Способ получения 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 Советский патент 1989 года по МПК C07D263/20 A61K31/421 A61P31/04 

cus dureus и Escherichia coli при дозе ЕД5о 1,3-80,5 и 26,3-120 мг/кг

(подкожно) или 2,1-79,2 и 17,4- 120 мг/кг (орально). 4 табл.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде L - или смеси L -и D -стереоизомеров, где фенил замещен в пара-положении R₁, т.е. галогеном, этинилом, C₂-C₄-ацилом (моно- или тризамещенным галогеном), C₂-C₄-алкилом (замещенным 1-гидрокси-, 1-метокси-, 1-гидразоно- или 1-C₂-C₄-ацилгидразоногруппой), а 5-ацил - C[O]-R₂ при R₂-C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкоксигруппа, обладающих бактериостатическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Процесс ведут реакцией 3-(4-замещенный фенил)-5-аминометилоксазолидинона-2 в виде L- или смеси D-и L-стереоизомеров, где фенил замещен в пара-положении R₃, т.е. H, F, CL или BR, и ангидрида карбоновой кислоты формулы R₂-COOH, где R₂ имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии основания при 0-20°С. Для получения соединений: а) где R₁-F, CL или BR, целевой продукт выделяют непосредственно

б) где R₁- моно- или тризамещенный галогеном C₂-C₄-ацил, продукт с незамещенным фенилом обрабатывают ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде метансульфокислоты при 20°С

в) где R₁-1-гидрокси-C₂-C₄-алкил, продукт с R₁-C₂-C₄-ацил восстанавливают боргидридом щелочного металла в среде спирта при 20°С

г) где R₁-1-гидразоно-C₂-C₄-алкил, продукт с R₁-C₂-C₄-незамещенный ацил обрабатывают гидразином в среде абсолютного спирта при кипении

д) где R₁-1-ацилгидразоно-C₂-C₄-алкил, продукт с R₁ - 1 - гидразоно - C₂-C₄-алкил обрабатывают ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при 20°С

е) где R₁-йод, продукт с незамещенным фенилом обрабатывают трифторацетатом серебра и йодом в среде инертного органического растворителя при 20°С

ж) где R₁- этинил, продукт с R₁-йод обрабатывают триметилсилилацетатом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, бис(трифенилфосфин) хлорида палладия [2+] и CUJ при 45°С с последующим отщеплением триметилсилильной группы кислотным гидролизом. Новые соединения активны в отношении STAPHYLOCOCCUS AUREUS и ESCHERICHIA COLI при дозе ЕД₅₀ 1,3-80,5 и 26,3-120 мг/кг (подкожно) или 2,1-79,2 и 17,4-120 мг/кг (орально). 4 табл.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных 3-(4-замещенньй фенил)-5-адиламидометилоксазолидино- нов-2, которые обладают бактериоста- тическим действием и могут найти применение в медицине в качестве бактери- остатиков, способных сокращать аллер- гические реакции и проявляющих про- д:1енную активность in vivo.

Целью изобретения является получение новых 3-(4-замещенный фенил)-5- адиламидометилоксазолидинонов-2, об- ладающих новым видом биологического действия для этого ряда.

Целевыми продуктами являются соеди-- нения формулы

О

RI /VN 1-LCH NH-CO 2 7, (I)

Пример 1. Получение (l) l - (ацетш1гидразон)-этил -фенил 2-ОКСО-5-оксазолидинилметилУацетамида

н о

N-N-C-СНз

Cl-. ,

А. Получение (1)-5-оксиметил-3-фе- нил-2-оксазолидинона, 4-метилбензол- сульфоната.

К смеси 51,5 г (1)-5-оксиметил-3- фе.нил-2-оксазолидинона в 250 мл сухого пиридина в атмосфере азота на ледяной бане с перемешиванием добавляют раствор 53,0 г п-толуолсульфонилхло- рида в 50 мл пиридина. По завершении добавления прекращают охлаждение смеси. Смесь оставляют стоять 1 ч, после чего добавляют несколько капель воды (при этом температура поднима- ется до в результате реакции воды с избытком п-толуолсульфонилхло- рида). Реакционную массу вьшивают на ледяную воду. Белое твердое вещество отфильтровывают, хорошо промыва- ют водой и высушивают. Выход продукта составляет 70,0 г, Топл. 146,3- 147,8°С. Этот продукт используют далее без очистки.

Б. Получение (1)-5-азидометил-3- фенил-2-оксазолидинона.

