Способ получения бициклических соединений или их аддитивных солей соляной кислоты Советский патент 1988 года по МПК C07D487/04 A61K31/4353 A61P9/02 

см

m n

RiИзобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых би- циклических соединений общей формулы

J

(г}

где m О или 1;10

1, 2 или 3;

каждый независимо друг от друга С ,-С4-,алкил, кокси (незамещенный или замещенный), С -С -алкилсуль- 15 фонил, хлор, С-2 С -алкени- локси, С,-С4-алкилтио, -алкиламино или фенил, водород или метил в положении 1 или 3 имидазольного кольца при условии, если n 1 и m О, то R не является 4-ме- токси, 3- или 4-хлором, или их аддитивных солей соляной кислоты, обладающих положительной инот- ропной активностью, и которые могут быть использованы для лечения и профилактики болезней сердца и недостаточности сердечной мышцы.

Пример 1. 2-(2,4-Диметокси- 30 фенил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридин.

Смесь 2,5 г 2,4-диметоксибензойной кислоты и 1,5 г 3,4-диаминопиридина измельчают в виде тонкого порошка и добавляют по частям к 50 мл оксихло- 35 рида фосфора при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего из20

25

Пример 2. 2-(4-Метоксифенил -1Н-имидазо 4,5-с пиридиндихлоргидра

Смесь 1,5 г 3,4-диаминопиридина и 2,1 г 4-метоксибензойной кислоты измельчают в виде порошка и добавляют по частям к 50 мл оксихлорида фосфора при перемешивании.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч после чего избыток оксихлорида удаля ют в вакууме. OctaTOK охлаждают, добавляют к нему 20 МП воды и доводят рН до значения, равного 7,1 н. раствором гидрата окиси натрия, получая в результате светло-желтый твердый . остаток, который собирают, промывают водой и сушат. После перекристаллиза ции из водного раствора этанола полу чают светло-желтый кристаллический продукт в количестве 1,06 г.

Этот продукт извлекают горячим ацетоном (30 мл) и удаляют фильтрова нием нерастворимые продукты; фильтрат обрабатывают эфирньм раствором НС1, осаждая при этом соль (дихлор- гидрат), которую собирают, промыйдют сухим эфиром и сушат, т.пл. 263-266

Примеры 3-15. Аналогично л способу, описанному в примере 1, получают следующие соединения.

3)2-(3,4,5-Триметоксифенил)-1Н- имидазо 4, пиридиндихлоргидрат, т.пл. 250-254 С, выход 30%.

4)2-(2-Метокси-4-метилтиофенил)- - 1Н-имидазо Г4,5-с Зпиридиндихлоргидрат, т.пл. 205-206°С, выход 50%.

5)2-(2,3,4-Триметоксифенил)-1Нбыток оксихлорида фосфора удаляют в 40 -имидазоС4,5-с пиридиндихлоргидрат,

т.пл. 250-252 С (с разложением).

вакууме. Остаток охлаждают, добавляют к нему 20 мл воды и доводят рН до значения, равного 7, посредством гидрата окиси аммония, получая в результате светло-желтый твердый остаток, к дз который собирают, промывают водой и сушат. Указанный твердый продукт дважды перекристаллизовьшают из водного раствора этанола, получая кристаллическое вещество кремового цвета,рмею- Q щее температуру плавления 195-198°С. Выход 12%.

Вычислено, %: С 65,88; Н 5,09;, N 16,47.

Найдено, %5 С 65,70; Н 5,15; 55 N 16,05.

Структура продукта подтверждается данными ЯМР и молекулярной спектроско ПИИ.

0

5

0

5

0

5

Пример 2. 2-(4-Метоксифенил)- -1Н-имидазо 4,5-с пиридиндихлоргидрат,

Смесь 1,5 г 3,4-диаминопиридина и 2,1 г 4-метоксибензойной кислоты измельчают в виде порошка и добавляют по частям к 50 мл оксихлорида фосфора при перемешивании.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч после чего избыток оксихлорида удаляют в вакууме. OctaTOK охлаждают, добавляют к нему 20 МП воды и доводят рН до значения, равного 7,1 н. раствором гидрата окиси натрия, получая в результате светло-желтый твердый . остаток, который собирают, промывают водой и сушат. После перекристаллиза- ции из водного раствора этанола получают светло-желтый кристаллический продукт в количестве 1,06 г.

