Способ получения производных карбоксамида оксобензотиазин-1,1-диоксида Советский патент 1979 года по МПК C07D279/02 C07D417/12 

3 алкил C,-Cj, фенил, нитрофенил, на тил, 2-пиридил, 3-иэоксазолил, 5-метил-3-изоксазолил, З-метил-2-пиридил, 4-метил-2-пиридил, 5-мет -2-пиридил- 6-метил-2-пиридил, 4,6 -диметил-2-пиридил, 5-хлор-2-пирид 5-бром-2-пиридил, 5-нитро-2-пиридш .5-каобоксамидо-2-пиридил, 2-пирази 2-пиримидил, 4,5-диметил-2-пирямид 4-пйри1«1идил 5-метил-З-пиразинил, 6-метокси-З-пиридазинил, 1-фенил-2 -пираз6лин-5-он-3-ил, 2-тиазсхпил, 7мётил-2-тиаэоли,л, 4-фенил-2-тиазал ,5-бром-2-тиаэолил, 4,5-диметил-2-тиазолил, З-изотиазсшил, 2-6ензотиазолил, б-метил-2-бензотиазолил, 4-хЛор-2-бензотиазолил, 6-бром-2-бёнзотиазолил, 5- слор-.2-бензоксаз лил, 1,3,4-тиадиазолил, 5-метил1,2,4-тиадиазолил, 5-метиЛ,,41гиадиазалил,Д, 2,4-триазол-З-ил, 5фенил-1,2,4-триазолил, 7-индазсшил фенил, замещенный одной или двумя группами из числа; галоген, окси-, алкокси-, алктиогруппа ,,,, алкил С, трифторметил/ ацетил, метилсульфй1нйл ИЛИ метилсульфонил. Способ заключается в том,.что соединение общей формулы .x-N-n, IT S ог - -.--v. где X, Y и R имеют вышеуказанные и 2д - группа O C-NHR значения, Z где Rg имеет вышеуказанные значени или Z и где Zj и одинаковы. где Z - N-пирролидил, N-пиперидил, N-пиперазинил, N-морфалинил или гру па OR, где R - алкил , фенилалкил, где алкил , тетраги,цропиранил, N-пйперидил, N-пиперазинил N-морфолинйл,N-пирролидил, N-фталиьмдил, N-сукцинимидил, N-сахарил или фурфурил или группа C(O)R., -С{О)ОНз, -S(O)Rj, или C(O)NHRj, где Rj - алкил С|- С, фенилалкил Cj-Cg, подвергают взаимодействию с минеральной кислотой в инертном раство ритепе при температуре 0-100° В случае, когда в исходном соеди нении формулы 11 Z - группа ORj,про цесс; проводят предпочтительно с И(Спользованием 20-40 вес,% бромистовс д6р6дной рйстворителя используют уксусную 1 й:ёлШтГ™ - -- :-- : - v --- -npoftefcc предпочтительно проводят при температуре 50-90 С. В случае, когда в соединении фор мулы II Z - ейамийная группа, прй цесс предпочтительно проводят с. ис пользованием разбавленной водной ми н ер ал ь н ой ки ел оты, пр е д почтит ел ьно, брокрютоводородной. ; При;й Ш гфо1Й6с предпочтй ёй проводят при температуре О-50®С. Исходные карбоксамиды формулы IT получают из соответствующих карбоновых кислот известными методами. Наиболее удобным является взаимодействие карбоновой кислоты с, по крайней мере, эквимолярным количеством амина в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан в присутствии активаторов,- таких как К-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-Дигйдрбхинолин, хлорокирь фосфора, дициклогексилкарбодиимид или N, N-карбонилдиимидаз(Эл. Другим пригодным методом является получение хлорангидрида взаимодействием карбоновой кислоты с тионилхлоридом, например, в бензоле при температуре кипения, и реакция полученного хлорангидрида с аквимолярным количеством амина R.z ® растворителе, например, в хлороформе, в присутствии акцептора хлористого водорода, например, триэтиламина. В качестве исходных соединений формулы II предпочтительны 3-карбоксам-адные производные, где R 2-тиазолил или X и Y - водород, 2-пиридил. Алкоксибензотиазинкарбоновые кислоты общей формулы II могут быть получены гидролизом известных эфиров оксобензотиазинкарбоновой кислоты или окислением соответствующих метилкетонов иодом в пиридине. Исходные соединения существуют в виде смеси кето- и енольных таутомеров, которые отличаются положением двойной связи; енольные таутомеры соответствуют формулам X . x-N-R, S Пример 1. 4-ИЗОПРОПОКСИ-2- . метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоноой кислоты-1,1-двуокись, Тёмнокрасный раствор ЗОб мг Ц,О ммоль) З-ацетил-4-изопропокси2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1двуокиси и 254 мг (1,0 кмоль) иода 3 мл сухого пиридина нагревгиот на одяной бане 7,5 час. Полученную еакционную смесь выдерживают при омнатной температуре 7 дней. Смесь тг1 5йва1С1Т,11Ь 1учают коричневый вязий маслообразный продукт- - пиридииевую соль, которую испрльзук|т на ледующей стадии без очистки. Растор сырой пиридиниевой, соли 1 ммоль IQ мл 10 н. гидроокиси калия и 1 мп оды нагревают при ISOc в течение ,5 час. Полученную реакционную смесь хлаждают, промывают водой и обрабатыают 3 н. хлористоводородной кислоой. Смесь 3 раза экстрагируют эфиом и объединенные эфирные экстракты ромывают 250 мл насыщенного бикарбоната натрия. Основной водный слой обрабатывают активированным углем, фильтруют, а зачтем обрабатывают 3 и. хлористоводородной кислотой. Водный кислый слой 3 раза экстрагируют эфиром, сушат сульфатом натрия и упаривают до масла, которое медленно крис таллизуется. Получают 110 мг{37 % выход для дв; 154с; Найдено,% J 4,62. 664563 N к н Вычислено,%s С 52,52; Н 5,09; ,71, Аналогично получают 3-карбоновые лоты, используя в качестве исходсоединения формулы: OHj о 1р-1 С-ОН