Смесь 5,0 г (14,4 ммоль) (1)-5- оксиметил-З-фенил-2-оксазолидинона, 4-метилбензолсульфоната, 2,1 г азида натрия и I г 18 краун-6 в 35 МП ДМФ нагревают 3 ч при 100°С. Смесь затем выливают на ледяную воду и фильтруют. Выход высушенного продукта составляет 2,47 г, т.пл. 71,5- 72,5°С. После перекристаллизации из диэтилового эфира получают 1,44 г продукта, т.пл. 72,5-73°С.

В. Получение (1)-5-аминометил-3- фенил-2-оксазолидинона.

Смесь 37,0 г (170 ммоль) (1)-5- азидометил-З-фенил-2-оксазолидинона, 26 мл триэтиламина и 19,5 мл 1,3- Пропандитиола в 150 мл метанола нагревают до 50 С. По истечении 2 ч выделяется 3,9 л азота. Затем удаляют растворитель и остаток выкристаллизовывают при перемешивании с эфиром (выход неочищенного продукта 28,3 г). Это вещество можно использовать без дальнейшей очистки.

Г. Получение (1)-Ы-(3-фенил-2-окса золидин-5-илметил)ацетамнда.

Раствор 12,5 г (65,0 ммоль) (1)-5- амннометил-З-фенил-2-оксазолидинона в 50 мл сухого пиридина перемешивают с добавлением 7 мп ангидрида уксусной кислоты. Полученную смесь оставляют стоять в течение ночи, после чего ее концентрируют. Остаток перемешивают с водой, образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрацией и высушивают. Выход составляет 10,2 г т.пл. 122,4-124,5°С. Полученный продукт перекристаллизовьшают из этанола с получением 5,02 г продукта с т. пл. 126,8-127 ,3°С. Получают еще вторую фракцию, которую перекристапли- зовывают из этанола с получением 3,08 г продукта, т.пл. 127,3-127,8°С.

Д. Получение (1)(4-ацетил- фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметил 0 И

ацетамида (I; R, - СП,С-, Rj - CHj). 25 мл метансульфокислоты перемешивают в атмосфере сухого азота с

добавлением 3,5 г (15 ммоль) (1)-N- (3-фенил-2-оксазолидин-5-илметил)- ацетамида. Затем добавляют 3 мл ангидрида уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают 2,5 ч, выливают на лед и продукт экстрагируют дихлорме- таном. Собранные дихлорметановые экстракты высушивают сульфатом натрия. После упаривания экстракта получают сырой желтый продукт (4,6 г), который перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 2,33 г указанного соединения с т.нл. 190,5-191 ,0 С.

10

при этом быстро по каплям добавляют раствор 50 г (0,33 моль) п-хлорфенил-. изоцианата и 27,9 мл (44,67 г, 0,326 моль) эпибромгидрина в 50 мл ксилола. Затем полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель. Неочищен Hhtfi продукт перекристаллнзовьшают из метанола с получением 79. г (dl)-5- (бромметил) -3- (4-хлор)фенил 2-окса- золидинона.

Б. Получение (dl)-2-a3iwo-N- З- (4-хлорфенил)-2-оксооксазолидин-5Е. Получение (1)-N- -3(4-( 1-гнд- 5 илМ)тилЗ ацетамида. разонэтил)фенил)-2-оксо-5-оксазоли-Смесь 20,0 г (68,8 ммоль) получендинилметил ацетамида.ного вьше соединения, 4,70 г

Смесь 1,7 г (6,2 ммоль) (1)-N-(72,3 ммоль) азида натрия (NaN)

3-(4-ацетилфенил)-2-оксооксазолидин-и 1,52 г (6,88 ммоль) 15-краун-5 в

20

5-илметш1 ацетамида и 0,25 мл 98%- ного гидразина в 25 мл абсолютного этанола нагревают при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч, в результате чего реакция примерно на ПОЛОВИ1ГУ завершается. Добавляют 25 еще 0,125 мл 98%-ного гидразина, после чего массу еще 2 ч нагревают при температуре дефлегмации. Затем массу концентрируют досуха, остаток разбавляют этанолом и продукт выкрис- 30 таллизовывают. Выход составляет 1,2 г, т.пл. выше 235 с. Данные ЯМР-анализа подтверждают структуру продукта.

Ж, К раствору 1,0 г (3,62 ммоль) (l)(4-(l -гидразонэтил)фенил)- г 2-оксо-5-оксазолидииилметил11 ацетамида в 10 мл ТГФ и 10 мл триэтил- амина с перемешиванием добавляют 0,5 мл ангидрида уксусной кислоты.