Этот продукт извлекают горячим ацетоном (30 мл) и удаляют фильтрова - нием нерастворимые продукты; фильтрат обрабатывают эфирньм раствором НС1, осаждая при этом соль (дихлор- гидрат), которую собирают, промыйдют. сухим эфиром и сушат, т.пл. 263-266 С

Примеры 3-15. Аналогично л способу, описанному в примере 1, получают следующие соединения.

3)2-(3,4,5-Триметоксифенил)-1Н- имидазо 4, пиридиндихлоргидрат, т.пл. 250-254 С, выход 30%.

4)2-(2-Метокси-4-метилтиофенил)- - 1Н-имидазо Г4,5-с Зпиридиндихлоргидрат, т.пл. 205-206°С, выход 50%.

5)2-(2,3,4-Триметоксифенил)-1Н-имидазоС4,5-с пиридиндихлоргидрат,

т.пл. 250-252 С (с разложением).

6)2-(2-Метш1амннофенил)-1Н-имида ,5-с пиридинхлоргидрат, т.пл.

218-221 с, выход 8%.

7)2-(2-Метоксифенил)-1Н-имвда зо- 4,.5-с пиридинхлоргидрат, т.пл. 190- 194°С, выход 37%.

8)2-(3,4-Диметоксифенил)-1Н-ими- дазо 4,5-сЗпиридинхлоргидрат, т.пл. 262°С (с разложением), выход 15%.

9)2-(3,4-Диэтоксифенил)-1Н-имида ,5-с пиридингидрат, т. пл. 259- .

10)2-(2-Метокси-4-хлорфенил)-1Н- -имидазо 4,5-с пиридинсесквигидрат- хлоргидрат, т.пл, 185-191°С.

11)2-(2-Пропилокси-4-метоксифе- нил)- Н-имидазо t4,5-с пиридинхлоргидрат, т.пл. 228-231°С, выход 58212)2-(2,4-Диметилфенил)-1Н-имида- ,5-с1пиридин, т.пл. 108-112 С,

и его дихлоргидрат, т.пл. 182-185°е.

13)(2-Метоксиэтокси)-4-меток сифенил -1Н-имида ,5-с пиридин, т.пл. 130-132°С, и его хлоргидрат, т.пл. 211-214°С.

Аналогичным способом получают также следующие соединения и их соли.

14)2-(2,4-Диметоксифенил)-4-метил -1 Н-имидазо 4,5-с пиридин, выход 31%.

15)2-(2,4-Диметоксифенил)-7-ме- тил-1 Н-имида 3 о 4,5- с пиридин, 1 еми- гидрат хлоргидрат, выход 26%.

Пример 16. 2-(2,5-Диметокси- февил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридиндихлор гидрат.

2,5-Диметокси бензальдегид, морфо- лин и серу нагревают в течение 3ч при 120°С. Твердую смесь при этом расплавляют, получая жидкость. Реакционную смесь охлаждают и растворяют в горячем метаноле. Метанольный раствор охлаждают, отфильтровывают обра- зующийся твердый остаток (т юморфо- лид) и сушат его. Указанный тиомор- фолид нагревают с обратным холодильни ком в течение примерно 2 ч в ацетоне с йодистым метилом (1,2-зквивалента). Затем ацетон удаляют в вакууме, получая вязкое коричневое масло (тиомор- фолидметиодид), которое смешивают с 3,4-диаминопиридином в зтиленгликоле. и нагревают полученную смесь при в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой и отфильтровывают выпадающий твердый продукт, суспендируют его в воде и делают суспензию основной посредством 0,88 аммИа- ка. Твердый продукт отфильтровывают, сушат и переводят в указаннзто в заголовке соль (дихлдргидрат), имеющую температуру плавления 188-190 С (с разложением). Выход 55%.

Пример 17. 2-(2,4-ДиметокСи -3-метилтиофенил)-1Н-имидазо 4, ридингемигидрат хлоргидрат.

Указанное в заголовке соединение получают согласно, способу, аналогичному описанному в примере 16. Продукт имеет температуру плавления 205-207°С выход 7%.

