Противоопухолевое средство "продимин Советский патент 1989 года по МПК A61K31/16 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине и касается лекарственного средства противоопухолевого действ ия 1,2-Ди- (/ -бромпропионил-амино) этана формулы 1 :

CH,-NH CHj-NH

CD

Указанное противоопухолевое средство является новым и решением фарм- комитета Минздрава СССР от 03,05,87 г рекомендовано к применению в медицине-- кой практике.

Способ применения и дозы.

Препарат принимают внутрь после еды в виде таблеток по 0,1 г 1 раз в день по 0,2-0,3 г ежедневно в течение 25-30 дн., затем (при получении терапевтического эффекта) дозу уменьшают в зависимости от показателей периферической {срови. На курс лечения

используют 6-10 г препарата. При хорошей переносимости и отсутствии (или недостаточности) терапевтического эффекта суточную дозу можно увеличить до 0,4 г, а курсовую - до 12 г. При эритремии соединение (1) применяют по 0,1-0,2 г ежедневно или через день в зависимости от состояния больного и показателей периферической крови. На курс назначают до 6 г. При получении терапевтического эффекта проводят повторные курсы с интервалом 1,5-2 мес.

Клиническое изучение препарата проводилось на 436 больных различными злокачественными новообразованиями, в том числе на 336 больных гемобласто- зами. Он оказался весьма эффективным средством у больных миелопролифе г ративными заболеваниями. Из 39 больных хроническим миелолейкозом у 35 имела место стадия развернутой клинико-гематологической картины за.- заболевания, у 4 больных - стадия

СП

00

ot

OR)

Сластного обострения. При хроничес- KJOM миелолейкозе в стадии развернутой клинико-гематологической карти- йы заболевания препарат применяли в дозе 200 мг 1 раз в сут ежедневно в течение 25-30 сут, а затем дозу снижали индивидуально в зависимости от Показателей периферической крови , (курсовая доза колебалась в пределах 6-9,5 г). После проведения курса лечения у этой группы больных наблюдалось значительное улучшение общего . состояния, исчезновение признаков интоксикации, выраженное сокращение р|азмеров печени и селезенки, статистчески достоверное снижение числа лей 1 оцитов в 1 л крови. Так до лечения Число лейкоцитов составляло в средне Об7,3±47,04) 10 /л, после курса ле- фния - (23,8t2,52) (P iO,05). этом выявлена тенденция к норма- хизации лейкоцитарной формулы, что сказьшалось в увеличении содержания грелых гранулоцитов с 54,612,77 до 66,6411,95% (Р 0,05) и снижении не- 4релых элементов гранулоцитарного ряда (метамиелоцитов, миелоцитов и йромиелоцитов) с 31,97t2,39 до Il7,08t2,)3% (Р 0,05), У больных группы наблюдалось повьшение исла эритроцитов и содержания гемо- | лобина. Так до лечения число эрит- оцитов составляло (3,, 17) -10 УЛ

содержание гемоглобина - 105,5t i5,57 г/л, а после проведения курса л ечения продимином эти показатели йовысились: эритроциты до (4,02 to, 1 2) ., гемоглобин до (123,32 t4,13) г/л (Р 0,05), Число трЬм - 0ОЦИТОВ для лечения составляло (222,,87)-10 в 1 л крови, после лечения - (307,,87) 10 /л (Р : 110,05).

При лечении соединением (1) (так ;|ке, как и при назначении других ци ростатических средств, в частности 4иелосана) количество лейкоцитов на- нинает снижаться постоянно через 14 35 дн. Однако у отдельных больных .это снижение наступает скачкообраз- йо. Так у находившейся под наблюдением больной 30 лет число лейкоцитов до лечения составляло 116ЧО /л, через 15 дн, после назначения, препарата в дозе 200 мг ежедневно последнее резко снизилось до 27,5 10°/л Данное обстоятельство диктует не - обходимоеть систематического тщатель

0

5 05

0

5

0

5

0

5

ного контроля (не менее 1 раза в 5- 7 дн, а затем и чаще) за показателями периферической крови и уменьшения при соответствующих показаниях дозы назначаемого препарата. Длительность ремиссии составляла 6-8 мес. Четырем больным хроническим миелолейкозом в стадии бластного обострения препарат назначали наряду с кортикостероидами и другими цитостатическими средствами. Двое больных получали его в сочетании с кортикостероидами (в комплексной терапии двух других больных) кроме этого был применен цитарабин, Следует отметить, что положительный эффект, хотя и кратковременный, был достигнут у троих из четырех больных, При этом значительно сократились размеры селезенки и печени,

