедине ием формулы -C-C№-C-OR ,±т° где Ra и R имеют приведенные значения, R - С -С -алкил, в среде органического растворителя и полученный амид подвергают циклизации в присутствии серной кислоты при 100-120с с выделением целевого продукта. Пример. А. В размешиваемый раствор 32,9 г (о, 11 моль)о(,й-бис (трифторметил) -1,2,3,4-тетра5идро-б-хинолинметанола в инертном растворителе например , толуоле или тетрагад1рофуране) добавляют 9,2 г (.0,11 моль) ликетена. Смесь 30-40 мин нагревают с обратным холодильником, охлаждают и выпаривают. Остаток растирают с дибутиловым эфиром (150 мл) получая кристаллы. Кристаллы отделяют фильтрацией, получая 24,8 г (64% ) о(, ОС -бис(трифторметил)(l,3-диоксибутил) -1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинтеманола. Т.пл. llS-llVc. Б. Перемешиваемую смесь 6,0 г (0,02 моль) хинолинметанола, г (о,02 моль) этилацетоацетата и 100 мл . ксилола 16 ч обрабатывают с обратным холодильником. Смеси дают охладиться и затем ее выпаривают. Остаток растирают со смесью толуола, этилацетата и гексана (60:10:30). Нерастворимую часть отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая 1,6 г (23%)()13б-бис (трифторметил -1-(1,3-диоксибутил)-1,2,3,4-тетрагидро-б-хинолинметанола.. в. Раствор 10,5 г хинолинметанола в 30 мл концентрированной серной кислоты нагревают на паровой бане 30-45 мин, охлаждают примерно до 60 С и выливают на лед. После того как лед растает, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Твердый продукт перекристаллизовывают из 2-этоксиэтанола, получая 7,2 г (74%), 2,3-дигидpo-9- 2,2,2-тpифтop-l-oкcи-l- (трифторметил)этил -7-метил-1Н 5Н-бензо(1 j) хиноли- зин-5-она. Т.пл. 295-296°С. Найдено, С 52,58, Н 3,78, N 3,85. ВычисленоJ С 52,62, Н 3,59, N 3,84. П р и м е р 2. Перемешиваемую смесь 23,5 г (0,075 моль) и, об (трифторметил)- ,2,3, 4-тетрагидро-2-метил-6-хинолЙ1нметанола, 100 мл сухого толуола и 8,3 г (0,099 моль) дикетона нагревают с обратным холодильником 16 ч в атмосфере сухого азота. Толуол выпаривают. Остаток - сыройо(,«. -бис (трифторметил) -1-(1,3-диоксибутил) -.::, -1,2,3, 4.-тетрагидро-2-метил-6-хинолинметанрл - растворяют в 100 мл концентрированной серной кислоты и 1 ч нагревают на паровой бане. Раствор выливают на лед. По расплав лении льда нерастворимый продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раст(вор сушат и выпаривают с получением 26,8 г остатка. Растиранием остатка со смесью толуола, гексана и этилацетата (бО:30:10) вызывают вьщеление кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, двумя перекристаллизациямй из толуолэтилацетатной смеси (9:1) получают 10,0 г (35%) кристаллов 2,3-дигидро-3,7-диметил-9- 2,2,2-трифтор-1-окси-1-(трифторметил)STHj -1Н, 5Н-бензо (ij) хинолизин-5-она, Т.пл. 195-198 с. П р и м е р 3. Соответствующий т рагидрохинолин может быть использован вместо оС , ОС -бис (трифторметит -1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-б-хинолинметанола примера 1 для превращения в соответствующий бензохинолизинон. Т.пл. 174-177°С.. П р и м е р 4. Смесь 15,0 г (о ,05 моль)о ,о(. -бис (трифторметил) - .. -1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинметано ла и 7,2 г (0,05 моль) этилпропиони ацетата нагревают с перемешиванием открытой р:олбе на масляной бане при 200-220°С. Когда внутренняя темпера тура поднимается до 180-200 с, смес дают остыть. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с примене нием подряд следующих элюентов: толуолгексан .(бО:40) , толуол-этилацетат-гексан (60:10:30) и толуол-этил ацетат-гексан (бО:20:20). Поздние фракции дают 5,3 г (2б%) красного масла, которое определяют ЯМР-спект роскопией KaKoijOt, -бис/трифторметил) (1,Здиоксопентил)-1,2,3,.4-тетрагидро-6-хинолин-метаНОЛ. 