Примеры 18-2. Следующие , соединения, а именно:

18) 2-(4-дифенил-4-ил)-1Н-имидазо- С4,5-с3пиридин 1,5 НС1, т.пл. 352- выход 36%;

5

0 5 . о

5

5

0

5

19)гидрохлорид 2-(2,4-дихлорфе- нил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридина, т.пл. 230-232 С, выход 85%;

20)гидрохлорид гемигидрат 2-(2- -ме тилтиофенил)-1Н-имид&зо t4,5-с}пи- ридина, т.пл. 158-160°С, выход 81%;

21)дигидрохлорид 2-(3-метилтио- фенил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридина, т.пл. 123,5-125°С, выход 30%;

22)дигидрохлорид 2-(4-метилтиофе.нил)-1Н-имидазо 4,5-с пиридина, т.пл. 301-303 С, выход 51%; получают в соответствии со следующей общей методи-, кой.

Соответствующий диаминопиридин ; диспергируют с соответствующей замещенной .бензойной кислотой и смесь по частям прибавляют в полифосфорную кислоту. Результирующую реакционную смесь нагревают при 180°С в течение приблизительно 3 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на лед и высадившееся твердое соединение отфильтровывают, суспендируют в воде и нейт- ;рализуют водным аммиаком (d 0,88 г/см). Полученное таким образом твердое соединение отфильтровывают, сушат и превращают в хлористоводородную соль.

Пример 23. Дигидрохлорид :2-(З-метилтио-4-метоксифе нил) - 1Н-имидазо 4,5- с пиридина.

З-Метилтио-4-метоксибензойную кислоту (полученную диазотированием 3- -амино-4-метоксибензойной кислоты и по- .следующей обработкой метилмеркаптаном) суспендируют в сухом толуоле и тионил- хлорид (1S, 1-мольный избыто:) медленно прибавляют в эту суспензию. Смесь кипятят с обратным холодильником в те- .1ение 3,5 ч. Тонкослойная хроматография показывает, что реакция завершена. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают темно-коричневый остаток.

Полученный хлорангидрид кислоты .суспендируют в минимальном количестве сухого эфира и по частям прибавляют к суспензии 3,4-диаминопиридина (взятого в эквимольном соотношении) в пиридине и триэтиламине. Результирующую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Тонкослойная хроматография показывает, что реакция завершена.

Охлажденную реакционную смесь фильтруют через гифло и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток растирают с эфиром и растворяют в метаноле.

Отделившееся твердое соединение отфильтровывают и метанольный фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая вязкое масло, ЯМР-анализ по- называет, что оно в основном представляет собой промежуточный амид. Это масло растворяют в этиленгликоле и полученный раствор нагревают при 200°С в течение 4 ч. По данным тонкослой- ной хроматографии реакция завершена. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду. Высадившееся твердое белое соединение отфильтровывают и

кием на колонке (силикагель; хлороформ/метанол 19:1) и получают указанное соединение в форме свободного основания (т,пл. 123-125°с). Свободное основание растворяют в ацетоне и обрабатывают эфирным раствором хлористоводородной кислоты с осаждением хлористоводородной соли, т.пл. 175- (с разложением). Выход 85%.

Пример 25. 3-Метил-2-(2,4- -диметоксифенил)т1Н-имидазо 4, ридин и его хлористоводородная соль.

Смесь 2,4-диметоксибензойной кис

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы где m О или 1; п 1, 2 или 3; - каждый независимо друг от друга алкил; алкоксил (не- или заме-с щенный С - алкоксилом); С . - ал- килсульфонил, хлор, С нилок- си; -С ,.4 - алкилтиогруппа; С ,-алкил- аминогруппа или фенил; R , при п 1 и m О и R,- не должен быть 4-метоксилом, 3-или 4-хлором, или аддитивных солей соляной кислоты, которые обладают положительной изотропной активностью. Цель - создание новых- активных веществ указанного класса. Их синтез .ведут из дизамещенного NHR пиридина, где R И или СН,,, при условии, что оба не являются одновременно СН,, и метилового эфира замещенной (R)-бензойной кислоты - или ее производного - ангидрида; мор- фолида или тиоморфолида. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде аддитивной соли соляной кислоты. Новые вещества способны на 75% повьшать основное сокращающее усилие сердца при концентрации IO- -IO- М или . 3 табл. с (р СО с оо 00 1C

сушат. Твердое соединение растирают В|5 лоты и З-метиламино-4-аминопиридина смеси этилацетат/эфир и получают твер- (полученного из З-бром-4-нитропири- дое соединение, которое переводят в

дин-N-oкcидa и метиламина с последующим восстановлением) в оксихлориде фосфора кипятят с обратным холодиль- Пример 24. Гидрохлорид 2(2- 20 .ником в течение 4 ч. После охлаждения

указанный дигидрохлорид, т.пл.275- 277°С. Выход 28%.