В качестве примера благоприятного влияния комплексной терапии с применением соединения (1) на течение заболевания можно привести следующие клинические наблюдения,

Пример 1, Больной М, 43 лет, находился на стационарном лечении в гематологическом отделении по поводу хронического миелолейкоза в стадии бластного обострения. При поступлении общее состояние больного было средней тяжести, жалобы на общую слабость, потерю аппетита, тяжесть в области левого подреберья. Отмечалась гепато- и спленомегалия. Печень выступала на 4-4,5 см из-под правой реберной дуги, селезенка - на 7,5-8 см. Число бластных клеток в лейкограмме составляло,57%, Больной получал комплексную терапию с применением преднизолона, соединения J по 100 мг 1 раз в сутки в течение 14 дн и дита- рабин (по 100 мг в течение 7 дн),

В результате проведенной терапии отмечено значительное улучшение общего состояния больного, значительное уменьшение размеров печени и селезенки (печень и селезенка пульпаторно определялись у края реберной дуги), В лейкограмме наблюдалось исчезновение йластных клеток, повьшение количест-, венного содержания зрелых гранулоцитов,

Пример2, У второго больного С, 28 лет, страдающего хроническим миелолейкозом в стадии бластного обострения, при поступлении в гематологическое отделение отмечались жалобы на резкую общую слабость, головную боль, головокружения. При объективном

.обследовании имела место выраженная спленомегалия (селезенка нижним краем достигала пупочной линии). Печень выступала на 3-3,5 см из-под правой реберной дуги. При исследовании периферической крови наблюдалась выраженная анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз был умерённьм 18-10 /л,, в лейкограмме число бластных клеток составляло 19%. Больному проводилась комплексная терапия с применением кортикостероидов соединения (X) (по 100 мг в сутки в течение 10 дн) ге- мотрансфузией, симптоматических средств.

В результате проведения вышеуказанной терапии общее состояние больного значительно улучшилось почти полностью бьши ликвидированы явления интоксикации, исчезли головокружения, головная боль, общая слабость, значительно уменьшились размеры селезенки, нижний край которой определялся у

22%, моноциты 5%, палочкоядерные 7%, сегментоядерные 60%, гематокрит 80. Диагноз - полицитемия П-А-стадии. Проведен курс лечения соединением (I) и гемоэксфузиями. Анализ крови при выписке: гемоглобин 140 г/л, эритроциты 4,6-X10 /л, лейкоциты 4,, цветовой показатель 1,07, РОЭ 4 мм/ч, тромбоциты 230x10 7л, эозинофилы 2%, лимфоциты 23%, монореберной дуги. Число лейкоцитов снизи-25 9%, сегментоядерные 66%, гемато- лось с 18-10 до 5,, бластКрит 50. Анализ крови через 2 мес после выписки: гемоглобин 140 г/л, эритроциты 4,8x10 /л, лейкоциты 4, РОЭ - 5 мм/ч;

ные клетки в лейкограмме не определялись.

Соединение (I) использовали при лечении 18 больных полицитемией П- А-стадии. Возраст больных колебался в пределах 36-60 лет, преобладали лица старше 45 лет. Длительность заболевания в период лечения составляла до 4 лет. У всех больных бьша типич- ная клиническая картина. Количество эритроцитов и гемоглобина в среднем составляло (6, 90iO, 17) и 190,OtO,14 г/л. Лечение проводилось соединением (I) по 200-300 мг в день без назначения других цитостатиков. Учитывая, что при лечении цитостатит. ками больных полицитемией клинический эффект наступает не сразу, с целью уменьшения плеторы всем пациен- там проводили гемоэксфузии в суммарном объеме 1,5-2,5 л. В процессе лечения побочных явлений, в том числе и цитопений, не выявлено.

Непосредственно после курса лечения отмечалось улучшение субъективного состояния больных. Исчезали гог-- ловные боли, тяжесть в голове, заторможенность. Клинический эффект оценивали, как правило, через 2 мес. На фоне поддерживающей терапии препаратом по 100 мг в сутки к этому периоду у всех больных исчезала плетора,

0

5

0

нормализовались гематокрит и показатели гемограммы.

