Способ получения 3-(замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде @ - или смеси @ - и @ -стереоизомеров Советский патент 1988 года по МПК C07D263/20 A61K31/421 A61P31/04 

навливают гидразином в присутствии Ni-Ренея с получением соединения с A-NHj : е) амин обрабатьтают ансидри- дом Cj- С алкановой кислоты или хлор- ангидридом. GV,- Сц -алкансульфоновой кислоты с получением соответствующи с целевых веществ. Исходное соединение ф-лы III берут в виде 1- или смеси d- и 1-изомеров, в которых: а) Y-H и или б) Y-H или А в пара-положении - Q- Сг)-алкил, CF, , Cj-алкенил, CN, . С - С,,-алкилтиогруппа; в) Y-H и А в мета- или пара-положении - С,,- С алканоил; г) (У+А)-метилендиокси- группа в положении 3 и 4 бензольного кольца. Испытания новых веществ показывают антибактериальное действие в отношении грамположительных и грам- отрицательных бакретий, в том числе стафилоккоков, продуцирующих ( -лак- тамазу. Они полезны для лечения заразных заболеваний легких, желудочно- кишечного тракта, мягких тканей и костей у человека и животных при концентрации 0,4-200 мкг/мл и дозе 0,7-120 мг/кг. 4 табл.

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности, получения соединений общей ф-лы I: А - Y - CgHj- N - СНг - СНК-0-С 0, где К - СИ - NR - C(, в виде 1- или смеси d- и 1-стерео- изомеров , в которых а) Y - Н: А (в .пара-положении) - С,алкил; CF j Сз-апкенил; CNj С - С -алкил- тиогруппа; С - С -алкилсульфинил; С - С -алкилсульфонил; .азидосульфо- нил; сульфамоил; N -(C - С -алкил) сульфамоил; N-(C4- C -aлкил)-N-мeтoк- сисульфамоил; Cj- С -апканоиламино- или С -алкилсульфониламиногруппа; б) Y - Н: А (в мета- или пара-положении) С -алканоил; в) Y - Н| А (в орто- или пара-положений)-NOjj j г) (A+Y) - мБтилендиоксигруппа, присоединенная в положениях 3 и 4 бензольного кольца; Н, С -алкил или ц-гексил; Н, (может быть монозамещен хлором), CFj , алкенил; ц-пропил, Cg-H, С4- коксиметил, ди( С2 -алКокси)метш1, Cj-алкоксигруппа, NH, киламиногруппа или аминобензил, которые обладают антибактериальным дей- ствием и могут быть использовашы в медицине.. Цель - создание новых ве- . ществ с более длительным антибактериальным действием с ослабленными по- . бочными зффектами. Их синтез ведут по любым схемам: а) .-N- (СН,Вг)-0-( )II) + Ш, (или амин)-гАД СбН -N-CH, (СНгННЕ,)-0-С 0 (III)- перекристаллизация смеси d- и 1-изомеров с оптически активной кислотой с-бНьN-CHj-C(...и)(СНг-гННР) (IV) R С(0)ОН (V) - A,Y CeHj- N-CH4CH((0)P,j) (VI в виде 1- или смеси d- и 1-изомеров), где А С -алкилтиогруппа, R и R,.вьше; б) соединение ф-лы III, IV или VI окисляют окислителем с получением веществ с группой А - С.- алкилсульфинил (с одним экв.окислителя) или с группой Сц-алкил- сульфонил (с двумя экв.окислителя): в) соединения ф-л III, IV или VI с Н обрабатьшают сначала хлорсуль- фоновой кислотой, а затем азидом щелочного металла, или NH, или алкиламином, или N-( С4-алкш1)- N-метоксиамином с получением соответствующих веществ; г) соединения ф-л III, VI или VI с А.- Н нитруют смесью , и HNOj при (-10)-0°С или при 0-10 С с получением веществ с A-NOj (в пара- или орто-положений соответственно); д) последние восстаем 9 СО 4 to О5 4 сд см

: Изобретение относится к способу I получения новых химических соедине- |Ний, а именно 3-(замещенный фенил)- 15-ациламидомет1-шоксазолидинонов-2 в виде 1- или смеси d- и 1-стереоизо- ;меров, которые обладают антибактери- ;альным действием и могут найти приме- :нение в медицине.

I Целью изобретения является создание способа полухгения новых производных оксазолидинона, обладающих анти- Зактериальной активностью с увеличен- :1Ой продолжительностью действия ин :зиво и ослабленными побочными эффектами.