100 мл ДМФ с перемешиванием в атмосфере азота нагревают до 85 С и выдер живают в течение ночи. Затем полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 400 мл ледяной воды и полученный в результате продукт отделяют фильтрацией, промывают водой и используют еще в мокром состоянии для следующей реакции без дальнейшеГ очистки.

В. К раствору указанного соединения в 1,5 л абсолютного этанола с перемешиванием в атмосфере азота подряд добавляют 4,0 мл (4,20 г, 69,9 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 1,0 г 10%-ного палладиевого угля (Pd/C). Затем через реакционную массу пропускают водород. Через 1 ч проводят ТСХ-анализ, данные которого показывают отсутствие исходного материа

К полученному раствору добавляют под- дО ла. Реакционную массу затем отфильтроряд 0,1 г 4-диметиламилопиридина и вывают через CeLite® и промьшают

1 мл ангидрида уксусной кислоты. этанолом. После удаления растворителя

Смесь перемешивают 1 ч, затем ее концентрируют, разбавляют водой и отфильтровывают твердое вещество, .ыход 1,01 г, т.пл. 216,2-216,8°Со

Пример 2. Получение метилового эфира (dl)(4-xлopфeшш)- 2-оксооксазо;1идин -5-илметшт карбами- новой кис.поты (1; R ( С1, К, - 0-СНз).

А. Получение (dl)-5-(бpoммeтил)-3- (4-хлорфенил)-2-оксазолидинона.

Горячий раствор 2,0 г (23,0 ммоль) бромида лития (LiBr) и 5,0 г (22,9 ммоль) трибутилфосфиноксида в 800 мл ксилолов (после полного удаления воды путем азеотропной перегонки) перемешивают в азотистой атмосфере и

при этом быстро по каплям добавляют раствор 50 г (0,33 моль) п-хлорфенил-. изоцианата и 27,9 мл (44,67 г, 0,326 моль) эпибромгидрина в 50 мл ксилола. Затем полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель. Неочищен- Hhtfi продукт перекристаллнзовьшают из метанола с получением 79. г (dl)-5- (бромметил) -3- (4-хлор)фенил 2-окса- золидинона.

Б. Получение (dl)-2-a3iwo-N- З- (4-хлорфенил)-2-оксооксазолидин-5илМ)тилЗ ацетамида. Смесь 20,0 г (68,8 ммоль) получен100 мл ДМФ с перемешиванием в атмосфере азота нагревают до 85 С и выдер живают в течение ночи. Затем полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 400 мл ледяной воды и полученный в результате продукт отделяют фильтрацией, промывают водой и используют еще в мокром состоянии для следующей реакции без дальнейшеГ очистки.

В. К раствору указанного соединения в 1,5 л абсолютного этанола с перемешиванием в атмосфере азота подряд добавляют 4,0 мл (4,20 г, 69,9 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 1,0 г 10%-ного палладиевого угля (Pd/C). Затем через реакционную массу пропускают водород. Через 1 ч проводят ТСХ-анализ, данные которого показывают отсутствие исходного материаполучают 18,0 г ацетата (dl) оксо-3-(4-хлорфеиил)оксазолидин-5- ил метиламмония.; Готовят раствор 5,0 г (17,4 ммоль) указанного соединения в 100 мл смеси ТГФ и воды (1:1). Значение рН этого раствора затем доводят до 10-11 путем добавления в атмосфере азота 25%-ного раствора NaOH и

2,7 мл (3,29 г, 34,8 ммоль) метилхлор- формиата. Через 1 ч данные ТСХ показывают отсутствие исходного материала. Реакционную массу затем упаривают и получают коричневое твердое вещество, которое пром151вают водой. Сырой продукт очищают посредством испарительной хроматографии в колонке с си- ликагелем (растворитель - смесь мети

ленхлорида и метанола) и получают 1,89 г указанного соединения с т.гш. 123-124 С, М 284.

Пример 3. Получение (1)-N- 3-(4-бромфенил)-2-оксооксазолидин-5 илметил ацетамида (1; К( - Вг, Rj- СНз).