П р и м е р 3. Больной Е. 51 год, поступил в клинику с жалобами на гог: ловнута боль, слабость, буро-синюшный цвет лица, кожный зуд после теплого душа, ванны, тяжесть в ногах. Анализ, крови при поступлении: гемоглобин 200 г/л, эритроциты 6,6x10 /л, лейкоциты 8,, цветовой показа-- тель 0,93, РОЭ 1 мм/ч, тромбоциты 360x10 /л, ретикулоциты 1,8%, эози- нофилы 4%, базофилы 2%, лимфоциты

22%, моноциты 5%, палочкоядерные 7%, сегментоядерные 60%, гематокрит 80. Диагноз - полицитемия П-А-стадии. Проведен курс лечения соединением (I) и гемоэксфузиями. Анализ крови при выписке: гемоглобин 140 г/л, эритроциты 4,6-X10 /л, лейкоциты 4,, цветовой показатель 1,07, РОЭ 4 мм/ч, тромбоциты 230x10 7л, эозинофилы 2%, лимфоциты 23%, моно5 9%, сегментоядерные 66%, гемато-

5 9%, сегментоядерные 66%, гемато-

0 , О

0

5

Крит 50. Анализ крови через 2 мес после выписки: гемоглобин 140 г/л, эритроциты 4,8x10 /л, лейкоциты 4,, РОЭ - 5 мм/ч;

Длительность клинико-гематологи- ческой ремиссии у больных сохранялась 8-16 мес, в среднем П мес. Использование поддерживающей ремиссию терапии соединением (J) (по 100 мг 2- 3 раза в неделю) удлиняло продолжительность ее на 6-8 мес. Побочных действий препарата на организм не установлено.

У больных хроническим лимфолейко- зом (38 больных) препарат применяли при выраженной лимфаденопатии во II-III стадии за:болевания. Средняя . суточная доза составляла 0,1-0,2 г, курсовая - 4,0-5,0 г. В большинстве случаев препарат использоваши вместе с глюкокортикоидами и некоторыми другими цитостатическими средствами. С 6-8 дня после его введения в схему полихимиотерапии намечалась тенденция к уменьшению величины поражения лимфоузлов; а к концу курса отмечено снижение их величины в 1,5- 2 раза. При этом улучшалось общее состояние больных, уменьшились явления общей интоксикации. Отмечалось снижение количества лейкоцитов в гематокри- те в 2-4 раза..Так у больной С. 65 Лет с хроническим лимфолейкозом III ст.

после проведенного курса химиотерапии: предыизолоном + соединение (I) (4 г) наблзодались следующие измене- 1тя в гемограмме: до лечения - гемо- 100. г/л, эритроциты 3,3.лХ X , лейкоциты 28х10Э/л, цветовой; показатель 0,94, РОЭ 13 мм/ч, тро|мбоциты 13Ох ретикулоциты Os9|%, лимфоциты 96%, сегментоядерные

после лечения - гемоглобин г/л, эритроциты 3,7x10 ,лей

171 /OJ

126

KOUjHTM 3751х10°/Л5 цветовой показа- телЬ 1,06, РОЭ 12 мм/ч, тромбоциты , ретикулоциты 1%, лимфоциты 97%, сегментоядерные 3%„

р некоторых случаях в течение пер1вой недели приема продимина происходило повышение количества лейкоцитов, но при продолжении лечения наступало их закономерное снижение. Заметного избирательного действигг препарата на лимфопоэз не наблюдалось. После выписки из стационара больные продолжали прием препарата в поддер- кивающей дозе 0,1 г/сут или 0,1 г через день. Суммарная доза зависела от показателей гемограммы и колеба- лас1ь в пределах 4-8 г. Такая схема поддерживающей терапии позволила уве длительность соматической ком пе сации до 8-12 мес.

Эффективным применение, препарата .залось при лимфосаркоме, Из 7 болОКНЫ5 СШ

У двоих отмечена полная ремис- , у двоих - частичная ремиссия и у вонх больных наблюдалась стабили- за1|щя процесса. Таким образом, значи TejibHbtti объективный эффект (полные и Частичные ремиссии) отмечен у 4 из 7 вольных. Следует подчеркнуть,, что Bcsfe эти больные до лечения препаратом многократно получали различные схфмы комбинированной химиотерапии, вко}1ючающие нитрозометилмочевину, цшклофосфан, метотрексат, винкристин ад||иамицин, проспидин, и к коменту лечения соединением (I) стали резис- тейтными ко всем имеющимся прерара- .

