Способ получения производных пиперидина Советский патент 1993 года по МПК C07D211/22 

Изобретение относится к химии производных гетероциклических соединений, в частности способу получения новых производных пиперидина общей формулы I:

R3 R2 .-R

где Ri - Ci-Сз-алкил;

Ra - тиенил, бензотиенил, 1-нафтил или фенил, замещенный бромом;

R3- С1-С4-алкил;

R4-H или СНз,

обладающих анальгезирующим действием, которые могут найти применение в медицине.

Лечение хронических умеренных и сильных болей является трудной и подчас

невыполнимой задачей в медицинской практике. При лечении сильных отраслей болей часто применяются морфин и другие опиатные анальгетики, однако развитие устойчивости к ним организма, их психическая и соматическая обусловленность и потенциально опасные побочные эффекты наркотического свойства ограничивают их применение в лечении хронических болевых состояний. Противовоспалительные болеутоляющие средства не обладают столь сильным болеутоляющим действием, как опиатные анальгетики, и также имеют серьезные побочные эффекты, включающий желудочно-кишечные кровотечения и эрозию желудка, что ограничивает их применение в лечении хронических сильных болей.

00

со

О Ы 44 О

СО

Трициклические антидепрессивные средства используются иногда в качестве вспомогательных средств при лечении хронических болей,связанных с депрессивными состояниями, но они не обладают болеутоляющим действием более сильных анальгетиков, подобных морфину, и также имеют потенциально опасные побочные действия.

Хотя трициклические антидепрессанты не считаются основными болеутоляющими средствами, они способствуют модулированию болевых посылок по средствам альтерации в потреблении серотонина и норэфинефрина в головном мозге,

Целью изобретения является синтез, на основе известных методов, новых производных пиридина общей формулы I, обладающих болеутоляющим Действием и, в отличие от известных анальгетиков, не обладающих действием на мю-, каппа- , дельта- или сигма-клеточные рецепторы головного мозга. Исследования на животных показывают, что соединения I не обладают свойствами, вызывающими привыкание и респираторную депрессию, которыми обладают анальгетики, связанные с наркотиками. В отличие от противовоспалительных анальгетиков они не ингибируют простагландинсинтезирующую активность и показывают противовоспалительное действие in vivo. Подобно трицик- лическим антидепрессантам, они ингибируют потребление серотонина, норэ- пинефрина и/или допамина в головном мозге крысы. Однако анальгезирующие дозы соединений настоящего изобретения не сопровождаются антихоленергетическими побочными эффектами, еедативными эффектами или другими признаками двигательной недостаточности, наблюдаемыми при применении трициклических антидепрессантов.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения, заключающийся в том, что соединение общей формулы II: .

О R2

О

R, NRi

где значение RvRa указаны вышеют взаимодействию с NaBH-i с п соединения общей формулы III: НО R,

К,±

гдеЛ4-Н,

Л3 /

R

ъ

ЧХ-N-F

или при желании, соединение общей формулы, соединение общей формулы III подвергают взаимодействию с метиллитием или смесью метиллития и хлорида церия с пол- учением соединения общей формулы I, где Н4-СНз.

Предложенный способ иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 4-(3 -Хлорфенил)-# ,1-ди- метил-4-пиперидинметанол-(1,гл 2; Ri, Rs Me, R 2, Ra, Re, R, R«

В охлажденную смесь 23,9 г (95 ммоль)

(3 -хлорфенил)-1-метил-4-пиперидинил этанона и 100 мл этанола медленно

добавляют борогидрид натрия (3,5 г, 92

ммоль). После перемешивания при комнаной температуре в течение 2 ч добавляю-.

воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом, в результате чего получают 24,1 г сырого продукта. Образец, кристаллизованный

из этилацетата, имеет т.пл. 125-126° С.

ЯМР (CDCIa): 6 7,2-7,4 (м, 4Н), 3.6 (квартет, J - 7 Гц, 1Н), 2,8 (м. 2Н), 1,5-2,5 (м, ЮН) и 1,0(д, , ЗН).

После кристаллизации из изопропило- вого спирта гидрохлорид имеет т.пл. 202- 205° С.

Вычислено для Ci4H2iCl2NO, %:

С 57,93; Н 7,29; N 4,83. Найдено, %: С 57,92; Н 7,14; N5,11.