5,3 г масла растворяют S 50 мл концентрированной серной кислоты и нагревают на паровой бане 45 мин. Рас вор затем выливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Хроматографией на си ликагеле с применением толуолаэтилацетата (60:40) и перекристаллизацией из дибутилового эфира ПО лучают 0,7 г (14%) 2,3-дигидро-7-ЭТИЛ-9- 2,2,2-трифтор-1-окси-1 (трифторметил)этилJ lH,5H-6sH36{ j хинолинзин-5-она. Т.пл. 209-210С. Примерз. К перемешиваемому раствору 343 г (1,25 мольв,сб-бис(трифторметил)-2,3-ДИГИДРО-1Н-индол-5-метанола в 1880 мл сухого тетрагидрофурана, охлаждаемого ледяной баней, добавляют по каплям 106 г (1,26 моль) дикетана. Раствор нагревают до комнатной температуры в течение 16 ч, затем до температуры дефлегмации в течение 30 мин. После испарения растворителя получают 463 г (100%) сырого oi , ot -бис (трифторметил)--1-(l,3-диоксобутил)-2,3-дигидро-1н-индол-5-метанола. Т.пл. 150-151 С. Продукт добавляют при перемешивании к 1450 мл концентрированной серной кислоты, раствор нагревают в паровой бане в течение 45 мин. Смесь охлаждают доприблизительно и выливают в ледяную воду-. От-, фильтровывают твердое вещество, про№лвают водой и высушивают с получе.нием 315 г сырого вещества. Послед- нее- перекристаллизовывают из диметилформамида с получением 273 г (62%) 1,2-ДЙГИДРО-8- 2,2,2-трифтор-1-ОКСИ-1 (триф.торметил)-этил -6-метил-4Н-пирроло (3,2,1-ий)хинолин-4-она. Т.пл. 337-338 С. П р и м е р 6. А. К перемешиваемому раствору. 6,0 г (0/02 моль)о(,(Х-бис (трифторметил) -2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-5-метанола в 50 мл безводного тетрагидрофурана добавляю: 1,9 г (0,022 моль) дикетана. Через 16 ч при комнатной температуре раствор нагревают до температуры дефлегмации в течение 1 ч. Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из дибутилового эфира с получением 5,7 (74%)i)i,i-биc(тpифтofweтил)-l- (1, 3-диоксобутил)-2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-5-метанола. Т.пл. 118-119°С. . Б. Раствор 2,8 г СО,0073 моль) продукта в 10 мл концентрированной серной кислоты нагревают в паровой бане в течение 45 мин. Раствор выливают в ледяную воду, осадок отфиль.тровывают, промывают водой и высушивают с получением 1,8 г твердого вещества. После перекристаллизации из дибутилового эфира получают 1,4 г (52%) кристаллического 1,2-дигидро-2,6-диметил-8- 2,2,2-трифтор-1-ОКСИ-1-(трифторметил -этйл -4Н-пирроло (3,2 ,.1-ий) хинолин-4-она .Т.пл. 230-231 с. Примеры 7-9. Подходящий индолин, применяемый вместо об,об -бис (трифторметил) -2, З-дигидро-27 ; ,-метил--1Н-индол-5-метанола по примеру 6, можно превращать в соответствующее производное с замещенным гетероциклическим кольцом. Приме pJLO. Применяя этилвалерилацетат вместо этилпропйонилацетата получают 1,2-дигидрО7б-н-бутил,-8- 2,2,2-трифтор-1-окси-1-(трифтор- метил) этилЗ-4Н-пирроло- з, 2,1-ий хиНОЛИН-4-ОН. кивают в атмосфере водорода при дав , лении .50 фунтон. Продолжают встряхивать до полного поглощения воДоро да. Раствор фильтруют и упаривают с получением ,2,2-тpифтop-l-oкcи-l- трифторметил) этил -1,4 ,8-триметнл-2 (1Н)-хинолина. Т.