дое вещество тщательно отделяют (избыток POCl-j) и свободное основа ние вьщеляют в результате добавлени избытка NaOH с последующей экстракцией бензолом. Продукт реакции 6,7 диметокси-1-(3,4( , 5 -триметоксибензил)-3,4-дигидроизохинолин дефлегмируют в ацетоне или бензоле с избытком йодистого метила. Осаждается четвертичная соль 6,7-диметил1,3,4,5-триметоксибензил)-2-метил3,4-дигидроизохинолиний иодида. Т.пл. . i г (Ю ммоль) 6,7-диметокси-1(З, 4, 5 -триметоксибеизил)- 2метил-3,4-дигидроизохинолиний иодида растворяют в 80 MJI HgO и 10 мл концентрированной; НС . Добавляют небольшими порциями к кипящему перевешиваемому раствору цинковую пыль (1,1 г). Желтая окраска исчезает (время реакции 15-20 мин). Полученную смесь отфильтровывают в горячем состоянии-от непрореагировавшего цинка и подщелачивают концентрированной NaQH. Нет смысла отфильтровывать частично осскжденную гидро-г окись цинка и поэтому для того, чтобы избежать образования эмульсии, всю смесь осторожно встряхиваю с хлороформом. Остаток хлороформного раствора растворяют в эфире и нерастворенное вещество отфильтровывают. Эфирный остаток не. кристаллизуется при стоянии. Такой амин представляет собой вязкое вещество которое, густеет при стоянии. Сырой амин используют на следующей стадии. Ь) .Получение ы-(3-хлорпропил)-5 метоксилауданозиний бромида. 1,4 г {4 ммоль) 5-метоксилауданозина рас творяют в 8 мл диметилформамида, слегка нагревая раствор. Добавляют 1,2 г (100%-ный избыток) 2-бром-Зхлорпропана и смесь оставляют при комнатной температуре на 5 дией (иногда происходит кристаллизация части непрореагировавшего,5 -метоксилауданоэина, но в конце концов эт часть растворяется вновь). Красновато-оранжевый раствор обр батывают большим количеством эфира и осажденную вязкую четвертичную соль декантируют и обрабатывают свежим эфиром. После стоянии в эфир в течение для получают низкоплавко твердое вещество. Выход 1,6 г, около 60% от теории 2) Получение п-фенилендиакрйло.вого диэфира W-пропил-5-метоксилаудазонина (НН109). Берут 2,1 г (4 ммоль) н-(3-хлорпропил)-5 -мето силауданозиний бромида, 0,85 г (4 ммоль) t1 -фенилендиакрилат серебр и около 150 мл . Полученную смесь кипятят в открытом химическом стакане в течение 10-15 мин, при этом время от времени производят механическое перемешивание. При температуре кипений сер ебряная соль слегка растворяется и реагирует с четвертичным бромидом. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, и водный раствор выпаривают досуха в большой чаше на паровой бане. Остаток продолжают нагревать в течение 2 ч, после чего завершается перегруппировка в эфир. Аморфный остаток кипятят с изопропанолом (40 мл) и фильтруют в горячем состоянии от следовых количеств механических примесей. Из фильтрата при комнатной температуре осаждается смола и такое осаждение завершается при -3°С в течение ночи. Верхний слой декантируют и полученное вещество дважды обрабатывают тилацетатом. Полученная смола полутвердая и ее можно фильтровать. После осторожной сушки при 75°С смола становится о твердам веществом. На этой стадии продукт вероятно еще содержит некоторое количество воды. Выход 1 г (около 40%), выход изменяется в зависимости от загрузки, Т.