Исходное вещество -хлорфенил)- 1-метил-4-пиперидинил этанон получают при помощи любого из следующих способов:

а) К 400 мл толуола добавляют 117 мл (0,35 моль) 3 М хлорида метилмагния в тет- рагидрофуране. Затем, используя колонку Vigreux, 300 мл растворителя отгоняют в

течение 1 ч. К охлажденному остатку добавляют 47 г (0,20 моль) 4-(3-хлорфенил)-1-ме- тил-пиперилин-4-карбонитрила и смесь подогревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем к смеси добавля

ют ю% соляной кислоты (400 мл), поддерживая при этом температуру ниже 25° С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч слои отделяют, а толуол экстрагируют 50 мл воды. Комбинированные водные слои делают сильно основными концентрированным раствором гидроокиси аммония. Затем после экстрагирования метиленхлоридом, удаления растворителя из высушенного экстракта и

быстрой молекулярной перегонки осадка (температура бани 160° С, 0,1 мм) получают 44,2 г (выход 88%) Н4-(3 -хлорфенил)-1-ме- тил-4-пеперидинил -этанола в виде масла, которое быстро кристаллизуется.

ЯМР (CDCIs): б 7,2-7, А (м. 4Н), 2,7(м. 2Н), 2,5 (м, 2Н). 2,3 (с, ЗН), 2,0-2,3 (м. 4Н) и 2,0 (с. ЗН).

ИК (чистый) 1708 .

Ь) К 12,37 г (52 ммоль) 4-(3-хлорфенил}- 1 -метилпиперидин-4-карбонитрила, растворенного в 75 мл толуола, добавляют 75 мл 1,4 М метиллития в эфире (105 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже 0°С. Смесь перемешивают при 0° С в течение 30 мин и при 25° С в течение 3 ч. Затем добавляют 10% соляную кислоту (100 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Слои отделяют, а слой толуол/эфира экстрагируют 20 мл воды. Объединенные водные фазы делают сильно основными при помощи водной гидроокиси натрия и смесь экстрагируют метиленхло- ридом. После удаления растворителя из раствора получают 12,7 неочищенного 1- 4(3 -хлорфенил)-1-метил-4-пипериди- нил этанона), который идентифицируют при помощи ЯМР и ИК-спектроскопии с продуктом, полученным согласно процедуре (а).

Исходное соединение 4-(3-хлорфенил)- 1-метилпиперидин-4-карбонитрила получают при помощи метода T.Cammack, P.C.Reeves, J.Heterocycl Chem., 23,73 (1986) следующим образом: смесь 100 г (0,52 моль) М,М-бис(хлорэтил)метиламингидрохлорида, 80 г (0,53 моль) 3-хлорбензилцианида, 13 г бромида гексадецилтрибутилфосфония и 750 мл 50% водного гидроксида натрия перемешивают при внутренней температуре 100° С в течение 1 ч. К охлажденной смеси добавляют воду (750 мл), затем эту смесь экстрагируют 500 мл и тремя 100-мл частями толуола. После удаления растворителя из осушенного раствора и быстрой молекулярной перегонки остатка (температура бани 160° С, 0,1 мм) получают 107,2 г (выход 88%) соединения 4-{3-хлорфенил)-1-метил- пиперидин-4-карбонитрила в виде бесцветной маслянистой жидкости, которая медленно кристаллизуется.

ЯМР():(37,5(с, 1Н). 2,3 (м, ЗН), 3.0 (д. 2Н), 2,5 (м. 2Н), 2,4 (с, ЗН) и 2,1 (м, 4Н).

После кристаллизации из изопропило- вого спирта гидрохлорид имеет т.пл. 235- 236° С.

П р и м е р 1 А. 4-(3 -Хлорфенил)- а, а -1-триметил-4-пиперидинметанол (I, , Ri, R5, Re Me, R2, Нз, R Н, RA 3-CICeH4

Это соединение получают путем модификации основного метода, описанного T.lmamoto, Y.Sagiura, N.Takiyama, Tetrahedron Lett.25, 4233 (1984) для присоединения реагентов органоцерия к кетонам: гептагидрат хлористого церия (3.39 г, 9,1

моль) высушивают при 140/0,1 мм в течение 2 ч. Затем добавляют тетрагидрофуран (20 мл) с охлаждением льдом и смесь перемешивают в присутствии азота в течение 2 ч.