Пример 2. 4-изопропокси-2метил-N-(2-тиазолил)-2Н-1,2-бенз6тиазин-З-карбоксамил-1,1-двуокись,

К раствору 40 мг (0,135 ммоль) 4-изопропокси-2-метил-2Н-1,2-беизотиазин-8-карбоновой кислоты-1,1-двуокиси в 1,5 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют 14,2 мг (0,142 ммоль) 2-аминотиазола в 0,5 мл абсолютного тетрагидрофурана. После добавления 37 мг (0,15 ммоль) N-зтоксикарбонил-2-зтокси-1,2-дигидрохинолина (ЭЭД) в 2 мл тетрагидрофурана реакцию проводят при перемешивании 112 час при комнатной температуре и дополнительно добавляют 37 мг ЭЭД добавляют спустя 16 и 40 час.

В результате .упаривания реакционной смеси (роторный испаритель) получают полутвердое вещество, которое затем превращается в эфире в твердое вещество, которое затем отфильтровывают, эфирный фильтрат затем упаривают досуха/ затем этот продукт вводят в 20 мл хлористого метилена и дважды промывают 25 мл 0,5 и. хлористоводородной кислоты и один раз - водой . Высушенный хлористометиленовый слой упаривают до темной смолы. Этот сырой материал используют на следующей стадии без очистки.

Аналогично получают соответствующие N-(2-пиридил)-соединения.

Пример 3. 3,4-дигидро-4-оксо-2-метил-Ы-(2-тиазолил)-2Н-1,2бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-двуокись.