-аллилокси-4-метоксифенил)-1Н-имида- ЗО-Г4,5-с пиридина.

А. 2-Аллилокси-4-метоксибензоил- морфолид.

В перемешиваемый раствор 2-аллилок-25 ле высушивания над сульфатом магния

си-4-метоксибензохлорида (14 г) в сухом толуоле прибавляют морфолин (12 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 ч„

Толуол удаляют при пониженном дав-39 т.пл. .162-163 С. Раствор основания

лении, к остатку прибавляют 2 н. хло- ристоводородную кислоту (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты тщательно промывают раствором бикарбоната натрия, во-, дои и сушат над сульфатом магния пе. ред фильтрованием и выпариванием, получая желтое масло. (Чистота подтверждается с помощью тонкослойной хроматографии, а структура с помощью ЯМ). .Q

Б. Сесквигидрохлорид 2-(2-аллилок- Си-4-метоксифенил)-1Н-имидазо-С4, пиридина сесквигидрат.

К смеси 2-аллилокси-4-метоксибен- зоилморфолида (9 г) -и 3, 4-диаминопи- ридина (3,9 г) по каплям, при перемешивании прибавляют оксихлорид фосфора (16,5 мл).

Смесь кипятят с обратным холодильв ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС1 и получают указанное основание т.пл. 162-163°С. Раствор основания в ацетоне обрабатьтают эфирным раствором НС1 и получают указанный гидрохлорид, т.пл. 235-237°С, выход 30%.

Пример 26. 1-Мётш1-2-(2,4- -димetoкcифeнил)-1H-имидaзo С4, ридин и его хлористов,одородная соль.

Указанное основание получают из 4-метиламино-З-йминопиридина (получен ного из 4-хлор-З-нитропиридина и метиламина с последующим восстановлением) и 2,4-диметоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора, т.пл. 180- 181°С. Раствор основания в ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС1 с получением указанного гидрохлорида, т.пл. 225-227°С..

ником в течение 3ч, после чего избыток оксихлорида фосфора удаляют при пониженном давлении. К остатку прибавляют воду (50 мл) и раствор подщелачивают нашатырньпу спиртом перед экстракцией хлороформом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния пе ред фильтрованием и выпаривают, получая слабоокрашенное твердое соединение, которое очищают хроматографирова-

твердое соединение растирают с эфиром и подвергают разделительному экстрагированию D системе хлороформ/насьщен- ный раствор бикарбоната натрия. Посрастворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле. Перекристаллизацией из смеси бензол/бензин получают указанное основание,

, .Q

в ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС1 и получают указанное основание т.пл. 162-163°С. Раствор основания в ацетоне обрабатьтают эфирным раствором НС1 и получают указанный гидрохлорид, т.пл. 235-237°С, выход 30%.

Пример 26. 1-Мётш1-2-(2,4- -димetoкcифeнил)-1H-имидaзo С4, ридин и его хлористов,одородная соль.

Указанное основание получают из 4-метиламино-З-йминопиридина (полученного из 4-хлор-З-нитропиридина и метиламина с последующим восстановлением) и 2,4-диметоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора, т.пл. 180- 181°С. Раствор основания в ацетоне обрабатывают эфирным раствором НС1 с получением указанного гидрохлорида, т.пл. 225-227°С..

П р и м ер 27. 2,5 Гидрохлорид 2-114-метокси-2-(3-диметилаМинопропок- си)фенил -1Н-имидазо 4,5-с пиридина.

А. 2- 4-Метокси-2-(3-хлорпропокси)- фенил -1Н-имидазо 4,5-сJпиридин.

Смесь 3,4-диаминопиридина и 2-(3- -хлорпропокси)-4-метоксибензойной кислоты в оксихлориде фосфора перемешивают и кипятят с обратным холодиль50

55

НИКОМ в течение 4 ч. После этого избыток оксихлорида фосфора удаляют под вакуумом и остаток тщательно обрабатывают водой, подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси аммония и экстрагируют хлороформом. Затем сырой продукт растворяют в этилацетате, обесцвечивают активированным углем, распирают с эфирньм раствором НС1 и получают указанное соединение, т.пл, 174-176°С (34%).

