Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно производных изохинолиния, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии в качестве нервно-мышечно- блокируюищх средств короткого действия ,f
Цель изобретения - получение новых производных изохинолиния, обладающих более высокой биологической активностью по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности
2
Все используем111е растворители и химические вещества являются химически чистыми реактивами и применяются без дальнейшей очистки. Аналити- ,ческая ЖХВД, если нет иных указаний, осуществляется на колонке Whatman Partisil low (25 см«4,6 мм), использующей пробоотборный контур на 20 мкл. Используют подвижную фазу метанол:этилацетат:трифторуксусная кислота:серная кислота (61,1:38,5: 0,3:0,1) при расхрде 2 м.л/мин; Де- тектиро вание ведут на длине волны
280 им. Хотя время удерживания (RT) меняется в зависимости, от ряда факторов, порядок элюирования является (шедующим, с:
(E)-(lR,2R)--2-C3-(7 Kap6oK- сигептаноил) окси -г1ропил -2- метил-1-(3,4,5-триметокси- бензил)изохинолиний-хлорид150
(Е)-( 1-R, 2S)-2- З- (7-Карб- оксигептаноил)окси -пропил - 2-метип-1-(3,4 5 5-триметокси- бензил)изохинолиний-хлорид203
цис-1,2,3,4-Teтpaгидpo-2- (3 гидpoкcипpoпил)-6 ,7-ди- метокси-2-метил-1-(3,4,5- триметоксибензил)-из охино- линий-хлорид250
транс-152,3,4-Тетрагидро- 2-(3-гидроксипропил)6,7- диметокси- 2-метйл-1- (-3,4,5- триметоксибензил)изохинолиний-хлорид3152,2- (Е)-4-Октендиоил-бис (окситриметилен) ,2R- 1,2,35 4 тетрагидро-6,7-ди- метокси-2-метил-1-(3 5 4,5-три- ме т ок сиб енз ил ) из о хино линий J хлорид357 (E)-(Rj R,2R,2 S)2,2 - 4-Октендиоил-бис(окситри- метилеи) бис-1,25 354-тетра- гидро-6,7-димeтoкcи-2-мeтил- l- (3 S 4 , 5-триметоксибензил) изохинолиний-дихлорид519 2,2-(Е)-4-Октендиоил-бис (окситриметилен)-бис- (1R, 25)-триметоксибензил)изохи- нолиний дихлорид 751
Все сложные диэфиры сушат до пос тоянной массы три давлении 0,1 мм рТоСТо и температуре окружающей срды. .Вращение рассчитывают на базе вещества, не содержащего летучих.
Пример 1. 2,(Е)-4-Окте диоил-бис(окситриметилен) 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2 метил-1-(3,4,5-триметоксибензил)из хинолин™ дихлорид.
Соединение Л. транс-1,2,3,4-Тет гидро- 2- (З-гидроксипропил) -6 ,7-ди- метокси-2-метил- -(3,4,5-триметоксбензил изохинолиний-хлоридСтрансчетвертичный )хлорид.
5 -Метоксилауанезин (4,6 г), 3- хлорпропанол (2,2 г), иодид натрия (3,5 г) и карбонат натрия (0,3 г) кипятят с обрлтн,1М холодильником в 2-бутаноне (43 мп) в течение 24 ч
0
5
0
5
0
Белую суспензию фильтруют в горячем состоянии и растворитель отгоняют в вакууме Результирующую смолу расти - рают с диэтиповым эфиром для удаления избыточного 3-иодопропанола, Остаточный растворитель отгоняют в вакууме с получением аморфного твердого вещества, которое по данным ЖХВД- анализа определяют как 6,3/1-транс- цис-четвертичную иодидггую смолу Материал растворяют в (45 мл), охлаждают до О С и фильтруют для уда- ленля осажденного цис-изомера„ Преобразование в хлоридную соль осущест- впяют пропусканием обогащенных трансизомеров жидкостей через колонку, набитую ионообменной смолой (35 г). Элюант концентрируют под вакзт моМо Растирание остаточного масла с ацетоном дает хлоридную соль в виде белого твердого вещества, Суспендированием твердого вещества в сухом N,-N-димe- тилформамзаде (20 мл) при в течение 10 мин удаляют последние следы цис-изомера. Материал суспендируют в горячем ацетоне для удаления остаточного N,N-димeтилфopмaмидa и фильтруют с получением 4,8 г (84%) четвертичного хлорида, которьй по данным ЖХБД-анализа определяется как 100%-ный, транс-изомер; ТоПЛо 212-213°С
Подтверждение транс-ориентации дает рентгеновский кристаллографический анализ перхлоратной соли соединения А.