Структура и физико-химические ха- |5актеристики оксизолидинонов-2,получа- емых по предлагаемому способу, приведены в табл.1..

Пример 1. Получение (1)-N- {3- 4-(метилтио)-фенил -2-оксоокса- : олидин-5-илметил ацетамида (соединение 5). -

А. Получение (1)-5-аминометил-3- |4-(метилтио)-фенил -2-оксазолидино- на.

Раствор 200 г (0,78 моль)(а1)-5- бромметил-3- f4-(метилтио)-фенил -2- оксазолидинона в 300 мл этанола под Давлением обрабатьтают 300 г аммиака При I00 С в течение 8 ч. Реакционную массу затем взвевхивают в воде, охлаж- д}ают на ледяной бане, подщелачивают 1р%-ной гидроокисью натрия и затем э страгируют этилацетатом. Собранные

O

5

экстракты промывают рассолом,высусш- вают и концентрируют под пониженным давлением. Полученный продукт растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют 5 и промывают диэтиловым эфиром с получением 129,7 г продукта. Перерастворение осуществляют путем взвешивания продукта в 100 мл метоксиэтанола с 50 г (1)-миндальной кислоты, после . чего взвесь подогревают до получения однородного раствора. Раствор охлаждают медленно до комнатной температуры, фильтруют, промывают этанолом и высушива:ют.. Твердый продукт затем кристаллизуют 3 раза из метоксиэтанола, содержащего 1 г (1)-миндальной кислоты с получением (1)-миндальной соли. Порцию миндальной соли (10,0 г) взвешивают в 100 мл воды и свободный амин получают путем добавления 10%-ной водной гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют зтилацетатом, про- мьшают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Свободный амин растирают с диэтиловым эфиром с получением 5,73 г продукта с т.пл.95-9б с ( Л1 - 72,3 i 0,4 (С 1 в ацетонитриле).

Б. В раствор 5,73 г (24, 1 ммоль) (1)- 5-аминометил-З f-4- (метил тио) -фенил}-2- в 40 мл пиридина

2,3 мл ангидрида уксусн ой кислоты (по каплям) с интенсивным перемешиванием.Реакционную массу нагревают до комнатной температуры и перемешивают под атмосфе0

5

0

5

оксазолидинона при О С добавляют

рой азота в течение ночи, затем концентрируют под пониженным давлением и остаток растирают с 10%-ным водным раствором соляной кислоты, фильтруют и промывают водой. Выход продукта составляет 6,0 г (89%). Т.п. 166,7 -г 167,.

Пример 2. Получение (dl)-N- (3-фенил-2.-оксоосазолидин-5-илметил)- Q ацетамида.

Раствор 50,0 г (196,1 MMonb)(dl)- 5-бромметил-3-феншт-2-оксазолидинона в диметилацетамиде обрабатывают ПOJД давлением.100 г аммиака при 100 С в 15 течение 14 ч. Реакционную массу разбавляют водой и экстрагируют этилаце- татом. .Органический слой промьшают водой и рассолом, высушивают и упариние продолжают еще 1 ч. Реакционную массу затем выливают на лед, твердое вещество отфильтравьгеают и хорошо про мьгоают водой. Твердое вещество затем добавляют в,смесь концентрированного гидроксида аммония и тетрагидрофура- на (ТГФ), который удаляют путем концентрирования массы под пониженным давлением. Остаток перемешивают с во дой и отфильтровьшают, выход cocTg - ляет 7,71 г продукта.с т.пл. 230,0- 230,.Его перекристаллизовьшают и смеси 70%-ного этанола с водой и получают 7,32 г продукта с т.пл. 228,5 229,0 С. Его еще раз перекристаллизо вьшают из ацетонитрила с получением 6,85 г продукта с т.пл. 236,4-236, Пример 4. Получение (1)-Nвают под пониженным давлением с полу-2о з-(4-азидосульфонилфенил)-2-оксоокчением 24,6 г.