Б. Гидрохлорид 2- 4-метокси-2-(3- -диметиламинопропокси)-фенил 1Н-ими- ,5-с пиридина.

Раствор соединения, полученного на стадии А, перемешивают при 100°С в течение 8 ч в смеси 33% диметиламич на/этанол. Затем летучие компоненты удаляют под вакуумом и остаток под- вергают разделительной экстракции в системе хлороформ/насыщенньш раствор бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривают, остаток перекристаллизо- вывают из смеси бензол/бензин и получают указанное основание. Этаноль- ный раствор основания обрабатьшают эфирным раствором НС1 и получают указанный гидрохлорид в форме гидрата, т.пл. 206-208°С. Выход 33%.

Пример 28. Дигидрохлорид 2- (2,4,5-триметоксифенил) -1 Н-имида- ,5-с пиридина гемигидрата.

Это соединение получают по методике, аналогичной примеру 1, т.пл. 258- 260°С. Выход 74%.

Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические рецептуры по предлагаемому изобретению, в которых активное соединение может представлять собой любое соединение формулы.

Пример 29. Рецептура таблеток, мг:

Активное соединение

(в форме основания) 100

Лактоза100

. Натриевая соль

гликолята крахмала 20

Поливинилпирролидон4

Стеарат магния2

226

Смешивают активное соединение с i лактозой и натриевой солью гликолята 55 крахмала. Смесь гранулируют раствором поливинилпирролидона в 50%-ном водном спирте. Сушат гранулят и смешивают

со стеаратом магния. Прессуют таблетки, имеющие средний вес 226 мг..

Пример 30. Рецептура капсул.

мг:

Активное соединение

(форма основания)

Лактоза

Крахмал

Метилцеллюлоза

Стеариновая кислота

5

0 5 Q

0

45

50

5

Активное соединение смешивают с , лактозой и крахмалом. Гранулируют раствором метилцеллюлозы в воде. Сушат и смешивают со стеариновой кислотой. 238 мг помещают в плотную желатиновую капсулу.

Пример 31. Инъекция 1У (лио- фильно высушенная). Активное соединение (гидрохлорид), мг 50 Маннит, мг . 50 Вода для инъекций, мл2 Активное соединение растворяют в воде для инъекций. Раствор стерилизуют пропусканием через мембранный фильтр, имеющий размер пор 0,2 мкм, собирают фильтрат в стерильный стеклянный приемник. Переносят в стерильные стеклянные ампулы емкостью 2 мл в асептических условиях и защищают алюминиевыми уплотнениями. Перед вве дением состав инъекции восстанавливают добавлением удобного объема воды для инъекций или стерильного солевого раствора, если для введения требуется больший объем.

Пример 32. Инъекция 1У (ампула для многократной дозы). Активное соединение (гидрохлорид), мг 250 Бензиловьй спирт, мл 0,075 Вода для инъекций, мп 5 Бензиловьй спирт растворяют в воде для инъекций. Добавляют и растворяют активное соединение. Доводят до нужного объема водой для инъекхщй. Пропускают через мембраннь й фильтр с диаметром пор 0,2 мкм, собирают фильтрат в. стерильный стеклянный приемник. Наполняют стерильные стек- лянные ампулы. Закрывают ампулы стерильными резиновыми крышками и герметизируют ашоминиевые уплотнения. Пример 33. Суппозиторий,

, 91384200

Соединение (в форме основания) 100 мг, суппозиторная основа Massa Esterinum С до 2 г.

Расплавляют суппозиторную основу при 40°С. В распласл -нное основание вводят активное соединение в форме мелкоизмельченного порошка и перемешивают до гомогенного состояния. Отливают смесь в подходящие формы, по 2 г на форму, и оставляют стоять.

Биологическая активность.

Определение инотропной активности in vitro.

10

ной базовой линии, так и сократительного усилия (обычно через 15 мин) проводят добавление испытуемых соеди- г нений в концентрированной форме, причем концентрацию повьппают ступенчато, каждый раз в 5 раз от до -10 М (конечная концентрация в емкости) или до предела растворимос- 10 ти, который всегда вьше.