А. Получение 4-метилбензолсульфо- ната (1)-5-оксиметил-3-фенил-2-окса- золидинона,

К раствору 149,0 г (0,77 моль) (1)-5-оксиметил-3-фенил-2-оксазоли- динона в 500,мл пиридина в атмосфере азота при комнатной температуре с перемешиванием по каплям добавляют раствор 150,0 г (0,79 моль) тозил- хлорида в 25Q мл пиридина. После добавления раствора смесь перемешивают еще 1 ч о Реакционную массу затем оставляют стоять 3 сут при температуре окружающей средьь Потом добавляют тозилхлорид (30,0 г) J после чего массу перемешивают 4 ч о Затем добавляют 18,9.г тозилхлорида и через 2 ч еще 50,0 г тозилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи, затем ее охлаждают до 10°С и в целях разложения избыточного тозилхлорида отдельными порциями добавляют воду с поддержанием массы на уровне ниже 20°С. Реакционную массу с охлалодение на ледяной бане разбавляют водой (2 л). Образовавшийся в результате кристаллический продукт собирают фильтрацией И высушивают в течение ночи в вакуумной печи при 60 С Полученное затвердевшее коричневое масло с 1 л ацетонитрила растирают в порошок беловатого цвета. Маточный раст- вор концентрируют и концентрат разбавляют 3 л воды с получением допол- нительног о количества беловатого твердого вещества. Собранные твердые вещества (общий вес 199,0 г) пере- кристаллизовывают из ацетонитрила (обесцвечивают древесным углем). Повторная .перекристаллизация из ацетонитрила не приводит к полному удалению загрязняющих частиц (т.пл. 142,5 147,5 и 145-152°С).

Б. Получение (1)-Н-(3-фенил-2- оксооксазолидин-5-илметил)фталимида. Смесь 46,4 г (0,134 моль) метил- бензолсульфоната (1)-5-оксиметил-3- фенил-2-оксазолидинона, 26,1 г (0,141 моль) фталимида калия и 0,27 (0,001 моль) 18-краун-6 в 200 мл свежеперегнаиного ДМФ с перемешивание

5

0

5 0 j О 5 о

в атмосфере азота нагреваю.до 70°С, Полученный раствор перемешивают в течение ночи при 70°С, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой до 1 л. В результате получают твердый (1)-К-(3-фенил-2-оксооксазолиДин-5- илметш1)фталимид, который отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают воздухом с получением 39,9 г указанного продукта, т.пл. 167,3- .

Во Получение (1 )(4-бpaмфeнил)- 2-оксооксазолидин-5-илметил фтагшмида,

К раствору 5,0 г (15,5 ммоль) (1)-Ы-(3-фенил-2-оксооксазолидин-5- илметил)фталимида в 75 мл трифторук- сусной кислоты (ТФУ) с перемешиванием при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2,49 г (0,79 мл, 15,5 ммоль) брома в 25 мл ТФУ. Через 4,5 ч добавляют бисульфит натрия (NaHSOj), после чего фильтруют реакционную массу и удаляют растворители. Выделенное светло-оранжевое вещество растирают с 200 мл воды с получением 5,59 г твердого белого вещества, В результате перекристаллизации неочищенного продукта ацетонит- рилом получают 3,7 г (1)(4-, бромфенил)-2-оксоокс аз олидин-5-ш1ме- Ti-uf фталимида, т. пл. 190-191 С.

Г. Получение (1)-5-аминометил-3- (4-бромфенил)-2-оксазолидинона.

К взвеси 5,85 г (14,6 ммоль) (1)- (4-бромфенил)-2 оксооксазолидин- 5-илметил фталимида в 50 мл абсолютного этанола с перемешиванием добавляют 0,51 мл (0,515 г, 16,1 ммоль) гидраз.ина. Реакционную массу перемешивают в течение ночи, затем ее фильтруют и промывают этанолом, после чего удаляют растворитель. Полученное масло взвешившот в 100 мл воды. С помощью хлористо-водородной кислоты доводят значение рН взвеси до 3. Затем, взвесь перемешивают в течение ночи. Значение рН реакционной массы устанавливается равным 7. Его снова доводят до 3 (хлористо-водородной кислотой), после чего массу перемешивают I ч и фильтруют, после чего удаляют растворители. Полученное в результате белое твердое вещество взвешивают в этштовом эфире, отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и высушивают на воздухе. В результате получают 1,76 г продукта в виде гидрохлорида.

915

Д. Готовят раствор 840 г (2,7 ммоль) гидрохлорида (1)-5-амино- метил-3-(4-бромфенил)-2-оксазолидиноН в 50 мл смеси ТГФ и воды (2:1). С охлаждением на ледяной бане и в атмосфере азота доводят значение рН этого раствора до 10 путем добавления 25%- ного раствора гидроокиси натр ия (NaOH). После этого добавляют 0,52 мл (0,55 г, 5,5 ммоль) ангидрида уксусно кислоты. Реакционную массу с охлаждением перемешивают 1 ч, потом ее нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи Затем удаляют растворители и неочищенный продукт растирают с водой, отфильтровывают, промьшают водой и высушивают на воздухе с получением 400 мг (1)(4-бромфенил)-2-оксооксазоли дин-5-илметилЗ зцетамида, т.пл. 179,8-182,J°C, М 312, 314.