Раствор 20 мг (0,053 ммоль) 4-изопропокси-2-метил-Н-(2-тиазолил)-2Н1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1двуокиси и 1,0 мл 32% бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час. После нагревания раствора при 50 Св течение 15 мин происходит образование осадка. Далее после нагревания в течение 10 мин пр суспензию охлазкдают, твердый ос таток отфильтровывают, хорошо промыsajoT водой и сушат; в результате получают 4,0 мг (22%) продукта7Т.пл.24 в масс-спектре молекулярный ион 337 совпадает с масс-спектром известного продукта. Температура платвления смешанной пробы не обнаруживает депрессии. Тонкослойная хроматографировани {в качестве элюента использовалась смесь ацетонгексан в соотношении 9:1 в сравнении с известным продуктом йодтверждаеТ, их идентичность. . Аналогично 4-алкоксисоединение превращеиот в соответствующие 3,4-дагид о-4-oKco-N-(2-тиаэапил)-2Н-1,2-бёнзотйазин-3-к 1рбоксамид-1,1-двуркирй.. Пример 4. По методике описанной в примере 3, применяя в качестйе исходных материалов соединения из примеров 1 и 2, получают карбоксамида, структурной формулы ОК, С- нна, . II . .x-wO - вэаййЬдёйствйемуказанных материалов с амином, формулы , где R выбр(ан из группы, включающей водороД; апкил Cj- Ср; алкенил циклоалкил Cj-. Cj; фенилалкил содёржаШЙ алкил С,-Cj ; . фенил; нитрофенил; нафтил; пиридил; З-метлл-2-пиридил, 4.-метил-2-пиридил; 5-метил-2-пиридил; 6-метил-2-пиридил; 4,б-диметил-2-пиридил; 5-хлор-2-пиридил; 5-бр6м-2-пиридил; 5-нитро-2-пиридил; 5:-карбоксамидо-2-пиридил; 2-пй разй1аил 2-пиримидил; 4,5-диметил-2-Шрй1йвйДИл 4-пиримидиЛ; 5-метил-З-пиразинил; 6-метокси-3-пиридазинил; 1-фенил- З-пиразолонил; 2-тиазолил; 4-метил-2-тиазолил; 4-фенил-2-тиазолил; 5-бро -2-тиазолил; 4,5-диметил-2-тиазолил; 3-изотиазолил; 2-бензотиазолил; 6-ме тйл-2-бёнзотиазолйл; 4-хлор-2- 5енз6тиаэолил; 6-бром-2-бенЗ:Отиазолил/ 5-хлор-2-(йензоксазолил; 1,3,4-тиадиаза:г1ил; 5-метид1-1,2,4-тиадиазолил; 5-метил-i,3,4-тиадиазолил; 1,2,4-триазолил; 7-индазолил, монозамещенный и дизсшеценный фенилы, в которых каждый из заместителей представляет собой галоген, окси-, алкокси- и тиоалкоксигруптл , алкил , трифторметил, ацетил, метилсульфйнил и метилсульфонил. Пример 5. 3,4-дигидро-2-метил-3-оксо 4-ацетил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-Двуокись. В трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере азота вводят 1.,1 г (0,005 моля) 3,4-дигидро-2-метил-3-оксо-2Н-1,2-бензотиазйн-1,1-двуокиси, 0,51 г (0,005 ммоль) триэтиламина и 10 мл диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь охлаждают до .0 С и выдерживают при этой температуре в то время, когда медленно добавляют 0,40 г (0,005 моль) ацетилхлррида, растворенного в эфире (10 мл). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температур и -перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь затем вылив гост в 3 н. хлористоводородную кислоту (75 мл), а эфир отгоняют. Полученный твердый осадок, отфильтроBifвают, растворяют в минимальном количестве кипящего изопропанола, охлаждают до , полученный Ьйадок отфильтровывают, сушат на воздухе. Пример 6. З-изопропокси-2-метил-4-ацетил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-двуокись. В трехгоршую круглодонную колбу в атмосфере азота вводят 1,31 г (0,005 моль) 3,4-дигидро-2-метил-3-6ксо-4-ацётил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-двуокиси, 0,85 г (0,005 моль) 2-иодпропана, 0,91 г карбоната калия (О,007 моль) и 20 МП ацетона. Затем реакционную смесь кипятят 48 час.и фильтруют. К фильтрату добавляют 50 мл петролейного эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают, пере рййгаялшовавают из минимального количества./кипящего петролейного эфирахлороформа, отфильтровывают и суш&Т йбздухе. П j и м е р 7. 3-г1Лкокси-4-ацетил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-двуокись. В качестве исходных соединений исцользуют 3-ОКСО-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-Двуокись формулы CHj .I В табл. 2 приведены заместители соединений, получаемых по методике примеров 5 и 6. б л и ц а 2 пример 8. N-заметенная-З-ОКСО--2Н-1,2-бензотиазинкарбоксамид -1,1-двуокись. По методике примеров 1, 3 и 4 лучают карбоксиамиды формулы При этом в качестве исходных материалов используют соединения, ука занные S примерах 7 и 8, где R выб ран из группы,, включающей водород алкил, содержащий от одного до вось ми атомов углерода; алкенил Cj-CgV циклралкил Cj-Cg; фенилалкил,содержащий алкил Cj- Cj; фенил; нитрофенй нафтил; 2-пиридил, 3-метил-2-пириди 4-метил-2-пиридилг 5-метил-2-пиридй б-метил-2-пиридил-; 4,6-диметил-2-пиридил; 5-хлоро-2-пиридил; 5-бром -2-пиридил; 5-нитро-2-пиридил; 5-ka боксамидо-2-пиридил; 2-пиразинил; 2 -пиримидил; 4,5-диметил-2-пиримидил 4-пиримидил; 5-метиЛ-3-пираэинил ; 6-мет6кси-3-пиридазинил; 1-фенил-З-пиразолонил; 2-тиазЬлил; 4-метил-2-тиазо71Ил; 4-фенил-2-тиазапил; 5-бром-2-тиазОЛИл; 4,5-диметил-2-тиазолил; 3-изотиазолил; 2-бёнзотиазолил; 6-метил-2-бензотиазрлил; 4-хлор-2-бензотиазрлил; 6-бром-2-бензотиазрлил; 5-хлор-2-бензокса3 ОЛИл; 1,3,4-тиади аз слил; 5-метил1/2,4-тиадиазолил; 5-метил-1,3,4-тиадиазолил; 5-метил-1,3,4 тиадиазолил; 1,2,4-триазолил; 6-фенил-1,2,4-триазолил; 7-индазолил, а та же ионозамещенный и двузамещенный фенилы, в которых заместитель представляет собой ггшрген, окс.и, ёшкрк си и тиоалкрксигруппы., алкил С, трифторметил, ацетил, метилсульфинил и метилсульфонил. Пример 9. Ы-(2-пиридил)- 4-изопропокси-2-метил-2Н-1,2-бензртиазин-З-карбоксамида-1,1-двуокись