Потом добавляют при -70 С метиллитий (6,5 1,4 М раствора в эфире) 9,1 моль) и полученную смесь перемешивают при температуре -70° С в течение 30 мин. Затем при -70° С добавляют раствор 0,72 г (2,7 ммоль) 1-{4-(3

-хлорфенил)-1-метил-4-пиперидинилЗэтано на (пример 1) в 2 мл тетрагидрофурана и температуру смеси доводят до комнатной. После этого добавляют раствор метиленхло- рида и водного раствора гидроксида аммония, поддерживая при этом температуру ниже 0° С. Смесь отфильтровывают, а твердый осадок неоднократно промывают. Слои в комбинированном фильтрате отделяют, а слой метиленхлорйдэ высушивают. После

удаления растворителя получают 0.76 г целевого соединения, которое при помощи ЯМР и ИК-спектроскопии идентифицируют с продуктом, полученным способом, описанным ранее. После кристаллизации из этанола

гидрохлорид имеет т.пл. 276° С (разложение).

Аналитически вычислено для Ci5H23CI2NO, %:

С 59, 21; Н 7,62; N 4,60.

Найдено, %: С 59,08; Н 7,70; N 4,37.

4-(3 -Хлорфенил)- а, а-1-триметил-4-пи- перидинметанол получают с использованием вышеописанной процедуры, но с исходным соединением этил 4-(3-хлорфенил)-1-метилпиперидин-4-карбоксилата. Последний получен способом, описанным J.Diamond et al Org. Chem., 399 (1957): 4-(3- хлорфенил)-1-метилпиперидин-4-карбонит рил (пример 1) добавляют к 15 мл 80% серной кислоты, затем смесь перемешивают в масляной бане при 125° С в течение 4 ч. Охлаждая, добавляют этанол (60 мл), полученную смесь подогревают в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч, после

чего смесь вливают в лед. Эту водную смесь экстрагируют метиленхлоридом, а экстракт отмывают водным карбонатом натрия. После удаления растворителя из высушенного раствора метиленхлорйда и молекулярной

отгонки остатка (температура бани 180° С, 1 мкм) получают 9,23 г (67%) этил 4-(3-хлорфе- нил)-1-метил пиперидинкарбоксилата.

ЯМР (): д 7,4 (с, 1 Н), 7,3 (м. ЗН), 4,1 (кв., J 7 Гц, 2Н), 2,8 (д, 2Н). 2,6 (д. 2Н), 2,3

(с. ЗИ),2,2(т. 2Н), 2,0 (т. 2Н), и 1,2 (т. J -7 Гц, ЗН).

П р и м е р 2. 4-(3 -хлорфенил)-1-этил-г.г -метил-4-пиперидинметанол (I, m 2, Ri - Е t. R.4 3-С1СбН4. Rs Me, R2. РЗ. Rr. R - Н).

К раствору 5,0 г (3 -хлорфенил) метил-4-пиперидинил этанона (пример 1) в 25 мл добавляют этилхлорформат (6,5 г). Смесь подогревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат отмывают 10% водным карбонатом натрия, высушивают и концентрируют, в результате чего получают 5,71 г этил-4-ацетил-4-(3 -хлорфенил)-1-пи- перидинкарбоксилата (II, Ra, Ra И, RA

).

Смесь из 4,69 г вышеуказанного продукта, 25 мл концентрированной соляной кислоты и 10 мл воды нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь делают основной при помощи 1.5% водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют метиленхлоридом, в результате чего получали 3,35 г.

(3 -Хлорфенил)-4-пиперидин. нона (10, Ri, Rz, Ra H. R4 3-С1СбН4). Гидрохлорид имеет т.пл. 254 (разл,). Аналитически вычислено для CiaHnCteNO, %:

С56,94; Н 6,25; N5,11.

Найдено, % С 56,89; Н 6,38; N 5,51.

К смеси и з 1,0 г указанного выше свободного основания, 10 мл метиленхлорида и 20 мл 15% водного гидроксида натрия добавляют с охлаждением 1 мл ацетилхло- рида, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические фазы высушивают и концентрируют, в результате чего получают 1,15 г 1,4-диацетил-4-(3 -хлррфе- нйл)-1-пиперидина (12, R2,Ra - Н, R 3- С1СбН4, Rs,Rg Me).

