Способ получения производных изохинолиния Советский патент 1981 года по МПК C07D217/10 A61K31/14 A61K31/472 

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы а (СНг) )mQ где п, т, Y и каждый из радикалов RI -Rj имеют вышеуказанные значения, Q и Q т; функциональные атомы или группы, которые реагируют с образованием эфирной связи, преимущественно в среде инертного растворителя. Пример. Получение бис-3- Ы-метил-1- (3,4,5-триметоксибензил)-6,7,-диметокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолиний -пропил- м- фенклен-3,3 -дншропионат дихлорйда (НН110).:. 1 Получение м-фенилендипропината серебра. Смесь м-фенилендипропионовой кислоты 4,4 г (40 мэкв), HjO 60 мл, КОН 1 н. 40 мл нагревают до кипения и, если необходимо, рН доводят до- 7,0 при помощи той же кислотьь АдЫОз 6,8 г (40 ммоль) добавляют к желтому, горячему раствору. Образуется обильный осадок. Смесь охлаждают и отфильтровывают, а осадок на фильтре промывают водой, повтор но фильтруют и высушивают. Выход количественный. Продукт представляет собой аморфный слегка окращенньщ порощок. Его измель.чают в порошок для использования в следующей стадии. 2. Получение У -метоксилауданозина. 3,4-Диметоксиф шшэтиламии и 3,4,5-триме токсифенилуксусиую кислоту нагревают при 165-190 С в колбе до прекращения вьщеления воды. Продукт N-(3,4,5-тpимeтoкcифeшшa TRл) -гомовератриламин перекристаллИзовывают из метанола. Выход 80%, т. пл. 94°С. 3,9 г (10 ммоль) N-(3,4,5-триметоксифенил ацетил)-гомовератриламина нагревают с обратн холодшп ником в 15 мл толуола с 5 мл РОС1 2 ч. Осажденные полутвердые вещества осторо ,.но отделяют (избыток POCtj), свободное осно ванне вьщеляют путем добавления избытка NaOH и экстрагируют бензолом. Полученный продукт. - 6,7-диметокси-1 - (3 ,4 ,5 -тримето ксибензш1)-3,4-дигидроизохинолин нагревают с обратным, холодильником в ацетоне или бензоле с избытком йодистого метила. Осаждается ютвертичная соль - 6,7-диметокси-1-(3 ,4 , 5 -триметоксибензил)-2-метил-3,4-дигидрозохинолиний йодкд. Точка плавления 224 С. 1 г (10 ммопь) 6,7-диметокси-1-(3 ,4,5 -тр1Швтоксибензил)-2-метил-3,4-дигидроизохинол1вшя йодида растворяют в 80 мл На О и 16 мл концентрироваьной HCI. Малыми пор04циями добавляют цинковую пыль (1,1 г) к кипящему перемешиваемому раствору. Желтая окраска исчезает (время реакции 15-20 мин). Смесь отфильтровывают горячей от некоторого количества непрореагировавшего цинка и делают щелочной при помощи концентрированного NaOH. Нет необходимости отфильтровывать частично осажденный гидрат окиси цинка, а чтобы избежать эмульсифицирования, всю смесь осторожно встряхивают с хлороформом. Остаток хлороформового раствора растворяют в простом эфире и отфильтровывают нерастворимь1е в простом эфире вещества. Эфирный остаток не кристаллизуется при стоянии. Этот амин является вязким материалом, который затвердевает при стояшш. Неочищенный амин используют в следующей стадии. 3. Получение М-(3-хлорпропил)5 -.метоксилуданозиния бромида. 1,4 г (4 ммоль) 5-метоксилауданозина растворяют в 8 мл диметилформамида при небольщом нагревании. Добавляют 1-бромо-З-хлоропропанов 1,2 г( 100%-ный избыток) и смесь оставляют при комнатной температуре на 5 дней (иногда часть непрореагиронавшего 5 -ме токсилауданозина вьпсристаллизовывается, но в конце концов растворяется). Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим количеством простого эфира, спивают осажденную смолистую четвертичную соль: я суспендируют в свежем простом эфире. После стояния в эфире в течение одного дня получают легкоплавкие твердые вещества. Выход 1,6 г (80% от теоретического). 4. Получение м-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npomoi-S -метоксилауданозина (НН 110). Смесь М-(З-хлорпропил)-5 - меток силауданози1шя бромида 2,1 г (4 ммоль), м-фекилендипропионата серебра 0,85 г (4 ммоль) и HjO 150 мл кипятят в открытом хиктческом стакане в течение 10-15 мин, время от времени перемещивая. При температуре кипения соль серебра растворяется и реагирует с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и водный раствор вьшаривают досуха в большой чаипсе на паровой Gata. После нагревания в течение 2 ч на паровой бане (90° С) заверщается neperpjrmrapoBEca в сложный эфир. Аморфный остаток кипятят с изопропаиолом (40 мл) и отфильтровьшают горячим от следов механических примесей. Смола осаждается из фильтрата при комнатной температуре, а заканчивается осаждением при -3°С, в течение ночи. Поверхностнь1й слой сличают и материал дважды суспендируют в этилацетате. При этом смола стансюится полутвердой н ее можно отфильтровать. После осторожной сушки при 75 С смола становится твердой- На этой стадии вещества все еще удерживают воду. Выхо 1,0 г (40%). Выходы различают ;я от поршш к порции. Т. пл. 80-90°С. (с разл.). АнализВычислено, % Найдено, % С52,9953,22 Н6,46 N1,99 J18,06 При расчетах принято 2 HjO на четвертичную группу. П р и м е р 2. Получение бис-3- N-метил-1- (3,4,5-триметоксибрчзил) -6,7-1иметокси-1,2, 3,4-тетрапздроизоханолиний -пропил п-фенилен3,3-дшюпионат дихлорида (НН 177). 1.Получение п-фенилендипропионата серебра. Смесь п-фенилендипропионовой кислоты 4,4 г (40 мзкв), HjO 60 МП, и КОН 1 я. 40, мл нагревают до кипения и, при необходимости рН доводят до 7,0 при помощи той зке кислоты. К желтому горячему раствору добав:ЯЯ10Т AgNOj 6,8 г (40 ммоль). Сразу я« обг разуется тяжелый осадок. Смесь охлаящают и фильтруют, а остаток от фильтрования промывают водой, повторно фильтруют и вь су1шшают. Вьгход количественный. Продукт представляет собой аморфный, немного окрашенный порошок. Его измельчают для использования в следующей стадии. 2.Получение 5 -метоксилауданозина. 3,4-ДиметоксифенилзтиламИн и 3,4,5-триметоксифешшуксусную кислоту нагревают при 165-190 в колбе до тех пор, пока не прекра тится выделение воды. Полученный продукт - N- (3,4,5-триметок сифенйлацетил) -гомовератриламнн, перекристаллизовывают из метанола. Выход 80%, т.пя. 94° С. 3,9 г (10 ммоль) М-(3,4,5-триметоксифенилацетип)-гомовератриамина кипятят с обратным холодильш ком в 15 мл толуола с 5 млРОС1з 2 ч. Осажденные твердые вещества осторожно отделяют (избыток POGIj), выделяют свободное основание путем добавления избытка NaOH в экстрагируют его бензолом. Полученный продукт - 6,7-диметокси-1-(3, 4 , 5 -триметрксй бензил)-3,4-дигидроизохинолин кипятят с обрат ным холодильником в ацетоне или в бензоле с избытком йодистого метила. Осаждается чётвертичиая соль - 6,7-Диметокси-1-(З, 4,5 -триметоксибензил)-2-метш1-3,4-дигидроизохиколиний йодид, т.