Вычислено, %: С 62,30; Н-7,53; К 2,9Р; С1 7,36
Найдено, %: С 62,35; Н 7,52; N 2,91; С1 7,32„
Соединение В цис-1,25354-Тетра- гидро-,2-(3-гидроксипропил)-6,7-димет- окси-2-метил-I-(3,4,5-тpимeтoкcибeн- зш)изoxинoлиний-иoдид(циc-чeтвepтич- ньй иодид)о
5 -MeтоксилауданоЗИН (47 г) и 3- иодопропанол (45 г) кипятят 18 ч с обратным холодильником в ацетонитриле (500 мл)а Растворитель отгоняют в вакууме Результирующую смолу растирают с диэтиловым эфиром для удаления из- липтнего 3-иодопропанола, Остаточный растворитель отгоняют в вакууме с получением оранжевого масла, которое по данным ЖХВД-анализ а определено к 3/1-транс-цис-четвертичная иодидная соль. Масло растворяют в ацетоне (200 мл) и охлаждают при в те 1468414
чение 18 ч„ Твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение 2 ч при 50 С с получением 37,1 г четвертично- иодидной смеаи (3:1 транс:цис по данным ЖХВД-анализа). Твердое вещество растирают с водой (200 мл) и отфильтровывают с получением 10,5 г очищенного цис-четвертичного иодида. Перекристаллизация из ацетонитрида дает 7,7 г (11%) белого, кристаллического твердого вещества, . 14210
144 С.
Подтверждение цис-ориентации получено по данным.рентгеновского кристаллографического анализа соединения В.
С 50,80; Н 6,42;
7
/о
20
25
30
35
Вычислено, N 2,36
Ci5H36NCfeJHj,0
Найдено, %: С 50,74; Н 6,51; N 2,34,
Соединение С. 2, 2- С(Е)-4-Октен- диоил-бис(окситриметилен) | -бис |(транс)-1, 2,3,4-тетрагидро-6, 7-ди- метокси-2-метил-1-(3,4,5-триметокси- бензил)изохинолиний ди хлорид.
транс-N-3-Гидроксипропш1-5 -мет- оксилауданозиний-хлорид (100% транс по данным ЖХВД, 5,9 г.)суспендируют в 80 мл I,2-дихлорэтана при . Добавляют 1,2 г хлорангидрида (Е)- 4-октен-1,8-дикарбоновой кислот (известное соединение)-и смесь перемеивают 72 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме с получением аморфного твердого вещества, которое суспендируют 1%-ном водном растворе хлористого атрия Суспензию доводят до рН 8,0 1%-ной гидроокисью натрия и экстраируют хлороформом (3x200 мл). Скоминированные хлороформовые порции сущают над безводным хлористым каль- 45 ием и фильтруют. Фильтрат упаривают о сухого остатка. Остаток растворят в 100 мл этанола и упаривают до бразования пены, которую затем упаивают до постоянной массы в услоиях высокого вакуума (0,5 мм рт.сТо). 1явлено, что белое твердое вещесто (2,8 г, 41%) имеет чистоту 95% по анным ЖХВД.
-Вычислено, %: С 58,44; Н 7,63; 2,21; С1 5,95.
С зН8о 20иС1г
Найдено, %: с 58,17; Н 7,34; 2,35; С1 6,07.
15 в м л н ги и во на ны уп ни ра ри ни сы с
N
N
4биокс 3ил ние
55 лау
(46 ляю мон
40
50
10
20
25
30
35
45
6
П р и м е р 2. (±) транс, транс- 2,2-(г)-4-октендиоил-бис(окснтри- метилен)-бис-(1,2,3,4-Тетрагидро- 6,7-диметокси-2-метш1-1-(3,4,5-три- метоксибензил,)изохннолиний-дихлорид (соединение D).