Упомянутый выше амид растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 1 мл комплекса .боранметилсульфида. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждают и обрабатывают 5 мл концентрированной соляной кислоты. Затем удаляют растворители под вакуумом, а остаток нагревают с 20 мл 10% соляной кислоты в масляной бане при 100° С в течение 2 ч. Охлажденную смесь делают основной при помощи водного гидроксида натрия, а затем экстрагируют метиленхлоридом, в результате чего получают 0,90 г неочищенного целевого соединения. Это соединение очищают молекулярной отгонкой (температура бани до 200° С, 1 мкм) с последующей кристаллизацией из этилаце- тата. Т. пл. 89-94°С.

ЯМР (СОС1з): (5,7,2-7.4 (м. 4Н), 3,7 (кв. J 7 Гц, 1Н). 2,8 (д, 2Н). 1,2-2,5 (м.9Н), 1,0 (т. J - 7 Гц, ЗН) и 0,9 (д, J 7 Гц, ЗН).

Аналитически вычислено для C.15H22CINO, %:

С 67,27; Н 8,28; N5,23.

Найдено, %: С 67,18; Н 8,14; N 5.21.

В табл.1 представлены новые арил пи- перидинкарбинолы, которые были получены или могли бы быть получены способами, указанными выше.

П р и м е р 33. 4-(3 -Хлорфенил)-а ,1-ди- метил-4-пиперидинметанолацетат (I, m 2, Ri, R5 Me, R4 3-CICeH4, R2, Ra, Re H, R СНзСО).

Смесь 1,00 г 4-(3 -хлорфенил)-а ,1-диме- тил-4-пиперидинметанола (пример 1) и 5 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 90 мин. После удаления избыточного количества ангидрида уксусной кислоты и молекулярной отгонки осадка (температура бани 170° С, 1 мкм) получают 1,05 г целевого соединения в виде масла.

ЯМР (): б 7,1-7,4 (м, 4Н), 4,9 (кв.. J 7 Гц, 1 Н), 2,8 (м, 2Н), 2,2 (с, ЗН), 2,0 (с, ЗН). 1,9-2,4 (м, 6Н), и 0,9 (д, J 7 Гц, ЗН).

Соль фумаровой кислоты имеет т.пл. 194° С (разл.) после кристаллизации из изо- пропилового спирта. Аналитически вычислено для C2oH26CINOe, %:

С 58,23; Н 6,36.

Найдено. .%: С 58,32; Н 6,41.

Пример 34.4-(31-Хлорфенил}-а ,а,1-три- метил-4-пиперидинметанолацетат (I, m 2. Ri, Rs, Re Me, R2, Ra H , R4 3-С1СбН4. R7 CH3CO).

Смесь 1,04 г 4-(3 -хлорфенил)-а, а -1- триметил-4-пиперидинметанола (пример 2) и 10 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления избыточного количества ангидрида уксусной кислоты с последующей молекулярной перегонкой остатка (температура бани 170° С, 1 мкм)гпо- лучают 1,07 г целевого соединения в виде масла, которое медленно кристаллизуется.

ЯМР (CDCIs): «7,3 (с, 1 Н), 7,2 (м, ЗН). 2,7 (а, 2Н), 2.2 (с, ЗН), 2.0 (с, ЗН), 1,8-2,5 (м, 6Н) и 1,4 (с, 6Н).

При помощи высокоразрешающей масс-спектроскопии вычислено т/е для CiyH24CIN02: 309,1495, измерено 309.1486.

Пример 35. 4-(3 -Хлорфенил)-4- (1 -метоксиметил)-1-метлпиперидин (I, , Ri, Rs, R - Me, Ra. Ra, Re Н, R4 3-CICeH4).

Масляную суспензию гидрида калия (3,80 г 35%, 33 ммоль) отмывают гексаном, добавляют 15 мл тетрагидрофурана и обрабатывают суспензию 4,25 г 4-(3 -хлорфенил) о:,1-диметил-4-пиперидинметанола (пример 1). растворенного в 15 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляют метилиодид (9,1 г, 64 ммоль), поднимая при этом температуру до 50° С. Затем после перемешивания в течение 2,75 ч добавляют метанол (5 мл), поддерживая при этом температуру ниже 25° С. После этого добавляют хлороформ и полученную смесь отфильтровывают с целью получения 4,70 г метиодида целевого соединения. Полученное твердое вещество обьединяют с продук- тами, полученными после удаления растворителя из слоя хлороформа, и смесь нагревают 80° С масляной бане с 7,0 г ме- тилмеркаптида калия в 30 мл диметилфор- мамида в течение 2,5 ч. После этого растворитель удаляют, к остатку добавляют воду, а смесь экстрагируют метиленхлори- дом. После удаления растворителя из осушенных экстрактов и молекулярной перегонки остатка )температура бани 130° С, 1 мкм) получают (с выходом 88%) 3,94 г целевого соединения в виде масла.