PdcTBOp 10,0 г (52,1 ммоль) (dl) 5-аминометил-3-фенш1-2-оксазолидинот на в 60 мл пиридина перемешивают с добавлением по каплям 5 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи. В результате получают

сазолидин-5-илметилТ-ацетамида (соеди нение 37). 5,0 г (21,3 ммоль)(1)-N- (3-фенил-2-оксооксазолидин-5-илме- тил)-ацетамида добавляют в 25 мл хлор 25 сульфокислоты, перемешивают смесь в течение 2 ч, выливают на лед, фильтруют и тщательно промьшают. После от- сасьшания из продукта жидкости на фильтре до сухого состояния его добавляют в раствор, приготовленный ра створением 2,0 г азида натрия в 5 мл воды, и разбавляют раствор 50 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение 2 ч и под пониженным давлением вьта- ривают ацетон. Остаток разбавляют водой и смесь фильтруют, получая 5,81 г продукта с т.пл. 102-104 С (с разл.) Последний церекристаллизовьшают из

7,2 г продукта с т.пл. 130-130,7 С (выход 59%).

Пример 3. Получение (1)-N- З- 4-(аминосульфонил)-фенил -2-оксо- оксазолидин-5-илметил1ацетамида (соединение 36).

А. Получение (1)-Н-.(3-фенил-2- оксазолидин-5-илметш1)-ацетамида.

Раствор 12,5 г (65,0 ммоль) (1)- 5-аминометил-3-фенил-2-оксазолидино- на в 50 мл сухого пиридина перемешивают с добавлением 7 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь оставляют стоять в течение ночи, затем ее концентрируют . Полученный остаток перемешивают с водой и твердый остаток фильтруют и высушивают; выход составляет 10,2 г продукта с т.пл. 122,4-124,5°С .Его перекристаллизовьшают из этанола с получением 5,02 г продукта с т.пл. 126,8-127,3°С. Получают вторую порцию и перекристаллизовьшают из этанола с получением 3,08 г материала с т.пл. 127,3-127,.

Н. 15-миллилитровую порцию хлорсульфокислоты перемешивают и в атмосфере азота вьщерживают при комнатной температуре .с одновременным добавлением 7,91 г (33,8 ммоль) (l)-N-(3-фeнил-2-oкcaзoлйд ш-5-илмe- тил)-ацетамида. После полного растворения твердого вещества., перемешива

ние продолжают еще 1 ч. Реакционную массу затем выливают на лед, твердое вещество отфильтравьгеают и хорошо про- мьгоают водой. Твердое вещество затем добавляют в,смесь концентрированного гидроксида аммония и тетрагидрофура- на (ТГФ), который удаляют путем концентрирования массы под пониженным давлением. Остаток перемешивают с водой и отфильтровьшают, выход cocTg - ляет 7,71 г продукта.с т.пл. 230,0- 230,.Его перекристаллизовьшают из смеси 70%-ного этанола с водой и получают 7,32 г продукта с т.пл. 228,5- 229,0 С. Его еще раз перекристаллизовьшают из ацетонитрила с получением 6,85 г продукта с т.пл. 236,4-236,, Пример 4. Получение (1)(4-азидосульфонилфенил)-2-оксоок з-(4-азидосульфонилфенил)-2-оксоок

сазолидин-5-илметилТ-ацетамида (соединение 37). 5,0 г (21,3 ммоль)(1)-N- (3-фенил-2-оксооксазолидин-5-илме- тил)-ацетамида добавляют в 25 мл хлор- сульфокислоты, перемешивают смесь в течение 2 ч, выливают на лед, фильтруют и тщательно промьшают. После от- сасьшания из продукта жидкости на фильтре до сухого состояния его добавляют в раствор, приготовленный растворением 2,0 г азида натрия в 5 мл воды, и разбавляют раствор 50 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение 2 ч и под пониженным давлением вьта- ривают ацетон. Остаток разбавляют водой и смесь фильтруют, получая 5,81 г продукта с т.пл. 102-104 С (с разл.). Последний церекристаллизовьшают из

0

5

0

5

этанола, получая 5,0 г продукта с т.пл. 122,5-123,4 С (с разл.).

Пример 5. С применением хлор- сульфирования, описанного в примере 3, получают соединения 38-40.

Пример 6. Получение (1)-N- (метилсульфинил)-фенил -2-оксо- оксазолидин-5- илметш1| ацетамида (соединение 41).

Порцию из 5,61 г (20 ммоль)(1)-N- (метилтио)-фенил -2-оксооксазо- лидин-5-илметил|ацетамида в 200 мл метанола перемешивают при температуре 0°С, одновременно добавляя в нее постепенно раствор 12,3 г продукта Оксон (2KHS05- KHSO;, ) в 50мл воды. После завершения операции добавления сульфид полностью израсходуется, как это определяется тонкослойной хроматографией, в результате чего продукт представляет собой смесь

10

сульфоксида с сульфоном. Этот раствор нагревают совместно с 12 мл метил- сульфида с целью уменьшить избыток продукта Оксон , концентрируют под пониженным давлением, получая 2,0 г продукта с т.пл. 188,6-189,. Этот, последний перекристаллизовьшают из смеси 70%-ного этанола с водой, получая 1,5 г сульфоксида с т.пл.193,7- 197.С.