пл. ЭО-ИО С (разл.). , Пример 2. Получение8 1С -3| N-метил-1 - (3,4-диметоксибензил )6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро- . зохинолини З пропилп -фенилен-3,3 диакрилат дихлорида (GG195). а) Получение п-фениленднакриЛата серебра. Берут 4,4 г (40 мг-экв) Л-фенилендиакриловой кислоты, 60 мл и 40 мл IH.KOH. Полученную смесь нагревакзт до кипения й, если необходимо, рН устанавливают равным 7,О указанной кислотой. К желтому раствору добавляют 8 г (40 ммоль) AgNOj. Сразе происходит образование обильного осёщка. Смесь охлаждают и фильтруют, и осадок на фильтре дважды промывгиот водой, повторно фильтруют и сушат. Выход - количественный. Продукт реакции представляет собой аморфный, слегка окрашенный порсваок. Этот продукт измельчгиот для использования на стадии Ь . 3. 5) Получение 3-хлорпропиллауданогзиний бромида. 1,4 г (4 ммоль) лауданозина растворшот в 8 мл диметилформамида при умеренном нагревании. Добавляют 1-бром-З-хлорпропан 1,2 г (100% избыток) и смесь оставляют на 5 дней при комнатной температуре (иногда происходит кристгшлизация части непрореагировавшего лаудано- зина, но в конце концов это количество повторно растворяют). Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим количеством эфира и осажденную вязкую четвертич ную соль декантируют и обрабатывают свежим эфиром. После стояния в эфир в течение дня образуется низкоплавкий твердый продукт. Выход 1,6 г, около 80% от теории t) Получение М-фенилендиакрилово го диэфира N-пропиллауданозина (GGl95). Берут 2,1 г (4 ммоль) N-|3 хлорпропил)лаудагнозиний бромида, 0,85 г (4 ммоль )-)1-фенилендиакрилат серебра, около 150 мг . Смесь кипятят в открытом химическом стакане в течение 10-15 мин при .механи ческом перемешивании. При температуре cипeния серебряная соль слегка растворяется и вступает в реакцию с четвертичньам бромидом. Смесь охла дают до комнатной температуры, филь руют и водный раствор выпаривают досуха в большой чаше на паровой бане. Нагревание остатка продолжают в течение 2ч, после чего перегруппировка в эфир заканчивается. Аморфный остаток кипятят в изопропаноле (около 40 мл) и отфильтро вывают в горячем состоянии от следовых количеств механических примесей. Из фильтрата при комнатной температуре осаждается смола и тако .осахшение завершается при в течение ночи. Верхний слой декант и; руют и полученное вещество дваждр обрабатывают этилацетатом; После этого смола становится полутвердой и ее можно отфильтровывать. После тщательной сушки при 75°С смола становится твердой. На этой стгодии продукт еще содержит воду. Выход 1,0 г (около 40%), выходы меняются в зависимости от загрузки, т.пл. 90-110°С (разл.). . Пример 3. Получение.otfC-3 ы-метил- -(3,4,5-триметоксибензил) б,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизо хинолиний пропил-М-фенилен-2,3-диак дихлорида (LL39). а) Получение м-фенилендиакрилата серебра. Берут 4,4 г (40 мг-экв) М-фенилендиакриловой кислоты, 60 мл HjO и 40 мл IH.KOH. Полученную смесь нагревают до кипения и, если необходимо, рН устанавливают равным 7,0 с помощью указанной кислоты. К желтому горячему раствору добавляют 6,8 г (40 ммоль) Сразу происходит образование обильного осадка. Смесь охлаждают и фильтруют, и осадок на фильтре промывают водой, повторно фильтруют и сушат. Выход -. Количественный. Полученный продукт представляет собой аморфный, слегка окрашенный пррошок. Этот порошок измельчают для использования на суа дии 1. б)Получение 5-метоксилауданозина. 3,4-Диметоксифенилэтиламин и 3,4,5,триметоксифенилуксусную кислоту нагревают при 165-190С в колбе до прекращения вьаделения пузырьков вода. Полученный продукт 3,4,5-триметоксибензилацетилгомовератриламин перекристаллизовьшают из метанола. Выход 80%, т.