Пример 4, Получение (dl)- (4-хлорфенил)оксазолидин-5-илме- тил -ацетамида (1; R - С1, R2 - CHj)

Значение рН раствора 5,0 г (17,4 ммоль) (dl)(4-xлopфeнил)- 2-оксооксазолидин-5-шЛметилацетата аммония в 100 МП смеси ТГФ и воды (1:1) с помощью 25%-ного раствора гидроокиси натрия доводят до 10-11, после чего раствор подвергают воздействию азотистой атмосферы. Затем с перемешиванием добавляют 3,3 мл (3,56 г, 34,9 ммоль) ангидрида уксусной кислоты. Через 1 ч данные ТСХ показывают отсутствие исходного веще ства. Потом удаляют растворители. Полученный неочищенный продукт промывают водой и высушивают с получение 3,87 г названного соединения т.пл. 155-156°С, М 268.

Пример 5. Получение (dl)- (4-фторфенил)-2-оксооксазолидин 5-илметил ацетамида (1; R - F, R - СН,).

Если в примере 2 изменить р-хлор- фенилизоцианат р-фторфенидизоциана- том, то получают 2 г (dl)-N-L3-(4- фторфенил)-2-оксооксазолиДин-5-ил- метил ацетамида, т.пл. 135-136 С, 252.

Пример 6. Получение (1)-N- З(4-(1-оксиэтил)фенил)-2-оксо-5- оксазолидинилметил ацетамида (1; ОН I R. - СН,СН-, Кг - СНО.

Q c ,,

5

о Q

5

«

5

5

710

К 2,00 г (1,2 ммоль) (l) (4-ацетилфенил)-2-оксооксазолидин-5- илметил ацетамида в 50 мл этанола с пере мешиванием добавляют раствор 1,0 г бор- гидрида натрия в 5 мл воды. После растворения твердого вещества и по исте- чении 15 мин данные ТСХ показьшают завершение реакции. Затем путем концентрирования в вакууме удаляют растворитель о Остаток разбавляют водой и подкисляют разбавленной соляной кис-- лотой, после чего продукт экстрагируют дихлорметаном. Полученные экстракты -высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизо- вывают из ацетонитрила с получением 0,66 г названного продукта, т. пл. 128,8-129,8°С.

Пример 7. Получение (1)- (4-йодфенил)-2-оксо-5-оксазолиди- нилметил)ацетамида (1; R -Y, R2 - CHj).

К раствору 23,5 г (0,10 моль) (1)- К-(3-фенил-2-оксазолидин-5-илметил)- ацетамида и 44,2 трифторацетата серебра в 200 мл хлороформа с перемешиванием при температуре окружающей среды добавляют раствор 27,9 г (0,11 моль) йода в 200 мл хлороформа. На твердом трифторацетате серебра образуется смоляное покрытие. Через 4 ч добавляют 20,0 г трифторацетата серебра и смесь продолжают перемешивать еще 2 ч. Смесь затем фкпьтруют. Полученное твердое вещество промывают хлороформом и дихлорметаном. Хлороформный раствор затем промьшают раствором карбоната натрия. Высушенный хлороформный раствор концентрируют с получением 10,0 г сырого продукта, т.пло 147-170°С. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 8,0 г названного соединения, т.пл. 194-195 Со

Пример 8. Получение (l)-N- (4-этинилфенил)-2-оксо-5-оксазо- лидинилметил ацетамида (ij R , R. - СН).

А. Получение (1)-К-р-(4-триметил- сш1илэтинилфенил)-2-оксо-5-оксазолиди- нилметшт ацетамида.

К 5,0 г (1)(4-йодфенил)-2- оксо-5-ок саз олидинил метил -ацетамида и 1,6 г триметилсилилацетилена в 20 мл ДМФ и 20 МП триэтиламина добавляют 0,193 г бис(трифенш1фос.фин)- хлорида палладия-11 и 0,26 г йодида меди - 1. После перемешивания в те-

11

чение 4,5 ч при концентрируют реакционный раствор. Полученный ос ток растворяют в ацетонитриле и ди этиловом эфире и промьшают водой. Раствор в ацетонитриле и диэтилово эфире концентрируют досуха и очищают хроматографией на силикагеле (э ент: смесь простого этиленгликоль- диметилового эфира и циклогексана 1:1) с получением 3,4 г названного соединения, т.пл. 145 С. Масс-спек пробы этого соединения показывает молекулярно-ионный пик в 330.