Пример 7. Получение метилового эфира (1)-N- з-С4-(метш1сульфи- нил -2-оксооксазолидин-5-илметш1| - карбаминовой кислоты (соединение 42). В соответствии с процедурой, опи- санной в примере 6, указанное в заготовке соединение (т.пл.150,5 - 159,5 С) получают с использованием в качестве исходного продукта соединения 6.

Пример 8. Получение (1)-N- 3-(4-нитрофенш1)-2-оксооксазолидин- 5-ш1метш1 ацетамида (соединение 47).

30-миллилитровую порцию концентри- рованной серной кислоты в токе азота

15

20

: переменитают с сяспаждением до темпе- ;ратуры - 10°С, после чего в нее до- бавляют 5 г (21,3 ммоль) (l)-N-(3- 1фенил-2-оксазолидин-5-илметш1)гацета |мида. После полного растворения твер |дого материала при Температуре от |-}0 до О С добавляют 2,2 г нитрата |калия. Затем смеси дают нагреться до |комнатной температуры в течение 2 ч. Далее смесь выливают на лед, выпавший в осадок продукт отфильт.ровьшают тщательно промывают водой и сушат, получая 3,47 г вещества. Тонкослой- |ная хроматография на пластинке с си- . ликагелем при элюировании смесью хлороформа с метанолом в соотношении 9:1 показывает наличие пятна R/-0,37 для п-нитро- и пятно ,28 для о

Нитросоединения. Продукт перекристал

лизовывают из ацетонитрила, получая 2,15 г с т.пл.; 194,5 - 195,, который характеризуется одним пятном на тонкослойной хромато- грамме, что указывает на наличие па- ранитропродукта.

Пример 9. Получение (1)-N- |,3-(2-нитрофенил)-2-оксооксазолидин- 5-илметил ацетамида (соединение 48),

90-миллилитровую порцию концентрированной серной кислоты перемепш- нают в токе сухого азота, добавляя в нее II г нитрата калия. Смесь нагревают, ее охлаждают на бане со льдо

5

до температуры 0-10 С, добавляя в нее постепенно 23,4 г (0,10 моль) .()- К-(3-фенил-2-оксазолидин-5-илметил)- ацетамида. После перемешивания в течение 1 ч тонкослойная хроматограмма показывает, что в смеси содержится остаток ИСХОДНОГО соединения. Добавляют дополнительно 3 г нитрата калия и перемешивание продолжают в течение еще 2ч. Реакционную смесь вьшивают в смесь воды со льдом и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт концентрируют и остаток (20 г) разделяют препаративной хроматографией с использованием Уотерс Преп 500. В виде первой фракции t получаиот 2,8 г продукта с т.пл.130-13б С.

Пример 10. Получение (1)-N0 3-(4-аминофенил)-2-оксооксазолидин- 5-ш1метш1 -ацетамида (соединение 49).

Смесь 5,00 г (17,9 ммоль) (1)-N- 3-(4-нитрофенил)-2-оксооксазолидин- 5-илмeтшIJ-aцeтaмидa, 50 мл абсолютированного этанола и 3 г никеля Ренея в качестве катализатора перемешивают, выдерживая при температуре , одновременно постепенно добавляя в нее раствор 5 мл 95%-ного гидразина, раз0 бавленного 20 мл абсолютированного этанола. Температуру повьш1ают до точки кипения с обратным холодильником и удаляют газ. После кипячения с обратным холодильником в течение 30 мин

5 раствор профильтровывают и концентрируют до образования стеклопрдобной массы, которую кристаллизуют. Кристаллы перемешивают с ацетонитрнлом и. отфильтровьюают, в результате чего

0 получают 3,42 г продукта с т.пл.147,5- 148,3- С.