ЯМР (СОСЪ): 5 7,2-7,4 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 3,2 (кв., J 7 Гц, 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,2 (с, ЗН), 1,8-2.4 (м. 6Н). 0,9 (д, J 7 Гц, ЗН).

Высокоразрешающая МС: т/е вычислено для C15H22CINO: 267,1390, измерено: 267.1339.

П р и м е р 36. 4-(3 -Хлорфенил)-4-(Г -бе нзилоксиметил)-1 -метил пи перидии (I, . Ri, Rs Me, R2, Rs, Re Н, R« 3-С1СбЩ, R СбН5СН2).

В соответствии с методикой, описанной в примере 35, но используя вместо метили- одида бензилбромид, получают целевое соединение в виде масла с перегонкой в бане с температурой до 210° С, 1 мкм.

ЯМР (СОС1з): (5 7,2-7,4 (м,9Н), 3,4 (кв., J 7 Гц, 1Н), 2,7 (мн, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 2,2 (с, ЗН), 2,0 (м, 5Н) и 0.9 (д, J 7 Гц, ЗН).

Высокоразрешающая масс-спектроско- пия:

вычислено для C2iH2eCINO: m/e 343, 1703, измерено: 343, 1693.

П р и м е р 37. 3-(3 -Хлорфенил)- а, а, 1-триметил-З-пирролидин мета нол (I, , Ri, Rs, , Ra, Ry H, Рч 3-С1СбН4

Раствор 2,83 г этил 3-(3 -хлорфенил)-1- метил-3-пирролидинкарбоксилата в 5 мл тетрагдрофурана добавляют к 8 мл ЗМ хлорида метилмагния в тетрагидрофуране и полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем добавляют 10% соляную кислоту и смесь промывали эфиром. Водную фазу делают основной при помощи раствора гидроокиси аммония и экстрагируют метиленхлоридом. После удаления растворителя из осушенного экстракта получают 1,94 неочищенного целевого соединения. Это соединение очищают при помощи хроматографии на двуокиси кремния (элюируя смесью метиленхлорид - метанол 3:1) с последующей кристаллизацией из ацетонитрилз, т.пл. 98-99° С.

ЯМР (CDCIa): 6 7,0-7,3 (м, 4Н), 3,7 (д, J - 7 Гц, 1Н),3,2(м,2Н),2,8(м, 1Н), 2,4 (д, J 10 Гц, 1Н)2,4(с,ЗН), 2.2(м.2Н), 1,2 (с, ЗН) и 1,1 (с, ЗН).

Масс-сектроскопия высокого разрешения: т/е вычислено для Ci4H2oC NO: 253, 1233, измерено: 243, 1235.

Исходный материал этил 3-(3 -хлорфе- нил)-1-метил-3-пирролидинкарбоксилат получают из 3-хлорбензилцианида при помощи методики, описанной R.LJacoby, K.A.Nieforth et a. J.Med. Chem.. 17, 453 (1974).

ЯМР(): (5 7,1-7,4 (м, 4Н), 4,1.(KB.J 7 Гц, 2Н), 3,6 (д. J 8 Гц, 1Н). 2,9 (м, 2Н), 2,7 (д. J -8 Гц, 1Н), 2,0-2,5 (м+с,5Н) и 1,2 (т, и 7Гц, ЗН).

П р и м е р 38. 4-(3 -Хлорфенил)- а.1-ди- метил-2,3,4,5.6.7-гексагидро-1 Н-ацепин-4- метанол (I, m 3. Ri, Rs Me, R S-CICsH, R2, Ra. Re, R H).

К раствору 1,0 г (3-хлорфенил)-1-ме- тил-4-(2,3,4,5,6.7-гексангидро-1Н-азепинил )этанона в 2 мл этанола добавляют, охлаждая, борогидрид натрия (0,22 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляют воду и полученную смесь неоднократно экстрагируют метиленхлоридом. После удаления растворителя и кристаллизации осадка из ацетонитрила получают 0,54 г целевого сое- динения, т.пл. 124-124° С.