В качестве примера эффективности применения заявленного средства при лимфосаркоме приводим краткую выписку из истории болезни одной больной.

Приме р 4. Больная Г., 66 лет Диагноз: лимфосаркома с поражением всех групп периферических лимфоузлов состояние после многократных курсов химиотерапии. Диагноз лимфосаркомы

был установлен в феврале 1982 г после биопсии шейного лимфоузла. На протяжении 1982-1983 гг. больная получила 4 курса комбинированной химиотерапии, включающей НММ, цикло- фосфан, винкристин, метотрексат, дексаметазон, и 3 курса комбинированной химиотерапии, включающей адриа - бластин винбластин, проспидин и дект саметазон. Была достигнута полная ремиссия, которая продолжалась около 1,5 лет. В декабре 1983 г. наступило прогрессирование процесса, проявившееся появлением большого конгломерата лимфоузлов в пахово-подвздош- ной области. После курса лечения продимином в суммарной дозе 5,2 г достигнута полная регрессия узлов. Лечение сопровождгшось глубокой и длительной лейкотромбо дитопенией (минимальное число лейкоцитов 2 00/мм, тромбоцитов 3140/мм). Ремиссия, про- должалась 13 месяцев, после чего появились увеличенные лимфоузлы в околоушной области, полностью регрессиро- вавшиеся после повторного курса соединения (I.) , При повторном курсе препарат применен в сниженных дозах (по 100 мг ежедневно, суммарно 3,5 г) однако этот курс также сопровождался выраженньЕЧ угнетением гемопоэза (минимальное количество лейкоцитов было 1800/мм 5 тромбоцитов 36100/мм), Ремиссия после второго курса длилась 1 г. и, таким образом, суммарная полная ремиссия двух курсов продолжалась 25 мес, Следует отметить, что угнетение .гемопоэза .наиболее часто наблюдалось у больных лимфосаркомой (у 5 из 7 больных). Частичная ремиссия (уменьшение размеров рецидива ангиосаркомы мезосальпинкса) длительностью 205 ыес отмечена у одной больной .

На основании анализа представленных клинических материалов можно сказать, что продимин, является эффективным лекарственным средством при хроническом миелолейкозе (включая бласт- ные кризы), зритремии, хроническом лимфолейкозе, идиопатическом миело- иброзе, киелопролиферативном синдроме с тромбоцитозом и лимфосаркоме. Все клиники, проводившие клинические испытания соединения (1), рекомендут его к медицинскому применению. Отечается хорошая переносимость преарата больными и пригодность его

9

для амбулаторной практики (малая токсичность, удобство лекарственной формы).

К особенностям заявленного средства и его преимуществам перед извест- ными цитостатиками следует отнести следующие: отсутствие перекрестной резистентности при эритремии с другими противолейкозными препаратами (миелосан, миелобромол);,по сравнению с миелосаном препарат (1) при эритремии вызьшает более быстрое сокращение размеров печени и селезенки и улучшение показателей перифе рической крови; его эффективность при бластных кризах ХМЛ, устойчивых к современным противолейкоэньи препаратам. При лечении препаратом боль

,-.«,..

ных эритремией с тромбоцитозом норма-

6

10

лизация числа тромбоцитов наступает значительно быстрее, чем при использовании известных противолейкозных лекарственных средств. Препарат эффективен при геморрагической тромбо- цитемии и вторичных тромбоцитозах (постспленэктомический синдром), резистентных к другим методам лечения. Соединение (I) не вызывает нарушений половой функции (один из побочных эффектов основного препарата при ХМЛ миелосана), что оправдывает примене- кие его в молодом возрасте.

Формула изобрете

кия

«амипи этана в к

левого средсгаа.

Применение 1,2-Ди(/э-бромпропионил- амико) этана в качестве противоопухо

Изобретение относится к медицине, в частности к ср.едству противоопухолевого действия. Продимин значительно замедляет рост саркомы Иенг. сена и альвеолярного рака. Лечение начинают с дозы 25 мг/кг. Курсовая доза составляет 750-1000 мг препарата.