Пример 11. Получение (1)-N- (ацетиламино)-фенил}-2-оксоок- сазолидин-5-илметил)-ацетамида (соёПорцию весом 0,95 г соединения примера 10 в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл триэтиламина, 2 мл уксусного ангидрида, 0,01 г 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 10 мл диметилацетамида нагревают, а затем.концентрируют под пониженным давлением, добавляют воду, белый твердый материал отфильтровьша- ют и промывают водой, получая 0,56 г

продукта с т.пл. 224,1-224,9 с (с разл,). Его перекристаллизовьша1С)т из 50 мл ацетонитрила, получая 0,44 г продукта с т.пл. 225,5-225,8 с (с разл.).

|з

1

Пример 12. Получение (1)-N- 3-С4-(метилсульфониламино)-фенил - 2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетами- да (соединение 5).

Раствор 1,24 г (5 ммоль) соединения примера 10 в 5 мл пиридина перемешивают на бане из льда с ацетоном в токе азота, одновременно добавив 0,4 мл метансульфонилхлоркда. Появляется интенсивная красная окраска и отделяется твердый материал. Смесь перемешивают в течение 1 ч, разбавляют водой и подкисляют соляной кислсг- той. Затем смесь концентрируют под пониженным давлением, остаток перемешивают с ацетонитрилом и отфильтровывают, получая 0,50 г продукта с т.пл 223,5-224,. Этот твердьй продукт обладает достаточной водорастворимо- стью.

, Пример 13. Получение (1)-N- (метиламинесульфонил) -фенил -2 оксооксазолидин-5-илметил1-ацетамида (соединение 19).

Порцию 5,0 г (21,3 ммоль) (1)-N- (3-фенил-2-оксооксазолидин-5-илме- тил)-ацетамида добавляют в 25 мл хлорсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч, выливают в лед, фильтруют и промьтают водой. Твердый материал затем сушат в вакууме, после чего его добавляют в раст в.ор 20 мл ТГФ и метиламина (40% в воде, 2 мл, 25,6 ммоль). По истечении 30 мин смесь концентрируют в вакууме и разбавляют водой. Вьщеливший ся твердый продукт отфильтровьшают и промывают теплым этанолом с получением 5 г (72%) продукта с т.пл.181,5- 182 с.

Пример 14. Получение метилового эфира (1)-N-Гз- 4-(N,0-димe- тилгидpoкcилaминocyльфoнил)-фeнилj- 2-oкcooкcaзoлидин-5-илмeтилlкapбaмo-

вой кислоты (соединение 39).

В суспензию 2,0 г (20 ммоль) гидрохлорида N,0-димeтилгидpoкcилaминa в 35 мл ТГФ добавили 2,0 г (18 ммоль трет.бутилата калия при О С. Затем. добавили 2,67 г (10 ммоль) метилового эфира (1)-N-Гз- 4-(xлopcyльфoншl) фeнил -2-oкcooкcaзoлидин-5-илмeтил j карбамовой кислоты в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной тем пературе в течение I ч. Затем растворитель концентрировали и остаток экстрагировали этилацетатом. Отделенный слой этилацетата сушили над суль

0

5 0

45

5

0

35

0

g g

фатом натрия. После фильтрации растворитель удалили в вакууме. После добавки этанола к остатку получили 1,15 г (32%) кристаллического продукта с т.пл.128,1-129,1°С.

Дозировочные формы.

Антибактериальные соединения, полученные по предлагаемому способу, можно вводить в организм с помощью любых средств, которые обеспечиваю- введение активнодействующего вещества в контакт с местом действия этого вещества в организме млекопитающего. Их можно вводить в организм с помощью любого из средств, которые предназна- .чены для такого применения,в сочетании с фармацевтическими средствами либо в виде индивидуальных терапевтических агентов, либо в сочетании терапевтических агентов. Их можно вводить индивидуально, однако, обычно вводят в организм в сочетании с фармацевтическим носителем, выбираемым с учетом выбранного пути введения в организм и сложившейся фармацевтической практики .

Вводимые в организм дозировки изменяются в зависимости от таких факторов, как фармакодинамические харак- теристики конкретно используемого агента, метод и путь его введения в организм; возраст, состояние здоровья и вес пациента; природа и степень проявления симптомов заболевания, вида параллельного лечения, частоты лечения и целевого эффекта. Обычно ежедневная дозировка активнодействующего вещества составляет приблизительно 5-20 мг/кг живого веса. Обычно, когда применяют более сильнодействующее соединение по предлагаемому способу, желаемый эффект достигается при введении 5-15, предпочтительно 5 - 7,5 мг/кг живого веса в день, причем эти дозы делят на дробные дозировки для ежедневного приема 2-4 раза или же употребляют в такой форме, которая обеспечивает постоянное выделение активнодействующего вещества. Такие лекарства можно также вводить в организм парентерально.