Испытывают представленные соединения и устанавливают, что в указанном концентрированном интервале эти Самцов морских свинок (Halls, 275-15 соединения обладают положительной 350 г), имевших свободный доступ к инотропной активностью и способны по пище и воде забивают ударом по голове. Сердце быстро удаляют и промывают раствором Кребса-Генеслейта, содержащем /з-адреносепторный антагонист20 следующим образом (см. табл. 1). каразолол () и при 34°С продувают газовой смесью 95% 5% СО. Сердце помещают в чашку Петри, содержащую тот же буфер, поддерживаемый

25 Интервал конценткрайней мере на 75% увеличивать ос-° новное сокращающее усилие (FC). Соединения могут быть разбиты на группы

Таблица 1

раций

10- -

3, 25, 26 1, 7, 20, 8,10

23

35

при постоянной температуре (34 С) и 25 Интервал концент- Пример пропускаемый через рассечение. Для каждого рассечения используют свежий буфер и после использования буфер выбрасывают. Из каждого сердца используют один папиллярный мускул npa-jg вого желудочка; конец сухожилия привязывают к крючку из нержавеющей стали, а нижний конец перевязывают, выводят из стенки желудочка и прикрепляют к перспексному зажиму, и таким образом ткань находится в контакте с платиновым игольчатым электродом. Крючок из нержавеющей стали под- , и вазодилаторной активности. Соедине вешивают к датчику Grass FT 03, кото- ния по примерам 1 и 2 испытывают рый записывает изометрическое напря- д жение. Препарат помещают в емкость для органов (сделанную из пирекса), которая содержит буфер, продуваемый газовой смесью 95% О ч . 5% СО и поддерживаемый при 34 С. На препарат накладывают растягивающую нагрузку, равную 500 мг. Стимуляцию осуществляют прямоугольными импульсами продолжительностью 1 мс с частотой 1,5 Гц, при напряжении на 30% превышающем пороговое напряжение (1-5 В), с помощью стимулятора SRI. Входы датчика подсоединяют к потенциометрическому записывающему прибору с помощью 6-ка- . нйльного перехода датчика Grass. Через 90 мин препарат не способен произ55 ИНО) и для уменьшения диастолическо- водить равномерные сокращения, поэто- го кровяного давления на 30% (ЭД jp му ограничиваются этим периодом вре- ВАЗО) у анестезированных гончих со- мени. После достижения как стабиль- бак, приведены в табл. 2.

45

Определение in vivo инотропной

в сравнении с амриноном и vardax. У анестезированных гончих собак с вскрытой грудной клеткой внутривенное введение испытуемого соединения (см. табл. 2) приводит к зависящему от дозы положительному йнртропному стимулированию (измеряемому по повышению скорости изменения давления в левом желудочке сердца dp/dt в интервале доз 0,003-3,0 мг /кг) . Это сопровождается зависящим от дозы увеличением потока крови в аорте и падением общего кровяного давления.

Дозы соединений, эффективные для достижения увеличения на 50% (ЭД

84200

10

ной базовой линии, так и сократительного усилия (обычно через 15 мин) проводят добавление испытуемых соеди- г нений в концентрированной форме, причем концентрацию повьппают ступенчато, каждый раз в 5 раз от до -10 М (конечная концентрация в емкости) или до предела растворимос- 10 ти, который всегда вьше.

Испытывают представленные соединения и устанавливают, что в указанном концентрированном интервале эти соединения обладают положительной инотропной активностью и способны по следующим образом (см. табл. 1).

крайней мере на 75% увеличивать ос-° новное сокращающее усилие (FC). Соединения могут быть разбиты на группы

дставленные соеди вают, что в указа нном интервале эт ют положительной остью и способны (см. табл. 1).

Таблица 1

раций

рвал к зодила по при и для ровяно ) у ан приве

10- -

3, 25, 26 1, 7, 20, 8,10

23

нтервал концент- Пример вазодилаторной активности. Соедин ия по примерам 1 и 2 испытывают НО) и для уменьшения диастолическо о кровяного давления на 30% (ЭД jp АЗО) у анестезированных гончих со- ак, приведены в табл. 2.

ервал концент- Пример азодилаторной активности. Соеди по примерам 1 и 2 испытывают ) и для уменьшения диастолическ кровяного давления на 30% (ЭД jp О) у анестезированных гончих со , приведены в табл. 2.

Определение in vivo инотропной

Интервал концент- Пример и вазодилаторной активности. Соедине ния по примерам 1 и 2 испытывают ИНО) и для уменьшения диастолическо- го кровяного давления на 30% (ЭД jp ВАЗО) у анестезированных гончих со- бак, приведены в табл. 2.