транс-Ы-3-Гидроксипропш1-5 -мет- оксилауданозиний-хлорид (соединение Л, 100% транс по данным ЖХВД, 5,88 г) суспендируют в 80 мл 1,2-дихлорэтана при 70 С и добавляют хлорангидрид (г)-4-октен-1,8-дикарбоновой кислоты (1,2 г). Хлорангидрид дикарбоно- 15 вой кислоты получают аналогично примеру 1. Смесь перемешивают при температуре окружакщей среды в течение 16 ч и фильтруют. Фильтрат кощент- рируют до пены и делят между водой (65 мл) и нитрометаном (15 мл). Водную порцию промывают диэтиловым эфиром и обрабатывают хлористым натрием (i,6 г). Раствор в рассоле экстрагируют хлороформом (40 мл). Хлорофор- мовьй экстракт концентрируют до смолы и впоследствии растворяют в 2,5%-ном водном растворе хлористого натрия (65 мл)о Добавлением 0,1 М гидроокиси натрия рН доводят до 9,0 и вoдньrii раствор экстрагируют хлороформом (40 мл), Хлороформэвый раствор промывают 5%-ным водным хлоридом натрия (200 мл), осушают над безвод ным хлоридом кальция, фильтруют, и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Твердое вещество растворяют в этаноле (95%) и упаривают до пены при пониженном давлении. Пену доводят до постоянной массы в условиях вакуума 0,5 мм рт.ст. с получением 4,0 г 57% соединения (92,2% по данным ЖХВД).
Вычислено, %: С 57,78; Н 7,69; N 2,33; С1 5,89
Cj8H8,N20,jCl25,8 Найдено, %: С 57,83; Н 7,66; N 2,33; С1 5,89
Примерз. (E)-(R, l R)2,2 4-Октендиоил-бис(окситриметилен - бис-(,2,3,4-Тетрагидро-6,7-димет- окси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксибен- 3ил)изохинолиний дихлорид ( соединение G) о
Соединение Е: (К)(-)-5 -Метокси- 5 лауданозинд
К (±)-5 -метоксилауданозину (46,4 г) в метаноле (240 мл) добавляют (+)-дибензоилвинной кислоты моногидрат (45,2 г). Смесь нагревают
40
0
до кипения, охлаждают при 5°С в течение 16 ч и дибензои.птартрат (S)-(-) - 5 -метоксилауданозиний (35,6 г, 80%) отфильтровывают и отбрасывают,, Маточ иые растворы подщелачивают концентрированной водой NaOH и упаривают в вакууме. Твердый остаток делят между (200 мл) и диэтиловым эфиром (2к1.50 мп). Эфирную фазу осушают и упаривают с получением масла (24,9 г К маслу в метаноле 128 мл добавляю (-1-)-дибензоилвинной кислоты моногидрат (26,6 г , ;Смесь нагревают до кипения и охлаждают при 5°С в тече- ние 16 ч. Кристаллы собирают и пе- рекрнсталлизовывают из метанола, пока не достигнуто удельное вращение ,7° (14 EtOH), Выход дибен- зоилтартрата (К )(+) 5-метоксилау- д анозиния в виде белых кристаллов составляет 29,4 г (66%)„ Порцию соли (15,0 г) в метаноле (200 мл) подщелачивают концентрированной водной NaOHo Смесь упаривают в вакууме и
остаток делят между (200 мл) и диэтиловьм эфиром ( мл). Скомбинированные эфирные слои осушают и упаривают в вакууме с получением 7,2 г (92%) (К)-(-) -5 -метоксилау- данозина в виде масла
Соединение F. (R)-() -Метокси- лауданозин (7,2 г), 3-хлорпропанол (3,5 г)S иодид натрия (5,6 г) и карбонат натрия (0,5 г):лкипятят с обрат ным холодильником в 2-бутаноне (125 мл) в тече1ше 16 ч. Белую суспензию фильтруют в горячем состоянии и растворитель удаляют из фильтрата в вакууме,Остаточную смолу растира- ют с горячим этилацетатом для удаления избыточного 3-иодопропанола, растворяют в 200 мл метанола и пропускают через колонку, набитую ионообменной смолой (бО г хлоридной фор- Элюант подвергают отгонке растворителя в вакууме с получением чет- вертично-хлоридной соли (8,4 г) в виде аморфного твердого вещества. По данным ЖХВД-анализа определяют как смесь 2,3 (l-тpaнc)циc-диacтepeo- изoмepoв.