Дозировочные формы (композиции), приемлемые для введения внутрь, содержат приблизительно 1,0-500 мг активнодействующего вещества на единицу (дозировку). В этих фармацевтических композициях активнодействующий компонент обычно присутствует в количестве приблизительно 0,5-95 мае Л в пересчете на общее весовое количество композиции.

Активнодействующее вещество можно вводить в организм через рот в твердых дозировочных формах, например в виде капсул, таблеток и порошков, или в жидких дозировочных формах, например в виде эликсиров, сиропов и суспенэи, причем это активнодейству- ющее вещество можно также вводить в организм парентерально в виде сте-. рильных жидких дозировочных форм.

Желатиновые капсулы содержат ак- тивнодействующёе вещество и порошкообразные носители (наполнители), например лактозу, сахарозу, маннит, ; крахмал, производные целлюлозы, стеа- i рат магния или стеариновузо кислоту. I Аналогичные разбавители могут быть использованы в производстве прессованных таблеток. Как таблетки, так и I капсулы, могут быть изготовлены в ви- де препаратов, постоянно вьщеляющих активнодействующее вещество, обеспечивающих непрерьшное выделение лекарственного вещества в течение периода в несколько часов. Прессованные таблетки могут быть снабжены сахарным Покрытием или покрыты пленкой, позволяющей маскировать любой неприятный привкус и зап1ищать таблетку от воздействия на нее атмосферных факторов, или же так назьшаемым внутрикшпечным Покрытием для селективного усвоения На определенном участке желудочно-кишечного тракта.

Жидкие дозированные формы для вве- ;цения в организм через рот могут со- держать красители и ароматизирующие Добавки с целью приобретения более приятного .для пациента внешнего вида.

Обычно в качестве носителей (на

Полнителей) для приготовления парёнтё- лс готовят смешением 1,5 Ью.с.% активноральных раствороа -могут служить вода, приемлемые масла, соль, водная дест- роза. (глюкоза ) и аналогичные сахарные растворы и гликоли, например пропи- ленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения в организм по предпочтительному варианту должны содержать водораствори- м:)7Ю соль активнодействующего вещества, приемлемые стабшшзируюшие агенты и, если необходимо, буферные вещества. Подходяпр ми стабилизирующими агентами могут служить антиоксиданты, шшример бисульфат натрия, сульфит

0 5 О

0

5

натрия и аскорбиновая кислота, используемые индивидуально или в сочетании. Кроме того, применяют лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ЭДТА. Парентеральные растворы могут также содержать консерванты, например бензальконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Фармацевтические дозировочные формы, предназначенные для введения соединений по предложенному способу в организм, могут быть проиллюстрированы следующими примерами.

Капсулы. Целый ряд единичных капсул готовят наполнением стандартных двухкомпонентных твердых желатиновых капсул, в каждую из которых вводят до 75 мг порошкообразного активнодей- ствующего вещества, 150 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы. Готовят смесь активнодействующего вещества с соевым маслом, после чего эту смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса вводят в желатиновый контейнер с получением мягких желатиновых капсул, содержащих по 75 мг активнодействующего вещества. Далее такие капсуда промывают и сушат.

Таблетки. Цел ый ряд таблеток готовят таким образом, что дозировочная единица включает по 75 мг активнодей-, ствующего вещества, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Для повьшгения аппетитности или отсрочки момента усвоения можно наносить соответствующие покрытия.

Препараты Для инъекций. Парентеральную композицию, приемлемую для введения в организм путем инъекции.

0

5

действующего компонента с 10 об.% пропиленгликоля и водой, добавлением хлористого натрия раствор делают изотоническим и стерилизуют.

Суспензия. Водную суспензию готовят для введения в организм через рот таким образом, что каждые ее 5 мл содержат по 75 мг тонкодиспергированно- го активнодействующего вещества, . 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P и 0,025 мл ванилина.

Полезность. Результаты испытаний показывают, что новые соединения, полу

чаемые по предлагаемому способу, явля- ются биологически активными против грам положительных и грамотрицательных б актерий, включая культуры Staphylo- COCCUS aureus, продуцирующие бета- лактамазу. Эти агенты потенциально полезны при лечении заразных заболеваний как у человека, так и у животных, включая заболевания дыхательных путей, желудочнокищечные заболевания, мочеполовые заболевания и болезни центральной нервной системы, крови, интерстициальных жидкостей, мягкик тканей и костей.