в сравнении с амриноном и vardax. У анестезированных гончих собак с вскрытой грудной клеткой внутривенное введение испытуемого соединения (см. табл. 2) приводит к зависящему от дозы положительному йнртропному стимулированию (измеряемому по повышению скорости изменения давления в левом желудочке сердца dp/dt в интервале доз 0,003-3,0 мг /кг) . Это сопровождается зависящим от дозы увеличением потока крови в аорте и падением общего кровяного давления.

Дозы соединений, эффективные для достижения увеличения на 50% (ЭД

Таблица 2

Определение in vitro инотропной активности.

Морских свинок-самцов (Halls, вес 275-350 г), имевших свободный доступ к пище и воде, забивают вдуванием в сердце, Сердце быстро удаляют и промывают раствором Кребса-Генес- лейта, содержащим р-адреноцепторный антагонист каразолол (5 10 ®М) и насыщенным смесью 95% СО при . Сердце .переносят в чашку Петри, содержащую тот же самый буфер, поддерживаемый при постоянной температуре (34 С) в течение всего эксперимента. Для каждого эксперимента используют свежий буфер и после использования промывочный буфер отбрасьшают. В каждом сердце используют единичный папиллярный мускул правого желудоч- ; ка; сухожильный конец нацепляют на крючок из нержавеющей стали, а нижний конец привязывают, отрезают от стенки желудочка и прикрепляют к пер- спексному зажиму, в результате чего ткань приходит в контакт с платино- вым игольчатым электродом. На стальной крючок подают нагрузку с датчика Grass F.T.0,3, который записывает изотермическое растяжение. Препарат помещают в ванну для органов, вьшол- ненную из пирекса и имеющую объем 20 мл, содержащую буфер, насыщенный смесью 95% СОл и поддерживаеО

мый при 34 с. На препарат подают нагрузку 500 мг. Стимулирование проводят прямоульными импульсами продолжительностью 1 мс с частотой 1,5 Гц при напряжении на 30% вьше порогово- .го (1-5 В) с помощью SRI-стимулято20

Таким способом получают log -молярную концентрацию (pAj-), при которой достигается 50% увеличения базального сократительного усилия (см. табл. 3).

Таблица 3

50

Соединения общей формулы и их соли могут вводиться перорально.. пер- ректально и парэнтерально. В общем случае указанные соединения могут вводиться в дозе в пределах 1-1200мг в сутки, хотя точная дозировка зависит от ряда клинических факторов, например от типа пациента (т.е. чера. Входы датчика соединяют с потен- 55 ловека или животного), возраста, вециометрическим записьшающим устройством с помощью 6-канального Grass-соединителя датчика. Через 90 мин пре

параты, не способные к равномерным сокращениям дольше этого периода, отбрасывают. После получения стабильной базовой линии и стабильного сократительного усилия (как правило, 15 мин), производят добавление испытуемых соединений концентрированными порциями с интервалами 0,5 log в интервале от до (результирующая концентрация в растворе) или до концентрации, соответствующей предельной растворимости, которая всегда вьш1е.

Таким способом получают log -молярную концентрацию (pAj-), при которой достигается 50% увеличения базального сократительного усилия (см. табл. 3).

Таблица 3

Соединения общей формулы и их соли могут вводиться перорально.. пер- ректально и парэнтерально. В общем случае указанные соединения могут вводиться в дозе в пределах 1-1200мг в сутки, хотя точная дозировка зависит от ряда клинических факторов, например от типа пациента (т.е. чеса тела объекта лечения, условий лечения и его.интенсивности, а также от конкретного используемого соеди-13 .1

нения. При введении соединений перо- ральным способом можно использовать дозировки, лежащие в пределах 10- 400 мг, например около 200 мг в сутки, тогда как при парэнтеральном спо собе введения, особенно при внутривенном введении предпочтительньм является режим дозировок в пределах 20-300 мг, более точно - в пределах 35-70 мг, например, около 50 мг в сутки. Соединения могут вводиться в виде внутривенного вливания; в этом случае используются, дозировки в пределах 1-4 мг/мин.

Соединения общей формулы и физиологически совместимые соли присоединения кислот предпочтительно вводятся в виде фармацевтических рецептур (композиций) .