Соединение G, N-3-Гидроксипропил- (R)-5 -метоксилауданозиний-хлорид (2,3/1-транс-цис по данным ЖХВД,
2,5 г) растворяют в 60 мл 1,2-ди- хлорэтана при температуре около 70 С Добавляют хлорангидрид (Е)-4-октен-, 1,8-дикарбо1Швой кислоты (0,5 г) и
смесь перемешивают 19 ч при температуре окружаю дей среды. Растворитель удаляют в вакууме с получением аморфного твердого вещества, которое растворяют в хлороформе (25 мл) и промывают 5%-ным водным раствором хлорид натрия (31135 мл) для удаления непрореагировавших четвертичных солей. Хлороформовый слой осушают и упаривают в вакууме с получением аморфного твердого вещества Примеси-сложные эфиры кислоты удаляют прбмывание горячим 2-бутанономо Остаточньй растворитель упаривают в вакууме и ре- зультируюдее аморфное, твердое вещество растворяют в метаноле, фильтруют и лиофилизуют с получением 1,9 г (E)(IR, R)-2,2 - 4-октендиоил- бис(окситриметилен) бис l, 2,4,3-тет- рагидро-6,7-диметокси-2-метил-l- ( 3 , 4 5 5-тримето ксибенз ил ) из охинолини Л дихлорида - соединение G, которое по данным ЖХВД-анализа считается смесью 44,6% (транс-транс)диэфира, 42,4% RR-RS (цис-транс)диэфйра, 7,5% -RR (цис-цис) диэфира, 4,0% RS (транс) слонсного эфира кислоты и 1,5% RR. (цис) сложного эфира кислоты. Мл --62,7° (1,9% в Н,,0)
Вычислено, %: С 59,44; Н 7,57; N 2,39; С1 6,05
2С1-4Н,,0 Найдено, %: С 59,36; Н 7,60; N 2,36; С1 5,99, I
Пример4. Хроматографическое разделение отдельных компонентов соединения о
Для проведения этого разделения используют ЖХВД-систему Waters HPLC/system 500А, снабженную двумя силикагельными кассетами сдвоенного , типа. Колонки, предварительно уравновешивают в подвижной фазе (этанол: метанол:тетраметиламмонийхлорид 600:400:1) и в колонку загружают смесь диэфиров, соединение G (5 г) в этаноле (25 мл). Систему элюирую с использованием 13,2. л подвижной фазы, которую собирают в виде 66 фракций (по 200 мл). Фракции анализируют с помо.щью аналитической ЖХВД и на основании этих данных определяю в комбиниро ванном виде как следующие соединения
Соединение Н. ()-(IR,1 R, 2R, 2 R)-2,2 4-Oктeндиoил-биc(oкcи- триметилен) , 2,3,4-тетраг1адро6,7-диметокси-2-метил- -(3,4,5-три- метоксибензил)изохииолиний дихлорид.
Фракции 26-30 комбинируют и упаривают при пониженном давлешш. Резуль- ТИРУЮ1ЩЙ остаток растирают с хлороформом (200 мл) и фильтруют. Фильтрат промывают 5%-ным водным хлоридом натрия и концентрируют при понижендиметокси-2-метт-ш- - (3,4., 5 гриметокси бенз нл )из охииолр1ний дихлорнд ,
Комбинируют фракции 56-56 и продукт выделяют по методике выде-г;ения соединения Н. Из них умдеаяют 0, г
r.loiT - -
3
-76,7
не совсем белой пены:
(1,5% в ).
и ЯМР (CDC1,) из ТМС,й : 6,64
ном данпении с получением маспа. Мае- ю (с, Н5, 2Н), 6,42 (с. Н2 и б , 4Н), ло растворяют в этаноле (50 мп) и упаривают до пены (0,4 r). -33,6°(1,5% в HjO).
4l ЯМР -(CDCl) из ТМС, : 6,64
(с, И5, 2Н), 6,27 (с, Н2 и б , 4Н), 15 0,4(С1Ц:чНС1
5,76 (с, Н8, 2Н).