Как показано в табл.2, соединения формулы I проявляют антибактериальное действие ин витро. Для определения 24-часов|,Х минимальных ингибирующих концентраций (МИК) в отношении под- опытных штаммов микроорганизмов Stap- hylococcus epidermidis и Esch erichia coli используют жидкую среду Мюллера- Хинтона в соответствии с методикой микроразбавления.

В ходе проведения испытаний ин витро с использованием соединения примера 4 в соответствии с описанными процедурами, не было установлено никакой эффективности против микроор- ганизмов Staphylococcua aureus или Escherichia coli. Предполагается, что соединение примера 4 могло бы обеспечить эффект при более высоких концентрациях или при других условиях испы- таний. Установлено, что оно проявляет антибактериальное действие ин виво (табл.3 и 4).

Потенция этих соединений ин виво подтверждается данными, которые сведены в табл.3 и 4. Определение эффективности ин виво проводят интрапери- тонеальным введением в организм мьшей культур заражающих микроорганизмов, разбавленных с учетом достижения 90- 100%-ной смертности у контрольных животных в течение семи дней. В качестве разбавителей использовали трипти-. казную соевую жидкую среду для микроорганизмов E.coli и 5%-ный водный раствор муцина желудка свиньи для микроорганизмов Staphylococcus аи- : reus. Испытьшаемые соединения растворяли или суспендировали в 0,25%-ном водном растворе продукта Метосел (Метосел гоксипропилметилцеллкшоза Е15 Премиум, фирма Дау кемикал ком- пани) для введения через рот или в стерильной дистиллированной воде, со

.5

0

15

20

державший 5% диметилсульфоксида (фирма Фишер сайентифик компани, Фейр- лон, штат Нью-Джерси) для подкожного введения. Эти соединения в определенных дозировках вводили мышам во время их заражения и вновь по истечении 4 ч после заражения. Смертность фиксировали ежедневно до завершения испытаний, а 50%-ную эффективную дозировку, ЕДу, рассчитьдаали по методике Рида-Мьюнха.

Предполагаемые терапевтические уровни для человека должны быть достигнуты при введении через рот в количестве 5-20 мг/кг живого веса в виде дробных дозировок, принимаемьк . ежедневно 2-4 раза. При серьезных или угрожающих жизни заражениях указанные дозировки могут быть увеличены.

Результаты всех испытаний приведены в табл.2-4.

Формула изобретения

Способ получения 3- (замещенный фе- нил 1-5-ациламидометилоксазолидинонов- 2 общей формулы

в вида 1- или смеси d- и 1-стереонзомеров, ,

где Y - водород;

А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С -алкил, трифторметил, Сз-алкенил, аминогруппу, ци- аногруппу, С -алкилтио- группу, Сц-алкилсульфи- нил, Сл-алкилсуЛьфонил, азидосульфонил, сульфамоил, N-( С -алкил)сульфамоил, N-( С4-алкил)-Ы-метокси- сульфамоил, С -алканоил- аминогруппу или С -алкил- сульфониламиногруппу, или А находится в положении 3 или 4 бензольного кольца и означает Сг - С |-алканоил, или А находится в положении 2 или 4 бензольного кольца и означает нитрогруппу, или А,и Y вместо означают метилендиоксигруппу, присоединенную в положениях 3 и 4 бензольного

кольца; R - водород, Сб-алкил или

циклогексил;

Кд-водород, возможно монозаме- щенный атомом хлора Cf- C/f алккп, трифторметил, кенил, циклопропил, фенил, СА Cj -алкоксиметшт, ди- ( С4 алкокси)метил, С/-С,- алкоксигруппа, аминогруппа, Q- С4 алкнпг1миногруппа или о(-аминобензил,

тличающийся тем, что содинение формулы

(II)

CHgBr

в виде 1- или смеси d- и 1-стереоизомеров,

где Y - водород;

водород или А находится в

положении 4 бензольного кольца и означает С -алкил, трифторметил, С -алкеиш1, цианогруппу или С -алкил- тиогруппу, или А находится

; в положении 3 или 4 бензоль; ного кольца и означает

С - С,-алканоил, или А и ,Y вместе означают метилендиок- сигруппу, присоединенную в . положениях 3 и 4 бензольного

; кольца,

утодвергают взаимодействию с аммиаком

или первичным амином, образующееся

соединение общей формулы

(lii)