Композиции включают, по меньшей мере, одно соединение общей формулы или физиологически совместимую соль присоединения кислоты совместно с 1по меньшей мере, одним пригодным для фармацевтического использования носителем или разбавителем. Фармацевтические композиции могут быть приспособлены для перорд,льного, пар- :энтерального (в частности внутривен- iHoro) или перректального способа введения.

; Композиции могут сущестБов.ать в виде единичных дозировок и могут быть получены согласно любому известному способу, применяемому в фар макологии. Подобные способы включают стадию смешивания активного компонеН та с носителем, которьй может включать один или несколько дополнительных компонентов, Б общем случае композиции получают в .результате однородного тщательного смешивания активного компонента с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями (или с обоими типами носи- .телей) с-последующим формованием продукта в случае необходимости.

Композиции, пригодные для перрора льного введения, могут существовать в виде дискретных дозировок,например капсул, таблеток или облаток, содержащих каждая предварительно определенное количество активного компонента; в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водной или неврдной среде; или в виде . жидких эмульсий типа масло в воде и вода в масле.

84200 14

Таблетки могут быть получены в результате прессования или формовки, возможно дополнительно с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены в результате прессования в соответствующем устройстве активного компонента в свободном сыJQ пучем состоянии, например в виде порошка или гранул, возможно смешанных со связующим, смазкой, инертными разбавителями, размягчителями, поверх- ностно-активными или диспергирующими

. агентами. Формованные таблетки могут быть получены в результате формования в соответствующем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.

2Q Таблетки могут быть дополнительно покрыты оболочкой или на них могут быть сделаны насечки для разлома; их рецептура может быть такой, чтобы обеспечивалось медленное или контро25 лируемое освобождение содержащегося в них активного компонента.

Рецептуры для перектального способа введения могут представлять собой суппозитории и получаются с использованием обычно применяемых для этой Цели носителей, например коксового масла.

30

35

40

45

В число композиций, пригодных для парэнтерального способа введения, входят стерильные водные растворы для инъекций, которые могут содержать ан- тиоксиданты, буферы, противобактери- альные средства и растворители, которые придают раствору свойство узото- ничности с кровью соответствующего о бъекта лечения; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и агенты-загустители. Композиции такого типа могут существовать в виде единичных дозировок и в виде емкостей, содержащих определенное ко- . лИчество- единичных доз, например в виде герметизированных ампул и фла50 конов; они могут сохраняться также в виде продуктов, подвергшихся сушке при охлаждении (лиофильной обработке), для использования которых требуется только добавление стерильного жидко55 го носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед употреблением, -Импровизированные растворы для инъекций и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул или таблеток.

Предпочтительной единичной дозировкой является форма, содержащая суточ- .Ную дозу или форма, содержащая часть Суточной дозы (величина которой указана вьше), или форма, содержащая со- ртветствующую долю активного компо- йента.

В дополнение к указанным обычно ис- йользуемым компонентам композиции мо- t-yT содержать также другие используе- йые в этой области фармацевтики компоненты, набор которых зависит от KOHkpeTHbix типов композиций; так, напри- мер, композиции, предназначенные для Церорального введения, могут содер- йать также отдушки и вещества, придаюiциe продукту определенный вкус. Формула изобретения

Способ получения бициклических соединений общей формулы

f

- J4R2 m

О или 1

30

m

п 1, 2 или 3;

R,- каждьш независимо друг от

друга С -С -алкил, С,-С4-ал- кокси (незамещенный или замещенный) , С -С -алкилсульфонил.с

0

J 0

хлор, С -Сц -алкенилокси, С,-С4 алкилтио, С,-С 4.-ал кил- амино или фенил}

RJ - водород или метил в положении 1 или 3 имидазольного кольца при условии, если п 1 и m О, то RI не является 4- -метокси, 3- или 4-хлором, или их аддитивных солей соляной кис- hoты, отличающийся тем, что соединение общей формулы

™R.

N NHRj, .

где Rj водород или метил при условии, что оба R2 не являются одновременно метилом, йодвергают взаимодействию с соединением общей формулы

25

-CROn

где R и n указаны вьше,

Z - карбоксйметильная группа или ее функциональное производное - ангидрид, мор- фолид или тиоморфолид,

с вьщелением целевого продукта в CBOI

бодном виде или в виде аддитивной co-i

ли соляной кислоты.