пл. 224° С.. 1 г 10 ммоль) 6,7-диметоксиг1-(3 ,4 , 5 -триметоксибензил) - 2-мeтил-3,4-днпlДpoизoxикo лшшя йодида растворяют в 80 мл HjO Я 16мл концентрированной НСК Малыми порюиши до бавляют цинковую пыль (1,1 г) к кипЯщек г перемешиваемому раствору. Желтый цвет исче5,94 2,00 19,38 зает (время реакции 15-20 мин). Смесь отфильтровьаают горячей от некоторого количества непрореагировавшего цинка и подщелачивают концентрированным NaOH. Нет необходимости отфильтровьгоать частично осажденную гндроокнсь 1ршкау,и чтобы избежать змульсифицйрования, всю смесь осторожно трясут с хлороформом. Остаток хлороформового раствора повторно растворяют в простом эфире и отфильтровывают нерастворимые в простом эфире вещества. Эфирный остаток не кристаллизуется при стоянии. Этот амин представляет собой смолистый материал, который затвердевает при стоянии. Неочищенный амин используют в следующей стадий. 3.Получение М-(З-хлорпропил) 5 -метоксйлудаиозиния бромида. 1,4 г (4 ммоль) 5 -метоксилауданозина растворяют в 8 мл диметилформамида при легком нагревании. Добавляют 1-бромо-3..хлорпропан 1,2 г (- 100%-ный избыток) н смесь оставляют при комнатной температуре На 5 дней (иногда часть непрореагировавшего лауданозина выкристаллизовывается, но в конце концов растворяется). Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим Количеством простого эфира и сливают осаждённую, вязкую четвертичную соль и суспендируют в свежем простом эфире После выстаивания в простом эфире в течение одного дня получают низксяшавкие твердые вещества. Выход 1,6 г, ( 80% от теоретического). 4.Получение п-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-пропил 5 -метоксилауданозина (НН 177). Смесь М-(3-хлорпропил)-5-метоксилауданозиния бромистого 2,1 г, п-феншгендипрошюната серебра 0,85 г (4 ммоЛь) и HjO 150 мл кипятят в открь1том химическом стакане 10-15 , время от времени перемешивая. При температуре кипения соль серебра растворяется и реагирует с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор вьшаривают досуха в больщой чашке на паровой 5ане. Последующий нагрев остатка на паровой бане (90°С) продолжают 2 ч, после вго завершается перегрущи овка ЛОЖНОГО эфира. Аморфный остаток кипятят с изсшропанолом ( 40 мл) и отфильтровывают горячим от еле- i ов механических примесей. Смола осаждается з фильтрата пря кокшатной температуре, а заанчивается осаждение при -3°С, в течеш(е ночн. оверхностный cJicrtf слявают и материал дваждь успендируют в зтилацетате. При этом смола тановится полутвердой. На этой стадии она все ще удерживает воду. Выход 1,0 г (40%). Выходы изменяются от порции к порции, f, пл. ,80-90 С (с разл.). П р и м е р 3. Получение п-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npoпилауданозина (НН 121). Смесь М-(3-хлорпропил)лауданозиния бромида 2,1 г (4 ммоЛъ) п-фешшендипропионата серебра 0,85 г (4 ммоль) и HjO 150 мл кипятят в открытом химическом стакане 10-15 мин, 9ремя от времени перемешивая. При температуре кипения сопь серебра растворяется и вступает в реакцию с четвертичиым бромидом. Смесь охлахсдают до комнатной температуры, отфильтровывают к водный раствор вьшаривают досуха в большой чашке на паровой бане. Последующий нагрев остатка продолжают 2 ч после чего завершается перегруппировка в сложнь1й эфир. Аморфный остаток кипятят в изопропаноле (примерно 40 мл) и отфильтровывают горячим от некоторых следов механических примесей. Смола осаждается из фильтрата при комнатной температуре., а заКанчивается осаждение при , в течение ночи. Поверхностный слой еливают и материал дважды суспендируют в этилацетате. После осторожной сушки при 75° С смо ла становится твердой. На этой стадии она еще удерживает воду. Выход 1 г ( 40%). Вь1ходы изменяются от порции к порции, т.