Вычислено, %: С 59,02; Н 7,99; N 2,63; С1 6,63
С5дНбо гО„с1г« 3,3 - 1,7 су;.,ОНX
5,75 (с, Н8, 2Н).
Вычиспено, %: С 59,02; Н 7,88; N 2,62; С1 6,61
.Найдено, %: С 59,02; Н 7,99; и 2,62; Ci 6,64.
Соединение (10 мг в 1%-поп вод- С 5-gHgoN20 -4Cl2 3, 7 0,9 C HjORif ной фосфорной кислоте (10 мп) нагре- .iO,3 (С1Ц) II+Cl 20 вают при 60-70 С в течение 18 ч и
Найдено, %: С 59,03; Н 7,83;анапизируют с помощью ЖХВД НаблюдаN 2,60; С1 .6,57.ется транс-четвертичная спль до исСоединение Н (10 мг) в 1%-ной вод- ключения цис-четвертичной соли Это ной фосфорной кислоте (10 мл) на-подтверждается совместными инъекциягревают 18 ч при 60-70°С и анализиру- 25 ми с соединениями А и Б, ют с помощью ЖХВД. Наблюдается цис-Соединения предлагаемой
диметокси-2-метт-ш- - (3,4., 5 гриметокс бенз нл )из охииолр1ний дихлорнд ,
Комбинируют фракции 56-56 и продукт выделяют по методике выде-г;ения соединения Н. Из них умдеаяют 0, г
r.loiT - -
3
-76,7
не совсем белой пены:
(1,5% в ).
(с, Н5, 2Н), 6,42 (с. Н2 и б , 4Н
0,4(С1Ц:чНС1
5,76 (с, Н8, 2Н).
Вычислено, %: С 59,02; Н 7,99; N 2,63; С1 6,63
С5дНбо гО„с1г« 3,3 - 1,7 су;.,ОНX
Изобретение касается прокэвод-. ных изохинолина, в частности изомеров и/или диастериоизомеров дихлорида (или др. аниона) 2,2-(Е)-4-октендиоил-бис(окси гриметилен) -бис . (транс)-,2,354-тетрагидро-6,7-ди- метокси-2-метил-1-(3,4,5-триметокси- бензил)изохинолиння , которые могут быть использованы в качестве нервно- мышечноблокирующих средств короткого действия .Цель изобретения - созда; ие новых более активных веществ указанного icnacca Синт-ез ведут реакцией соответствующего замещенного ОН-груп- пой изохинолиния с необходимым анионом и соединения ф-лы (0) (CHj)- (СН)С(0) С1 с последующим выделением целевого продукта. Выход дихлорида указанного изохинолиния Брутто-ф-ла Cj-g 2 ° вые вещества проявляют быстрое нерв- но-мьшечное блокирующее действие при длительности около 10 мин и концентрации 0,1-5 мг/мл (доза 0,04- 0,05 мг/кг), что в более чем десять .раз меньше, чем с использованием известного аналога о 2 табЛо (О
четвертичная соль до исключения транс-четвертичной соли. Это подтверждается совместными инъекциями с соединениями А и В.
Соединение I. (E)-(IR,I R, 2R, 2 S)--2, 2 4-Октендиоил-бис (окситри- метилен} бис 1,2,3, 4-тетрагидро-6, 7- диметокси-2-метил-1- (З,4,5-триметок- сибензил)изохинолини 1 дихлорид.
Фракции 34-36 комбинируют и продукт выделяют аналогично соединению Н, Из них получают 2,0 г белой пены. ,о (1,5% ).
Н ЯМР (CDCl) или ТМС,й : 6,64 (с, Н5, 2Н); 6,42 и 6,25 (2с, Н2 и б , 4H)j 5,75 (с, Н8, 2Н)„
Вычислено, %: С 61,28; Н 7,76; N 2,36; С1 6,01
C58Hgo(iyo,ci2-i ,5 ,3
Найдено, %: С 61,32; Н 7,71; N 2,36; 01 5,97.
Соединение I (10 мг) в 1%-ной .водной фосфорной кислоте (10 мл) нагревают при 60-70 С в течение 18 ч и анализируют с помощью ЖХВД, Наблюдают равные количества цис- и трансчетвертичных солей. Это подтверждается совместными инъекциями с соединениями А и В.