ЯМР (CDCb): 5 7,2-7,4 (м, 4HJ, 3,6 (квартет, J 7 Гц. 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 2,2 (с, ЗН), 1,6-2,0 (м, 8Н),0(д, , ЗН). Mace-спектроскопия высокого разре- шения: т/е вычислено для CisH22CINO: 267, 1390, измерено: 267, 1388.

Исходный материал 1/4-(3-хлорфенил)- 1-метил-4-(2.3,4,5,6.7-гексагидро-1Н-азепи нил)зтанон получают в соответствии с описанием в примере 1 при добавлении хлорида метилмагния к 4-(3 -хлор-фенил)- а,1-диметил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-азе- пин-4-карбонитрилу. Последнее соедине- ние получают изЗ-хлоробензилцианидз при помощи методики, описанной J.Diamond. W.F. Druce et al. J.Org.Chem. 399 (1957).

В табл.2 приведены результаты выше- описанных примеров.

Лекарственные формы.

Болеутоляющие средства, рассматриваемые в настоящем изобретении, могут быть введены любым способом, который o6ecnej чивает взаимодействие активного агента с местом действия агента в организме млекопитающего. Эти лекарственные средства могут быть введены любым стандартным способом, приемлемым для использования в препаратах, как отдельные терапевтиче- ские средства, так и в сочетании с другими терапевтическими средствами. Они могут быть введены в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным в зависимости от способа введения и в еоот- ветствии со стандартной фармацевтической практикой.

Вводимые дозы варьируются в зависимости от общеизвестных факторов, таких как фармакодинамические свойства- конк- ретного агента и способ его введения, возраст, состояние здоровья и вес пациента, природа и степень выраженности симптомов, вид конкурентного лечения, курс лечения и желаемый эффект. Обычно дневная доза активного ингредиента составляет около 0,001-50 мл на 1 кг веса тела. В целях получения желаемых терапевтических результатов рекомендуется вводить его общее количество 0,01-20, предпочтительно 0,1- 10мг на 1 кг веса тела, в раз деленных дозах от 2 до 4 раз в день или в виде средства пролонгированного действия.

Лекарственные формы (композиции), предназначенные для введения внутрь, мо- гут содержать около 0,25-400 мг активного ингредиента на единичную дозу. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент может присутствовать в количе- ствеоколоО,01-90% от общей массы компо- зиции.

Активный ингредиент может быть введен перорально в виде твердых лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки и порошки, или жидких лекарственных форм, таких как эликсиры, сиропы и суспензии, этот ингредиент может быть также введен парентерально в виде стерильных жидких лекарственных форм или ректально в виде суппозиториев.

Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и носители в виде порошка, такие как лактаза, сахароза, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стёарат магния и стеариновая кислота. Аналогичные элюенты могут быть использованы при изготовлении прессованных таблеток. Эти таблетки и капсулы могут быть из/отовлены в крчестве медленно высвобождающегося лекарственного средства, действующего в

течение нескольких часов. Спрессованные таблетки могут быть с сахарным покрытием или с оболочкой для маскировки неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферных влияний, эти таблетки могут быть также изготовлены с энтеросолюбильны покрытием для селективной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие лекарственные формы для пе- рорального введения могут включать в себя окрашивающие и ароматизирующие агенты для лучшей переносимости пациентом лекарственного средства.

Для парентеральных растворов обычно в качестве подходящих носителей используются, например, вода, соответствующее масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и соответствующие сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента и соответствующие стабилизаторы, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия и аскорбиновая кислота, которые могут быть использованы как отдельно, так ив сочетании друг с другом. Можно использовать также лимонную кислоту и ее соли и натрий-ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота). Кроме того, растворы для парентерального введения могут содержать предохраняющие агенты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Суппозитории могут содержать активные ингредиенты в виде подходящих маслянистых или водорастворимых оснований,.. Маслянистыми веществами могут быть, например, какао-масло и другие жиры с аналогичными свойствами, водорастворимыми веществами могут быть полиэтиленгликоли. Подходящие фармацевтические носители описаны E.W.Martin в Remington s Pharmaceutical Sciences, эта работа известна специалистам.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют лекарственные формы, используемые в настоящем изобретении.

Капсулы (твердые). Твердые капсулы могут быть изготовлены путем наполнения стандартных, состоящих из двух частей желатиновых капсул с использованием обычной техники наполнения капсул смесью следующего состава, мг:

Активный ингредиент1

Лактоза 125

Тальк 12

Стёарат магния3

Капсулы (мягкие). Смесь активного ингредиента в соевом масле может быть изгоовлена и введена при помощи нагнетателього поршневого насоса в желатин для обазования мягкой желатиновой капсулы, одержащей 5 мг активного ингредиента. Эти капсулы могут быть промыты в петро- ейном эфире и высушены.