CHjNHRi

.где А, Y и R имеют указанные значения,

в случае, если оно находится в виде смеси, содержащей прайсаращающир и левовращающий d- и 1-изомвры, подвергают разделению изомеров путем пере- 1|ристаллизации соли с оптически активной кислотой с получением 1-изоме- Дов общей формулы

N р (IV) J-CHg-1ШК1 Н

где А, Y и R имеют указанные значения ,

и соединение формулы III или IV подвергают взаимодействию с ангидридом кислоты общей формулы

КгСООНг (V) где RJ имеет указаннью значения, с получением соединения общей формулы

(VI)

СЩ-Н-СОКз

5

0

5

0

0

5

в виде 1- или смеси d- и 1-стереоизо- меров,

где А, Y, R и R имеют указанные значения,

и соединения формул III, IV или VI, где А - С - С -алкилтиогруппа, подвергают окислению одиим зквивалентом окисляющего агента с получением целевого продукта, где А - С - С -алкил- сульфинил, или подвергают окислению двумя эквивалентами окисляющего агента с получением целевого продукта, где А - С - С -алкилсульфонил, или соединения, формул III, IV или VI, где водород, подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой С последующим взаимодействием образующегося продукта с азидом щелочного металла, аммиаком, С - С.-алкилами- ном или N-(C - С -алкил)-Ы-метокси- амином с получением целевого продукта, где А - азидосульфонил, сульфа- моил, N-(C - С -алкил) вульфамоил или N-(С - )-Н-метоЛсисульфамоил, или соединения формул III, IV или VI, где А - водород, подвергают .нитрованию смесью концентрированной серной и азотной кислоты при температуре от -10 до О с с получением целевого продукта, где А - нитрогруппа в положении 4 бензольного кольца, или при температуре О до с получением целевого продукта, где А - нитрогруппа в положении 2 бензольного кольца, и целевой продукт, где А - нитрогруппа в положении 4 бензольного кольца, восстанавливают гидразином в присут14.02.84 при Y - водород и А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С - С -алкил, трифторствии никеля Ренея в качестве катализатора с получением целевого продукта, где А - аминогруппа, и целевой продукт/ где А - аминогруппа, подвергают взаимодействию с ангидридом С -С -алкановой кислоты с получением .целевого продукта, где А - ,-ал- каноиламиногруппа, или с хлоридом С - Сд-алкансульфоновой кислоты с по- ю сульфониламиногруппу, или А находится лучением целевого продукта, где А - в положении 3 или 4 бензольного коль- С - Сд-алкилсульфониламиногруппа. ца и означает Cj - С -алканоил, или Приоритет по признакамА находи,тся в положении 2 или 4 бе н07.06.83 при Y - водород и А нахо- зольного кольца и означает нитрогруп- дится в положении 4 бензольного коль- is У А и Y вместе означают мети- ца и означает С - С -алкилтиогруппу, лендй оксигруппу, присоединенную в пометил, Cj-алкенил, аминогруппу, циа- ногруппу, азидосульфонил, сульфамоил, N-(C - С -алкип)сульфамоил, N-(C - С4-алкш1)-К-метоксисульфамоил, алканоиламиногруппу или С - С -алкилС,, - С -алкилсульфинил или С, - килсульфонил, R и Rrt имеют указанные в формуле изобретения значения;

ложениях 3 и 4 бензольного кольца, R и R имеют указанные в формуле изобретения значения.

Таблица 1

67 68 69 70.

25,0 200,0

9,4

12,5

12,5

12,5

100,0

100,0

37,5

200,0 200,0

200,0 200,0 200,0 200,0 200,0 200.0 200,0

14

56

79

52 65

27

5 28 29

30

0 31

32

5 33

34 35

9,4

50,0

50,0

25,0

200,0

100,0

200,0

200,0

200,0

150,0

; 200,0

200,0

200,0

200,0

200,0

200,0

20-0,0

200,0

231426451

Продолжение табл. 3

Соединение

12,0 51,7

120,0

120,0

59,5

96,6.

130,9

17,2

15,3

120,0

25,9 16.,1

65 ,,7 N.T.

||

- |1

- -

29,7 10,5

N.T.

.

.120,0

0

5

5

54 55 56 57 58

59 60

61 62 63 64 65

64,0

47,9

2,7

9,6

11,0

11,3 50,7

31,0 ,0 30,2 10,9 7,9

120,0 65,9 120,0 138,0

98,4 N.T.

«. -ш

П

76,8

V20,0 83,2

25

Продолжение табл. 3

1426451

26 Продолжение табл. 4