Б. К 2,0 г (1)(4-триметил силилэтинш1фенил)-2-оксЬ-5-оксазол динилметилДацетамида, расворенного в количестве около 50 мл метанола при комнатной температуре добавляю 10 мл 1 н. гидроокиси калия. После перемешивания в течение 90 мин реационный раствор подкисляют разбавлной водной соляной кислотой до знания рН 3. Затем к подкисленному равору добавляют воду и экстрагируют хлорметаном. Высушенные дихлормета новые экстракты концентрируют с почением неочищенного твердого вещесва. Последнее очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь простого этиленгликрльдиметилового эфира и гексана 1:1). Собранные читые фракции концентрируют и перекр таллизовывают из дихлорметана и

гексана с получением 0,98 г названного продукта, . 169,5-171,5°С. Данные масс-спектра полученные аналогичным образом пробы показывают молекулярно-ионный пик в 258.

Аналогично получают соединения примеров 9-20, приведенные в табл.1, где приведены структуры и характеристики оксазолидннонов-2 (I).

Дозировка. Бактериостатики формулы (I) могут быть введены любыми стандартными приемами, обеспечивающими контакт действующего начала с местом воздействия в теле meкoпитa- ющего. Они могут быть введены вместе с другими фармацевтическими препаратами либо в качестве отдельного терапевтического агента, либо в сочетании терапевтических агентов. Они могут быть введены как таковые, но обычно их вводят с фармацевтическими носителями, выбранными в соответ ствии с избранным видом введения и принятой фармацевтической практикой.

0

5

8317

5

0

12

Вводимая доза зависит от фармако- динамических характеристик конкретных агентов и метода и вида введения; возраста, состояния здоровья и веса пациента, природы и степени симптомов, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и целевого эффекта.- Обычно суточная доза активного ингредиента может составлять 5-20 мг/кг веса тела. В случае более сильно действующих соединений формулы (I) суточная доза обычно составляет 5-15, предпочтительно 5-7,5 мг/кг, причем ее принимают 2-4 раза в день или в виде препарата с длительным выделением. Препараты можно также ввести парентерально.

Преднамеренный терапевтический уровень в организме человека следует обеспечить путем перорального введения дозы 5-20 мг/кг веса тела, принимаемой 2-4 раза в сутки. В случае острых, т.е. угрожающих жизни заражений, дозировка может быть соответст венно повышена.

Композиции, пригодные для внутреннего применения, содержат от 1,0 до 500 мг активного ингредиента на препарат. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент находится обычно в количестве 0,5 - 95 мас.%, считая на общий вес композиции. Активный ингредиент может быть введен орально в твердых дозовых формах, например, в виде капсул, таблеток или порошков, или в виде жидких розовых форм, например, эликсиров, сиропов и суспензий, он может быть введен также парентерально в стерильных жидких дозовых формах. Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, например, лактозу, сахарозу, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п.. Такие же разбавители могут быть использованы для изготовления таблеток. Как таблетки, так и калсулы могут быть изготовлены в виде препаратов, обеспечивающих длительное выделение лекарств в течение нескольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, маскирующей неприятный запах и защищающей таблетку от воздействия атмосферы или обеспечивающей избирательное разложение таблетки в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие препараты для орального введения могут содержать окрашивающие и ароматизирующие вещества для удобства применения со стороны пациента,

Подходящими носителями для парентеральных растворов являются вода, подходящее масло, физиологический раствор поваренной соли, водная декста с водой и 10 об.% пропиленглико ля. Полученный раствор с помощью хл ристого натрия переводят в изотони ческое состояние и стерилизуют его

Суспензия. Водную суспензию для орального введения готовят таким о разом, что каждые 5 мл содержат по 75 мг тонкодисперсного активного

троза (глюкоза) и родственные сахарные Q ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллылозы натрия, 5 мг бензоата на рия, 1,0 г раствора сорбитола и 0,025 мг ванилина.

растворы и гликоли, например пропи- ленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального введения содержат водорастворимую соль активкого ингредиента, подходящие стабили- 5 показывают, что соединения формулы

(I) являются биологически активными против грамотрицательных и грамполо тельных бактерий, в том числе и выр батывающих р-лактамазу изолятов ми

зирующие агенты и, при необходимости, буферные вещества. Подходящими стабилизаторами являются противоокислите- ли, например бисульфат натрия, сульфит

(I) являются биологически активными против грамотрицательных и грамполо тельных бактерий, в том числе и выр батывающих р-лактамазу изолятов ми

натрия или аскорбиновая кислота, либо 2о роорганизма Staphylococcus aureu s.