.Таблетки. Таблетки могут быть изготовены по стандартной методике так, чтобы разовая доза содержала, мг: Активный ингредиент1

Высушенная распылением лактоза150 Микрокристаллическая целлюлоза 35 Стеарат магния 3 Парентеральные препараты. Парентеральные композиции, подходящие для внутримышечного в ведения/могут быть приготовлены так; чтобы каждый 1 мл содержал, мае. %:

Активней ингредиент1мг

Натрийкарбоксиме- тилцеллюлоза0,75

Полисорбат-800,04

Бензиловый спирт0,9

Хлорид натрия0,9

Вода для инъекций1мл

Суспензия. Водная суспензия для перо- рального введения может быть приготовлена так, чтобы каждая 5 мл содержали, мас.%:

Активный ингредиент5мг

Метил целлюлоза5

Карбоксиметилцеллюлоза5

Сироп30

Полисорбат-800,2

Натриевый сахарин2мг

Вишневый аромат0.1

Бензоат натрия5 мг

Вода5 мл

Антифенилхиноновый сократительный тест(PQW)на мышах. Антифенилхиноновый сократительный тест (PQW), являющийся модификацией метода Seigmund etal(Proc.. S.OC. Exp.Blol.Med., 95, 729-731. 1957) и Biumberg et al. (Proc. Exp. Blol. Med., 118, 763-767, 1965) использовали в испытаниях на анальгезию у мышей. Самцов мышей CFI (Charles RJver Breeding Laboratories, Wilmington, MA) подвергали голоданию в течение 16-22 ч, взвешивали (18-23 г) и затем вводили путем инъекции произвольные и заранее определенные дозы испытуемых соединений, а за 5 мин, до определенного времени наблюдения вводили провокационную дозу 1,25 мг/кг l.p. фенил-р-бензохи- нова (фенилхинона). Раствор фенилхинона (0,1 мг/мл в 5% водном этаноле) готовили ежедневно и хранили в сосудах, обернутых

фольгой, для ограничения разложения. Мышей наблюдали 10 мин на присутствии или отсутствие признаков сокращения брюшины и продолжительного ответа, наступающего через 30 мин после введения тестируемого соединения. Аналгезирую- щую активность оценивали как процент снижения ответа мыши к введенной провокационной дозе фенилхинона. Более 95%

контрольных мышей (обработанных наполнителем) показали сократительный ответ. Средние эффективные дозы (ED 50) 95% доверительных пределов численно определяли методом Thompson (Bacteriological Rev.

11: 115-145, 1947) и Litchfield et al. (j. Pharmacol Exp. Ther., 96, 99-113, 1949).

Эти данные, представленные в табл.3, показывают значения PQW EDso для соединений, рассматриваемых в вышеописанных

примерах.

Табл.4 имлюстрирует. что 3° карбинолы в объеме патента №4485109, США используются в качестве болеутоляющих средств. Протокол детектирования антидепрессивной активности. Предотвращение тетра- беназин-индуцируемого седативного эффекта и депрессии у мышей является стандартной процедурой, используемой для обнаружения и сравнения соединений, при

менгемых в качестве антидепрессантое. Антидепрессивная активность соедин ний, тестируемых в этой процедуре, хорошо кор ротирует с их активностью у челгвека (Barnett et ai. Int.J. Neuropharmac. 8: 73-74,

1969; Vernier etat. The Pharmacodymanlcs о

Amltrlptyllne, Psychosomatic Mediclns

(Nodirie S. Moyer, editors), p. 683-690, 1962).

Самцов мышей CF (Charles River

Breeding Laboratories, Wilmington, MA) подвергали голоданию 16-22 ч, взвешивали (18-25 г) и вводили путем инъекции произвольные и заранее определенные дозы испытуемых соединений, а затем за 30 мин до определенного времени наблюдения вводили провокационную дозу 52 мг/кг l.p. тетра- беназинметансульфоната. Раствор тетрабеназинметансульфоната (5,2 г мг/мл в дистиллированной воде) приготавливали ежедневно и хранили в сосудах, обернутых

фольгой, для предохранения от разложения. Мышей наблюдали на присутствие или отсутствие птоза (опущения верхнего века) и на исследуемое снижение сократительной способности, вызываемое тетрабеназином.