664563

10 . В трех орлую круглодонную колбу с обратным холодильником, магнитной мешалкой и затвором, заполненным бикарбонатом натрия, вводят 18 мл бензола, 1 мл (13,9 ммоль) тионилхлорид и 0,497 г- (1,66 ммоля) 4-изопропокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоноврй кислоты-1,1-двуокиси. ;Полученную реакционную смесь нагре.вают до температурЁа кипения с по:мощью масляной бани и выдерживают :при этой температуре, пока не прекратится выделение газа, а затем еще в течение часа/Реакционную смесь затем упаривают и вакууме, получают твердый маслянистый продукт желтого цвета/ который помещают в хлороформ, и сразу же затем используют на следующей стадии. Раствор хлорингидрида в хлороформе помещают в круглодонную колбУ с обратным холодильником. К этой смеси добавляют 2-аминопиридина 174 мг (1,85 ммоЛь) и 0,16 МП (1,85 ммрль) триэтиламина. После этого, как прекратится выйёлёнйе raSa, реакционную смесь кипятят в течение двух часов и затем Ьхлаждак)т до комнатной температуры. Реакционную смесь смешивают с охлажденным насыщенным водный раствором бикарбоната натрия. Полученные слри разделяют и водный слой повторно промывают хлороформом (5 мл); объединённые органические слЪи снова -промывсиот водой (25 мл) , органические слои упаривают в вакууме др получения остатка желтого цвета. Твердый продукт кипятят в изопропанолв.(15 мл) в течение 30 мин, в результате продукт рассыпает-: ся в породок. После охлаждения образуется желто-белый осадок, который отделяют фильтрацией, сушат на воздухе, выход 90 мг. Маточный раствор упаривают в вакУУме до желто-коричневого маслробрайногр продукта, который помещают в изопропанол (5 мл) и кипятят. Смесь охлаждают до и вносят затравку выше полученного продукта. В результате получают дополнительную порцию продукта. IIMP спектр продукта в DCCI. ароматические мультиплеты 1,7-3 (8Н); гептет 5,4-6,0 (1Н); Синглет 7,0 (ЗН); дублет 8,6-8,7 (6И). Пример 10. 3,4-дигидро-4-оксо-2-метил-Ы-(2-пиридил)-2Н-1,2-бенэотиазин-З-карбоксамид-1,1-двуокись. Смесь 1,0 г (2,68 ммоль) N-(2-пиридил)-4-иэопропокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (2,68 ммоль) и 50 мл раствора броми того водорода в уксусной кислоте, перемешивают в течение 0,5 час при температуре 18-20 С, далее нагреваю до ВО С и выдерживают при этой температуре 10 мин. Далее раствор охлаждают до 18-20°С, и полученный осадок отфильтровывают. Твердый про дукт перемешивают в насыщенном раст воре бикарбоната натрия 20 мин при температуре 18-20°С, отфильтровываю и пёрекристаллизовывают из смеси N N-диметилацетамида с метано лом. Получают 0,321 г продукта (36% , от теории), т.пл. 199-202°С. Этот продукт идентичен продукту, полученному известным способом по данным тонкослойной хроматографии и ИК-спектру. . и мер 11. 3,4-дигидpo-4-oкccJ-2-мeтил-N- (2-пиридил)-2Н-1,2бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-двуокись. В трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере азота вв9дят 2,5 г (0,007 ммоль) 3-4-дигидро-4-(К-пирролидин)-2-метил-2Нг1,2-бензотиазин -3-хлорида карбоновой кислоты-1,1двуокись, в смеси тетрагидрофурана/ ензола (4:1). К этому веществу добавляют частями, в течение 10 мин 0,962 г (0,0098 моль) 2-аминопиридина, растворенного в абсолютном тетрагидрофуране (11,7 мл) и триэти ламине (1,2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и далее - иипйтит ся 24 час. Смесь охлаждают и дважды экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты даджды промавают 4%-ным водным раствором гидр ОКИСИ, натрйя/и объединенные водные слои подкисляют 6 н. хлористоводородной кислотой до рН 4. Раствор да лее дважды экстрагируют метиленхлори дом. Объединенные экстракты сушат сульфатом натрй я/фильтруют и упаривают, получают 0,580 г (25% от теории) продукта. Продукт перекристаллй)бвывают ИЗ минимальйого количест)ва Кипящего ксилола, получают продук с Т.