пл. 94с. 3,9 г (10 ммоль) 3,4,5-триметоксибензилацетилгомовератриламина дефлегмируют в 15 мл толуола с 5 мл РОС в течение 2ч. Осажденные полутвердые вещества тщательно отделяют (избыток POClj) и свободное основание выделяют в результате добавления избытка NaOH, после чего проводят экстракцию бензолом. Продукт 6,7-диметокси-1-(3, 4, 5 -триметоксибензил)-3,4-дигидроизохинблин дефлегмируют в ацетоне или бензоле с избытком йодистого метила. Осаждается четвертичная соль, 6,7-диметокси-(31,4/,5f-триметоксибензил)-2-метил-З,4-дигидроизохинолиний иодида, т.пл. . 2 г (10 ммоль) 6,7-диметокси-113 , 4 , 5 -триметоксибензил) -2-метил3,4-дигидроизохинолиний иодида растворяют в 80 мл HjO и 16 мл концентрированной НС1. К кипящему раствору при перемешивании небольшими частями добавляют цинковую пыль (1,1 г). Желтая окраска исчезает (время реакции 15-20 мин). Смесь в горячем состоянии отфильтровывают от некоторого количества непрореагировавшего цинка и пoдщe Iaчивaют концентрированной NaOH. Поскольку нет смысла отфильтровывать частично осажденную гидроокись цинка, то, чтобы избежать образования эмульсии, всю смесв тщательно встряхивают с хлороформом. Остаток хлороформного раствора повторно растворяют и нерастворимые в эфире вещества отфильтровывают. Эфирный оссщок не кристаллизуется при стоянии. Полученный амин представляет собой вязкий материал, который густеет при стоянии. Сырой амин используют на следунндей стадии. Ь) Получение Н-(3-хлорпропил)-5 метоксилауданозиний бромида. 2,4 г (4 ммоль) 4,5 метоксилауданозин растворяют в 8 мл диметилформс1мида при умеренног нагревании. Добавляют 1;; ром-3-хлорпропан (1,2 г, 100% йэВьгток) иполученную смесь оставляют при комнатной температуре на 5 дней (иногда часть 5-метоксилауданозина кристаллизуется , но в конце концов это количество повторно растворяется ). Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим количеством эфира и осажденную вязкую четвертичную соль декантируют и обрабатывают свежим эфиром. После стояния в эфире в течение дня образовывается низкоплавкий твердый продукт. Выход 1,6 г, около 80% от теории 1) Получение м-фенилендиакрилового эфира н-пропкл-з -метоксилауданозина (LL39). Берут 2,1 г (4 ммоль и-(3-хлорпропил)-5 -метаксилауданози ний бромида, 0,85 г (4 ммоль) м -фенилендиакрилат серебра и около 150 м HjO. Смесь кипятят в открБггом химичес.ком стакане в течение 10-15 мин при периодическом механическом перемешивании. При температуре кипения сереб ряная соль слегка растворяется и вступает в реакцию с четвертичным бромидом. Полученную смесь охлаждаит до комнатной температуры, фильтруют и водный раствор выпаривают досуха в большой чаше на паровой бане. Остато продолжают нагревать в течение 2ч на паровой бане (90°С), после чего завершается перегруппировка эфира. Аморфный осадок кипятят с изопропанолом (.около 40 мл) и отфильтровывают от следов лх количеств механических примесе ь. Из фильтрата при комнатной температуре осаждается смола и такое осаждение завершается При в течение ночи. Верхний слой декантируют и полученное вещест во, обрабатывают дважды этилацётатом После .этого смола становится полутвердой и ее можно было фильтровать После тщательной сушки при 75 С смола становится твердой. На этой стадии продукт вероятно содержит некоторое количество воды. Выход 1,0 г (около 40%), вьлходы изменяются в зависимости от загрузки, т.