25

35

смеси этих соединений. Используются лимонная кислота, ее соли и натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать предохранители, например хлорид бензалкония, метил- или нропилпарабен и хлорбута- нол.

Фармацевтические препараты для введения соединений изобретения. ЗО

Капсулы. Большое количество капсул получают заполнением стандартных твердых желатиновых капсул, состоящих из двух частей, 75 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы. Готовят смесь активного ингредиента в соевом масле и нагнетают ее с помощью объ- Q емного насоса в желатину с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 75 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высушивают.

Таблетки, Большое количество таблеток готовят по стандартным методам так, что одна таблетка содержит 75 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть применены соответствуюгцие покрытия для улучше ния вкусовых качеств или замедления абсорбции.

Растворы для инъекций. Состав, при- годный для перантерального введения путем инъекций, получают перемешиванием 1,5 мае,% активного ингредиен45

50

55

Предлагаемые действующие начала мог оказаться пригодными в лечении бакт риальных заражений у человека и жив ных, включающих заболевания дыхател ной, желудочно-кишечной, мочеполово и центральной нервной систем, крови внутритканевых жидкостей, мягких тканей и костей.

Соединения формулы (I) in vitro оказывают бактериостатическое дейст вие. Определение суточной минимальн бактериостатической концентрации (МБК) соединений формулы (I) на исп туемых штаммах Staphylococcus epide midis и Escherichia coli осущеществ ляют по cтaндapтнo ry методу микрор ведения с использованием бульона Мю лера-Хинтона, Результаты приведены в табло2

Действие соединений (I) vivo определяют путем внутрибрюшинн го введения мышам культур заражающе го микроорганизма, разбавленного в целях дост 1жения 90-100%-ньш леталь ности у контрольных животных в тече суток, В качестве разбавителей в сл чае заражения микроорганизмом E.col Используют трипсиназо-соевый бульон а в случае Staphylococcus aureus - 5%-ный водньп1 раствор порошка из CBJHioro желудка. Соединения раствор ют или взвешивают в 0,25%-ном водно растворе Methocel® (Methocel®: Hydr xypropyl Methylcellulose E15 Premiu Dow Chemical Company) для орального применения или стери.пьную дистиллир ванную воду, содержащую 5/i ДМСО (Fisher Scientific Company).для под кожного применения, Мьппам вводят пр

та с водой и 10 об.% пропиленглико- ля. Полученный раствор с помощью хло ристого натрия переводят в изотоническое состояние и стерилизуют его.

Суспензия. Водную суспензию для орального введения готовят таким образом, что каждые 5 мл содержат по 75 мг тонкодисперсного активного

ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллылозы натрия, 5 мг бензоата нат- рия, 1,0 г раствора сорбитола и 0,025 мг ванилина.

Применение, Проведенные тесты

показывают, что соединения формулы

(I) являются биологически активными против грамотрицательных и грамположи- тельных бактерий, в том числе и вырабатывающих р-лактамазу изолятов микроорганизма Staphylococcus aureu s.

5

5

О

Q

5

0

5

Предлагаемые действующие начала могут оказаться пригодными в лечении бактериальных заражений у человека и животных, включающих заболевания дыхательной, желудочно-кишечной, мочеполовой и центральной нервной систем, крови, внутритканевых жидкостей, мягких тканей и костей.

Соединения формулы (I) in vitro оказывают бактериостатическое действие. Определение суточной минимальной бактериостатической концентрации (МБК) соединений формулы (I) на испытуемых штаммах Staphylococcus epider- midis и Escherichia coli осущеществ- ляют по cтaндapтнo ry методу микроразведения с использованием бульона Мюл- лера-Хинтона, Результаты приведены в табло2

Действие соединений (I) in vivo определяют путем внутрибрюшинно- го введения мышам культур заражающего микроорганизма, разбавленного в целях дост 1жения 90-100%-ньш летальности у контрольных животных в течение суток, В качестве разбавителей в случае заражения микроорганизмом E.coli Используют трипсиназо-соевый бульон, а в случае Staphylococcus aureus - 5%-ный водньп1 раствор порошка из CBJHioro желудка. Соединения растворяют или взвешивают в 0,25%-ном водном растворе Methocel® (Methocel®: Hydro- xypropyl Methylcellulose E15 Premium, Dow Chemical Company) для орального применения или стери.пьную дистиллированную воду, содержащую 5/i ДМСО (Fisher Scientific Company).для подкожного применения, Мьппам вводят предлагаемые соединения в момент заражения и через 4 ч после него. Летальность мьшей регистрирует ежесуточно до окончания теста через 7 сут после заражения и эффективную дозу ЭД вычисляют по методу авторов L.G.Kecd и H.Mucnd.