Соединение J. (E)-(IR, 1 R, 2S, 2 S)2,2 - 4-Октендиоил-бис(окситри- метилен)3 бис р,2,3,4-тетрагидро-6,7являются мощными нервно-мопиечнобло- кирующими средствами, проявляющими относительн о короткую продолжительность действия, составляющую например около 10 мин при испытании на обезьянах. Эти соединения характеризуются недеполяризующим механизмом действия, являются фармакологически
обратимыми, обеспечивают относительно быстрое наступление действия, что является положитапьным эффектоь, имеющим исключительно большое значение в хирургии неотложных состояний.
Соединения предлагаемой формулы используются в качестве первно-мы- шечно :;блокирующих средств при проведении хирургических операций или интубации трахеи, для чего их вводят
традиционным парэнтеральиым путем, например внутримышечным или внутривенным вливанием с Предлагают также способ расслабления ьгускулатуры у млекопитающих, заключающийся в том,
что млекопитающим вводят эффективно ,ействукщее нервно-мьшечно блокирующее количество соединение предлагаеой формулы. Соединение предлагаемой ормулы может применяться в медици- не или ветеринарии, особенно для расслабления мускулатуры у млекопитаюих. Соединения вводят субъектам, аким как обезьяны или людям, и дру1 I14
гим млекопитающим с целью достижения нервно-мьпиечной блокады. Дозировка для каждого типа субъектов варьируется в связи с характерными особенностями каждого вида. Однако подходящее количество при внутривенном введении или дозировка соединений предлагаемой формулы для достижения паралича у млекопитакщих составляет 0,01-0,50 мг/кг массы тела, а наиболее предпочтительно 0,025-0,3 мг/к массы тела, причем указанный показатель рассчитан по массе ди-катиона, являющегося активным ингредиентом, Дозировка дпя внутримьшечного введения в два-четыре раза выше внутривенной дозы. Соединения| являются обратимыми по своему действию при употреблении традиционных антихолинэсте- разных средств,таких как неостигмин и эдрофоний, и тем самым устраняются побочные эффекты, сопряженные с применением традиционных недеполяризующих средств,
Поэтому предлагаемые соединения полезны для обеспечения короткой по продолжительности действия нервно- мышечной блокады у человека, а также у других млекопитающих, и согласно изобретению предлагается способ соз- Дания такой блокады у млекопитающих с помощью внутривенной инъекции мле копитающему дозы, составляющей 0,01- 0,50 мг/кг массы тела. Профиль
нервно-мышечной блокады у таких млекопитающих, как обезьяны, аналогичен наблюдающемуся у людей, и предлагаемые соединения рассматриваются в качестве препарата коротко/- го действия для применения на обезьянах.
Возможно употребление предлагаемых соединений в качестве химических средств, действующих в массе, более предпочтительно использование их в виде фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для парэнтерального приема. Предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит соединение предлагаемой формулы, определенное вьше, и фармацевтически допустимый носитель.
Когда фармацевтическая композиция предназначена для парэнтерального приема, композиция может быть водным или неводным раствором или эмульсией в фармацевтически допустимой жидкос
Q 5 5
О . д
о
5
0
5
14 2
ти или смеси жидкостей, которая может содержать бaктepиocтaтичecra e средства, антиоксиданты, буферы, загустители, суспендирующие вещества или другие фармацевтически допустимые добавки. Соединения могут быть представлены в виде лиофилизованных твердых веществ для восстановления их лекарственной формы водой (для инъекций) или растворами декстрозы или соли. Такие композиции обьино выпускаются в виде единичных дозировочных форм, таких как ампулы или выбрасываемые инъекционные приспособления одноразового употребления, или множественно-дозировочных: форм, таких как пузырьки, из которых может быть извлечена необходимая доза, все такие композиции должны быть стерильными.
Подходящая единичная доза для достижения нервно-мышечной блокады у взрослых людей (массой около 150 фунтов или 70 Кг) составляет 0,5- 30 мг, наиболее предпочтительно 3,5- 15 мг.
Соединения при необходимости могут употребляться в сочетании с описанными деполяризующими средствами.
Таким образом, подходяпщй фармацевтический препарат для парэнтераль- кого введения людям содержит 0,1- 5 мг/мл соединения предлагаемой формулы в растворе или кратные количе -г ства в случае многодозировочных пузырьков.