Ш1. 187-19, 331 (расчетн. 331). Формула изобретения i. Способ получения производных карбоксамида оксобензотиазин-1,1-дио 12 сида Общей формулы X ..х.. ч. V - где X и У - водород, фтор, хлор, бром, нитро-, трифторметил,- алкокси- или алкильная группа R, - водород, алкил Cj-Cg, алкенил , фенилалкил С,-Cj; Zj и Z,- кислород или группа ) 1 1 NHR ,2, при условии, что f не являются одинаковыми, и где водород, алкил С,- С, , алкенил Cj-Cg, циклоалкил Cj-Cg, фенилалкил Cj-Cj, фенил, нитрофенил,. нафтил, 2-пиридил, -3-изоксазолил,5-метил-3-изоксазолил, 3-метил-2-пиридил, 4-метил-2-пиридил, 5-метил-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 4,6-диметил-2-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 5-нитро-2пйридил, 5-карбоксамидо-2-пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидил, 4,5-диметил-2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-метил-З-пиразинил, 6-метокси-З-пиридазинил, 1-фенил-2-пиразолин-5-он-3-ил, 2-тиазолил, 4-метил-2-тиазолил, 4-фени {1г2-тиазалил, 5-бром-2-тиазолил, 4,5-диметил-2-тиазолил, 3-изотиазолил, 6-бензотиазолил, 6-метил-2бензотиазолил, 4-хлор-2-бензотиазолил, 6-бром-2-бензотиазолил, 5-хлор-2бензоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 5-метил,2,4-тиадиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-триазол-3-ил, 7-индазолил, фенил, замещенный одной или двумя группами из числа: галоген, окси-, алкокси-, алктиогруппа , алкил С,-С, трифторметил, ацетил, метилсульфинил или метилсульфонил на основе производных рксо бензтиазин-1,1-диоксида, отлйчающийся тем, что, с целью упрощения процесса, подвергают взаимодействию соединения общей формулы де X, Y и RJ имеют вышеуказанные начения, Zj и Z - группа O 6-NHR.,, де R2 имеет вышеуказанные значения, ли Z и где Zj и Zj не одинаковы,де Z - N-пйрролидил, Ыгпиперидил, -пиперазинил, N-морфолинил или руппа OR, где R - алкил Ц, фениллкил С,- Cj, тетрагидропиранил, NЬиперидил, N-пипёразинил, N-морфоинил, N-пирродилкл, N-фталимидил, -сукцинимидил, N-сахарил или фурфуил или группа -C(O)R, -C(O}ORy, 3(0)2 R, или -C(0)NHRg, где R лкил , фенилалкил , подергают взаимодействию с минеральной 13 66456 кислотой в инертном растворителе при температуре . 2.Способ по п.1,отличаювд и и с я тем, что когда Z - группа OR, в качестве минеральной кислоты используют 20-40 вес.% бромистоврдородной кислоты и в качестве раствори-5 теля используют уксусную кислоту. 3.Способ по пп. 1,2, отличающийся тем, что процесс проводят при 50-90 С. 4.Способ по п. 1, о т л и ч а ю -10 щ и и с я тем, что когда Z - енаминная группа, в качестве минеральной 14 кислоты используют разбавленную водную кислоту. 5. Способ по пп. 1,4, о т л и ч а ю щ и и. с я ileM, что в качестве минеральной кислоты используют бромистоводородную кислоту. 6. Способ по пп. 1,4,5, о т л и чающийся тем, что процесс проводят при температуре . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 3391584, кл. 260-243, 06.07.71.