пл. 80-90° С (с разл.). АнализВычислено, % Найдено, % С53,5753,62 Н6,446,06 N2,082,10 J18,8718,87 При расчетах принято 2 HI О на четвертичную группу. П р и м е р 4. Получение м-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npoпилауданоэина (НН 35). Смесь Ы-(3-хлорпрошш)-лауданозиния бромида 2,1 г (4 ммоль), м-фенилендипропионата серебра 0,85 г (4 ммоль). и 150 мл кипа тят в открытом химическом стакаие 10-15 мии . . время от времени перемешивая. При температуре кипения соль серебра растворяе.тся и вступает в ргакцию с четвертшгаым бромидом.Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфиль-. тровьшают И воднь1Й раствор выпаривают досуха в большой чашке на паровой бане. Последующий нагрев остатка продолжают 2 ч при 90 С после чего завертиается перегруппировка в слож ный эфир. Аморфный остаток кипятят с изопропаиолом (40 мл) и отфильтровьгоают горячим от следов механических примесей. Смола осаждается от фильтрата при комнатной температуре и осаждение заканчивается примерно при в тече ние ночи. Поверхностный слой декантируют и материал дважды суспендируют в этилацетате. При этом смола становится полутвердой и ее можно отфильтровывать. После осторожной сушки при 75С смола становится твердой. На этой стадии она все еще удерживает количество воды. Выход 1,0 г (примерно 40%); Выходы изменяются от порции к порции, т. пл. 80-90°С (с разл,)., П р и м е р 5. Получение п-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npo шш 5-ме1-оксилауданозина (LL 37). Смесь N- (З-хлорпропил) 5-метоксш1ауданозиния 6poNfflaa 2,1 г (4 ммоль), п-фенилендкпропионата серебра 0,85 i (4 ммоль) и HjO 150 мл кипятят в открытом химическом стакане 10-15 мин, время от времени перемешивая. При температуре кипения соль серебра немного растворима и вступает в реакцию с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор вьтаривают досуха в большой чашке на паровой бане. Продолжают нагревание остатка 2 ч на паровой бане (), после чего завершается перегруппировка в сложный эфир. Аморфный остаток кипятят с изопропаиолом (40 мл) и отфильтровывают горячим от следов механических примесей. Смола осаждается из фильтрата при комнатной температуре и осаждение завершается при в течение ночи. Поверхностный слой декантируют и материал дважды суспендируют в этилацетате. При этом смола является полутвердой и ее можно отфильтровать. После осторожной сушки при 75 С смола становится твердой. На этой стадии она все еше содержит воду. Выход 1,0 г ( 40%). Выходы изменяются от порции к порции. Т. пл. 80-90 С (с разл.). П р и м е р 6. Получение п-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npoпил 5-метоксилауданозина (КК 194). Смесь N (3-хлорпропил)-5,5гдиметоксилауданадиния бромида 2,1 г (4 ммоль), п-фени л. п f у лч лендипропионата серебра 0,85 г (4 ммоль) и HI О 150 мл кипятят в открытом химическом стакане 10-15 мин, время от времени помешивая. При температуре кипения соль серебра растворяется и вступает в реакцию с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор выпаривают досуха в большой чашке на паровой баяе. Продолжают нагревать остаток 2 ч при 90 С, после чего завершается перегруппировка в Сложный эфир. П р и м е р 7. Бис-З-СЫ-метил- -(3,4,5-тpимeтoкcибeнзил)-6,7-димeтoкcи-l,2,3,4-тeтpaгидpoизохинолиний -пропял м-фенилея-3,з-дипропи