Это снижение определялось как падение двигательной фунеции по периметру 5 дюймов (12, 7 см) окружности за 15с, если наблюдать из центра этой окружности. Птоз определяли как опущение обоих век на 50%

и более по сравнению с нормальным положением. Антидепрессивную активность оценивали как процент снижения ответа мыши на введенную прокационную дозу тетрабеназина. Более 95% контрольных мышей (обработанных наполнителем) показали эффект сокращения и птоз. Средние эффективные дозы (EDso) были оценены при помощи метода Thompson (Bacteriological Rev, 11:115-145, 1947).

Эти данные, представленные в табл.5, показывают значения EDso для соединений, рассматриваемых в вышеприведенных примерах.

Протокол данных теста на анорексию. Самцы мыши весом 18-25 г, предназначенные для использования в описываемым эксперименте, подвергались голоданию в течение ночи: 17- 21 ч. Через 0,5 ч после перорального введения возрастающих доз соединения, приготовленного в жидкости Methocel® (метилцеллюлоза. скорость 100 Ьб/с, марка А15С. Dow Chemical Co.) и дозированного в количестве 0,1 мл на 10 г веса тела, каждую мышь пересаживали в отдельное, светлое помещение Lucite ® (13,3 х 12,7 х х12,7 см) с полом из проволочной сетки, имеющей отверстия размером 0,64 х 0,64 см. В каждой клетке было установлено параллельно друг другу пять таких отделений, В каждом отделении находилась часть черной перекладины Lucite (13 х 1,2 х 1,2 см), на которой имелось десять лунок (диаметром 0,8 см), каждая из которых содержала 0,05 мл 50% сгущенного молока. Через 10 мин после удалений мышей из этих отделений было подсчитано число лунок, в которых молоко было съедено, для каждой мыши. Были также оценены и подсчитаны лунки, в которых молоко было съедено неполностью. Данные выражались как % снижения по сравнению с контрольными/Значения EDso оценивались при помощи анализа линейной регрессии.

Данные, представленные в табл.6, Показывают, что некоторые соединения настоя0

5

0

25

0

5

щего изобретения могут быть использованы в качестве средства для снижения аппетита, и таким образом, могут применяться для лечения ожирения.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые соединения общей формулы I, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Формула изобретения Способ получения производных пиперидина общей формулы I:

Э 2

п

- :где RI - Ci-Сз-алкил;

R2 - тиенил, бензотиенил, 1-нафтил или фенил, замещенный бромом;

Rs-С1-С4-алкил;

R4-H или СНз,

о т л и ч а ю щи и с я тем, что соединение общей формулы II:

4-4

.

где значения Ri-Нз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с МаВН4 с получением соединения общей формулы III:

НО R2

fy N-R,

где R4 - водород,

или, при желании, соединение общей формулы III подвергают взаимодействию с ме- тиллитием или смесью метиллития и хлорида церия с получением соединения общей формулы I, где R4 - СНз.

Таблица

Использование изобретения: в качестве анальгезирующих препаратов в медицине. Сущность изобретения: продукт - производные пиперидина общей формулы HO-CR3Rtf-CR2CH2CH2NR1CH2CH2 , где RI - Ci-Сз-алкил; Rj-тиенил, бензотие- нил, 1-нафтил или фенил, замещенный бромом; RS С1-С4-алкил; R4-H или СНз. Реагент 1: альдегид общей формулы R3COCHR2CH2CH2NR1CH2CHZ , где значения Ri-Rs указаны выше. Реагент 2: №ВН4. Условия реакции: с получением соединения HOCR3R CR2CH2CH2NR1CH2CH2 , где R4-H, которое, при желании подвергают| взаимодействию с CHsLi или смесью СНзЫл и CsCl. 6 табл.S Ё

1

но ) W г R/ л,ый.

NR,

г ый.

NR,

х Хлористоводородная соль. хх Фумарат (соль).

НО

6

1 Для ЯМР и ВРМС-данных см. экспериментальную часть. Фумарат (соль)..

Продолжение табл.1

Таблица 2

5 R

NR,

19

1836346

20 Таблица 3

.НО

Гидрохлорид.

5 R

Таблица А

6

NR

23

Антагонизм к тетрабеназин-индуцированной депрессии у : мышей через 1 ч после перорального введения лекарственного

средства ,

1836346

24 Таблица 5

Таблица 6