Простой и предпочтительной композицией является раствор предлагаемого соединения в воде или декстроз- ном растворе, который может быть приготовлен простым растворением соединения в свободной от пирогенных веществ воде или воде, содержащей декстрозу, при наличии или отсутствии консерванта, и стерилизацией раствора, или ж§ растворением стерильного соединения в свободной от пирогенных веществ стерильной воде или стерильном растворе декстрозы в асептических условиях.
Эти соединения могут быть также введены вливанием в декстрозном или солевом растворе, например в растворе Рингера, с применением капельницы, кроме того, могут быть также введены в других растворителях (обычно в сме- севом растворителе с водой), таких как спирт, полиэтиленгликоль и диме 14
тилсульфоксид, а также пиутримьшечно (при необходимости г. помощью капельницы) в виде суспензии или раствора.
Биологическая активность. Кошек анестезируют альфа-хлор шозой (80 мг/кг) и пентобарбиталом (10 мг/кг) внутрибрюшинно. Обезьяны получают тиопентал (35-40 мг/кг) внутримышечно, а затем ггзлотан (0,5- 10%) ингаляционио, закись азота (60%) и кислород (40%) в системе без последующей подачи кислорода. У всех животных интубируют трахею и вентиляцию контролируют на уровне 12- 15 мл/кг, 18-24 вдохов н минуту. Ш нотных, не получающих ингаляционные
Время от внутривенной инъекции до 95% восстановления. Внутривенная доза, обеспечивагадая 95% нервно-мышечньм паралич подергивания передней большеберцовой мышцы, полученная экстраполяцией кривых зависимости между дозой и ответной реакцией.
Нервно-мьш1ечно блокирующая доза ED,j определяется по той причине, что она соотнесена со степенью паралича мышцы, необходимой .для безопасного облегчения выполнения быстрой и неосложненной интубации в случае терапевтического использования нервно- мышечно блокирую11 {х средств.
Величины ED для кошек приведены в табл. 2.
средства /цтя наркоза, вентачируют комнатным воздухом. Левую бедренную вену и артерию канкстируют для введе- НИН лекарства и записи артериального давления соответственно. На бргалипный нерв с частотой 0,15 Гц подают импульсы квадратной формы супрамакси- мального напряжения и регистрируют вызванные этим подергиванлем передней больше берцовой мьпицы. Все записи делают на самописце..
Непосредственное сравнекие соединения G (диастереоизомерная смесь) и соединения 1 (RS-RS диастереоизо- мер соединения G) на кошках () и макаках-резус () приведено в табл 1 .
Т а б
, Табл. 1 показывает, что на кошках и макаках-резус соединения С и vL ха40 рактеризуются идентичнь ми профилям; нервно-мышечной блокады, но с исключением того факта, что дпя обоих видов соединение I оказывается как ми- на 20-25% более с -шьнодейст45 вуюнщм, чем соединение С,
15146841
последующей неирерьшной иифузией р течение двух часов.
Всех собак анестезируют пентобар- биталом и в ходе цикла обработки обеспечивают искусственную вентиляцию легких. Все собаки выжили и не
ДсНг))-ОС-СН2-СН2..СН2-СН2 СО-(сН2),
сн,т т
ОСН
зсн
Формула изобретения
Способ получения производных изохинолиния общей формулы
О С.
HCH,CHjCO(CHj1,
сн,
ОСН, Ку«
CHsO-V OCHj
ОСИ)
где X - анион,
отличающийся тем, что соединение формулы
наблюдалось никаких пагубных эффектов.
В табл. 1 отмечена активность на обезьянах 99% блокирующих доз, равных 0,04 и 0,03 мг/Krj что в более чем десять раз меньше, чем величины для структурного аналога формулы
CH-J снг
2Н40
осн
20
OCHi
H-iC
у (сн,)з JH
Л
cH-p/Y
ОСНз де X имеет указанное значение;
У - оксигруппа,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
ZOCCH jCH4CH CHCH,jCH,jCOZ, где Z хлор, с ш 1делением целевого продукта.
| Вейганд-Хильгеуаг | |||
| Методы эксперимента в органической химии.- М„: Химия, 1968, с | |||
| Мяльно-трепальный станок | 1921 |
|
SU314A1 |