пл.241-243 Пример18. К перемешиваемому раствору 15,0 г (0,05 моль)с,оС -бис (трифторметил)-,2,3,4-тетрагид ро-б-хинолинметанола в 50 мл безврд ного толуола при температуре де. флегмации добавляют по каплям 7,1г 0,05 моль) дихлорида малонила. Продолжают нагревать до дефлегмации до завершения образования хлористого водорода. Затем упариванием удаляют толуол, остаток подвергают дефлегмации вместе с 120 мл фосфорист го оксихлорида в течение 2 ч. Раствор выливают в ледяную воду при пер мешивании. После разложения избыт;ка фосфористого оксихлорида оставши ся дегтеобразный нерастворимый материал отфильтровывают, промйвают и высушивают. Дегтеобразный материа |Хроматографируют на силикагеле смес толуола с этилацетата (60:40) с пол чением твердого вещества, которое п ре кристаллизовывают из незначительн го количества спирта с получением 7-ХЛОР-2, 3-дигидро-9- ,2,2,2-трифтор -1-ОКСЙ-1- (трифторметил)., 5Н-бензо ии -хинолизин-5-6на. Т,пл. 283-284°С. Смесь 0,7 г 7-хлор-2,3-дигидро-9- {|2/2,2-трифтор-1-окси-1- (трифторметил) , 5Н-бензо . хинолиэин-5-она, 150 мл ледяной уксусной кислоты, 5 г тригидрата ацет та натрия и 0,5 г 10%-ного палладия на угле подвергают гидрированию в аппарате для встряхивания по Парру в течение 4 ч при начальном давлеНИИ 3 ат. Катализатор удаляют фильт рацией, растворитель - упариванием, и остаток растирают с водой. Нерастворимый материал отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают с получением 2,3-дигидро-9- 2,2,2-трифтор-1-окси-1-(тд 1фтор метил) , 5Н-бензо ий -хйнолизин-5-она. Т.пл. 295-29бС, Физико-химические характеристики полученных соединений представле ны в табл.1. . Стандартные дозы. Противогипертонические. агенты структурной формулы (l) могут вводит ся в целях достижения противогиперт нического эффекта любым способом, обусловливающим- соприкосновение акт ного ингредиента с местом инфекции организме млекопитающего. Их можно вводить любым обычным средством, пр годным для применения в сочетании с фармацевтическими препаратами, либо в виде отдельного терапевтичес кого агента, либо в виде комбинации терапевтических агентов. Возможно введение в чистом виде, хотя обычно применяют вместе- с фармацевтическим .наполнителем, выбранным на основе способа введения и фармацевтической практики. Вводимая доза колеблется в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические харак- теристики каждого агента, в частности их способ введения и состав, возраст, состояние здоровья и вес реципиента, природа и размеры симптомов, род параллельного лечения, частота введения к желаемый эффект. Обычно суточная доза активного ингредиента составляет примерно О,0150 мг/кг веса тела, обычно 0,0540 мг/кг в сутки, предпочтительно 0,2-20 мг/кг в сутки в виде частичных доз с частотой от 2 до 4 раз в сутки или же в виде препарата за- медленного действия, достаточного для достижения желательного действия. Для более сильных соединений суточная доза колеблется от 0,01 до 10 мг/кг, предпочтительно 0,05-10 мг/кг, более предпочтительно 0,05-5 мг/кг. Стандартные дозы (составы), при-; годные для введения , содержат примерно около 1,0 до 100 мг активного ингредиента на единицу. В этих фармацевтических составах .активный ингредиент обыкновенно содержится в количествах примерно 0,595% вес.% в пересчете н общий, вес состава. Активный ингредиент может вводиться орально в твердом виде, например в виде капсул, таблеток и порошков, а. также и в жидком виде, например в виде эликсиров, сиропов и взвесей. Применение может осуществляться также и парентерально с применением стерильных жидких стандартных доз. I. . Желатиновые капсулы содержат акг; тивный ингредиент и порошковые носители, такие как лактоза, сахароза, маннитол, крахмал, .производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобные. Аналог ичные разбавители могут найти применение для получения прессованных таблеток, Спрессованные таблетки могут быть покрыты слоем сахара или д эугой пленкой в целях устранения неприятного вкуса или же для защиты таблеток от атмосферного воздействия, а также иметь внутреннее покрытие для достижения селективной дезинтеграции в кишечно-желудочном тракте. Жидкие стандартные дозы могут содержать для орального введения окрашивающие и ароматические вещества для облегчения введения в организм пациента. Капсулы. Большое количество капсул получают путем наполнения в стандартные разъемные капсулы из твердой желати ны по 5 мг- порошкового действукадего начала, 450 мг лактозы, 32 мг талька и 8 г стеарата магния. Капсулы. Смесь действующех о начала с соев маслом нагнетают посредством нагнетательного насоса в желатину, получая мягкие желатиновые капсулы, содержащие по 2 мг действующего начала. Капсулы промывают в петролейном эфире и Сушат.. Таблетки. Большее количество таблеток полу чают обычным приемом, достигая формулировки доз каждая 15 мг действую щего начала, 7 мг этилцеллюлозы, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 7 мг стеарата магния, 11 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. В целях улучшения вкусовых качеств или повышения замедления аб сорбции могут наноситься специальны покрытия. Взвесь. Для орального введения приготав|ливают водную взвесь, так что каждые 5 мл содержат 10 мг тонко раз:мельченного действующего начала, 500 мг аравийской камеди, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, 5 мг натрий-сахарина и 0,025 мл ванильной настойки. Применение. , Противогипертоническое действие соединений формулы(I) выявляется при испытании их на крысах с вызванной дезоксикортикостеронацетатом гипертонией.: Эти крысы хорошо предсказывают человеческие реакции. Крыс делают гипертоническими путем подкожного введения имплантации} гранул из дезоксикОртикостеронацетата, после чего им дают пить солевой раствор, в основном следуя описанному способу. Калиброванную дозу каждого соединения .вводят оральным путем группам по 8 гипертонических крыс. Соединение получено на носителе на основе поливинилового спирта (аравийской камеди) и вводится в количестве 5,0мг/кг веса тела. 16 гипертонических крыс, которым вводится водный носитель тем же путем, служат в качестве контроля для каж-, дого опыта. Через различные интервалы времени после каждой обработки (обычно через 90 мин) с применением модифицированного способа микрофонно-манометрического измерения измеряется систолическое кровяное давление в .артерии каждого животного. Затем определяют дозу, которая вызывает снижение давления крови на 30 мм рт.ст. сравнительно со средним систолическим кровяным давлением контрольных животных (ЭД. В табл.2 приведены полученные при осуществлении этого способа.

Способ получения гексафтороксиизопропил-бициклических или трициклических карбостирилов обсмей формулы СГ где R, - Н или алкил С Rj- Н или алкил при условии, что один из R и Rg обозначает водород или R и Г взятые вместе, обозначают f а) -с-с - I I «7 8 где Rj-- Н или СН«; Н или СН,, Н или Сц-алкил; Rg- Н или алкил, или R7И Rg взятые вместе, обозначают -(CH.j)4 при условии, что по меньшей мере один из R$, R, Rтили Rg- Н и суима атомов С символов R, R, R-{ и Rg не превышает .6, « ;.;. f« -сн-сн-снk JO где RO- Н, СН. или CHjCH,, Н, -СН или CHjCH ; Н, -СН шш К взятый вместе с RqK R обоз.начает -(СН2)4 при услдвии, что по меньвюй мере один из R, или R - Н , ,в). -(СЫ)-, Ra- Н ИЛИ СН, ,0 -0 -алкил, отличающ.ийся тем, что соединение общей формулы m СГ, .где R и R2 имеют приведенные зна4 чения, подвергают взаимодействию с соедиSD ЗЬ нением формулы О о :о Н . I j-T или Kj-c-cH-c-OR HjC-J k где R, и Я имеют, приведенные значения; R - апкил, в среде органического растворителя и полученный амид прдвергсъют циклизации в присутствии сериой -кислоты при .100-120 С, с выделением целевого продукта.