Результаты приведены в табл.3 и 4, где ЭДзо - доза с 50%-ной эффективное- тью, NT. - не подвергалось испытанию. При изучении соединений формулы (I) установлено, что на лабораторных испытаниях класс оксазолидинонов в общем не вызьшает серьезных болезнен- ных изменений у животных при дозе до 480 мг/кГо Единственное несущественное токсичное действие некоторых представителей этого класса соединений относится к затяжной анорексии

Таким образом соединения, получаемые в соответствии с предлагаемым способом являются перспективными для создания бактеристатических препаратов,

Формула изобретения

Способ получения 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидино- нов-2 общей формулы

о

-Л

, CH -NH-CO-R

(I)

в виде 1-изомеров или смеси d- и 1- стереоизомеров, где Р..- галоген, этинил , моно- или тризамещенный галогеном С -С -ацил, 1-гидрокси- или 1-меток- си-С2 -С4.-алкил, 1 -гидразоно-С 2.-С4-ал- кил, или 1-С ,2.-С4-ацилгидразоно-С 2.-СФ- алкил;

R2 - С -С -алкил или С,-С -алкок- сигруппа,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

О N(0

(II)

в виде 1-изомера или смеси d- и 1- стереоизомеров, где Яэ водород, фтор, хлор или бром,

подвергают взаимодействию с ангидридом карбоновой кислоты общей формулы

Rj-COOH,(III

где R2 имеют указанные значения,, в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от до комнатной и выделяют целевой продукт, где Rj| - фтор, хлор или бром, или образующееся соединение обшей формулы

CH2-NH-CO-R2

(IV)

где R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде метансульфокислоты при температуре окружающей среды и выделяют пелевой продукт, где R - моно- или тризамещенный галогеном ,- ацил, или промежуточный продукт, где R - незамещенный С -С -ацил, подвергают восстановлению боргидри- дом щелочного металла в среде спирта при температуре окружающей среды с получением целевого продукта, где R - 1-гидрокси-С2 -С -алкил, или промежуточный продукт, где R - незамещенный С С -ацил, подвергают взаимодействию с гидразином в среде абсолют - него спирта при температуре кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт, где R, - 1-гидразоно-С -С4.- алкил, или его подвергают взаимодействию с ангидридом соотве Вствующей карбоновой кислоты в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при температуре окружающей среды и выделяют целевой продукт, где R -1-С2,-С ацилгид- разоно-С -Сф-алкил, или соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с трифторацетатом серебра и йодом в среде инертного органического растворителя при температуре окружающей среды и выделяют иеленой продукт, где R - йод, или его подвергают взаимодействию с триметилсшшлацетиленом в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, бис(трифенилфосфин)хлорида палладия (II) и йодида меди (I) при нагрева- НИИ до 45 С с последующим отщеплением триметилсилш1ьнон группы кислотным гидролизом и выделением целевого продукта, где R.J - этинил.

СНз(СНг)СНОН

ОН

ОСНз ШзСНонсн/сн

9н

(

о

N-NHCH

он

СНзСНсн он

он носн -снClCHj COСНзСН СН6н

20CF CH COТаблица 1

СН 125-129

СН,146,1-150,1 dl

СН:

(М 292.1423)

CHj122-124

СН,148-1601

СНз270-27 dl

сн.

(П 306.1579)

CHj108-104dl.

99-101dl

175,8-178,8 1 1

СН,

19152831720

Таблица 2

МБК бульона для микроразведения, Соединение /

по примеру

Staphylococcus Escherichia epidermidis coli

16,,0

,,0

36,,0

4128,,0

,,0

63,150,0 18 1,6100,0

712,,0

816,0; 128,0

Таблица 3

Соединение .„

заражающего ЗДь микроорганизма по примеру

Staphylococcus Escherichia aureuscoli

1--4,424,7

279,2;-120,0

36,,0

442,0;-120,0

523,,0

62,117,4 ,4100,0

750,0NT

Таблица 4

Соединение заражающего ЭД микроорганизма по примеру

Staphylococcus Escherichia aureus coli

16,,0

280,5HT

34,,0

410,,0

521,,0

,326,3 ,4100,0

712,2 120,0

Составитель ЗоЛатыпова Редактор НоБобкова Техред М.Дидык Корректор В.Кабаций

Заказ 7519/58Тираж 352Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при СКИТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. 1 ;1гарина, 101