пл. 80-90°С (разл.). Пример 4. Согласно методикем описанных выше примеров получгио следующие вещества в виде дихлоридов (см. таблицу). Нейромышечные блокирующие агенты формулы Г применяют для того, чтобы вызвать у пациента скелетно-кишечную релаксацию в ходе операционного вме шательства и обычно эти вещества применяют внутривенно на фермацев,тически применимом носителе. В анестезии нейромьвиечные блокирующие агенты используются для обеспечения скелетно-мышечной релаксации в ходе операции и в ходе интубации трахеи. Существуют два типа нейромышечных блокирующих агентов: недеполяризующие и деполяризующие. Недеполяризующие агенты включают di -тубокурарин, панкуроний галламин, диаллилтоксиферин и токсиферин. Деполяризующие агенты включгиот сукцинилхолин и декаметоний Все традиционные недеполяризующие агенты, которые используются для обеспечения скелетно-мышечной релаксации при хирургическом вмешательстве, обладают продолжительным действием, например 60-180 мин для людей. С другой стороны деполяризующие агенты обеспечивают мышечную релаксацию при обычно используемых хирургических дозировках меньшую, чем длительность действия недеполяризующих агентов. Так, например, сукцинилхолин обеспечивает короткую длительность действия порядка 5-15 мин, тогда как декаметоний обеспечивает длительность мышечной релаксации 2040 мин. Недеполяризующих агентов для клинического использования, которые рбладают промежуточной длительностью действия,не имеется. Под промежуточной длительностью действия подразумевается длительность . равная 15-30 мин при испытании на кошках и обезьянах. Большая длительность действия недеполяризующих агентов является неподходящей для многих операций, котор ые продолжаются менее часа, поскольку пациент не полностью приходит в себя от воздействия этих препаратов , например пациент не может полностью восстановить дыхание. Ка;эдому недеполяриэующему агенту присущи побочные эффекты. Так, например, галламин и панкуроний могут вызывать тахикардию, aj -тубокурарин и диаллилтоксиферин могут вызвать гипотонию. Поскольку такие медикаменты не могут быть фармакологическими антагонистами по отношению к анти: Ш1инэстеразным агентам, возникает очевидная необходимость в применении второго медикамента, который может иметь собственные побочные эффекты, например брадикардию, кишечные спаз11ы и выделение бронхиальной слизи. Таким образом, для подавления указанных вине побочныз эффектов антихолинэстерозных агентов приходится применять третье лекарство, антихолинергитический препарат, например атропин. Деполяризующие агенты не имеют фармаколргических антагонистов. Хотя в большинстве случаев нет нербходимости в подавлении эффектов деполяризующих агентов, у некоторых пациентов воздействие этих лекарств является весьма длительным из-за ненормального метаболизма такого агента пациентом. Деполяризующие агенты из-за такого типа действия, которое вначале вызывает скелетно-мьяиёчное сокращение и стимуляцию гладких мышц, как известно обладают в некоторых случаях следующими побочными эффектами: повшаение глазного давления и давления в желудочном тракте, кардиёшьная аритмия, вывод калия и мышечные боли. Такие побочные эффекты, вызываемые действием деполяризующих агентов, не вызываются недеполяризующими агентами. Поэтому совершенно очевидно, что существует необходимость в нейромышечном блокирующем агенте, вызывающем относительно небольшое число побочных эффектов, причем обрати мость недеполяризующих агентов имеет значительно более короткую, т.е. промежуточную продолжительность действия, но в клинической практике не имеется такого лекарства. Следует иметь в виду, что хотя недеполяризующие агенты обычно дают незначительные побочные эффекты гал ламин и панкуроний могут вызывать тахикардию, а тубокурарин и диаллилтоксиферин могут вызывать гипото нию. Неожиданно установлено, что предлагаемые соединения свободны от указанных побочных эффектов при дозировках, используемых в клиничес ких испытаниях. Предлагаемые и улучшенные нейромышечные блокирующие агенты, иногда называемые мышечными релаксантами, которые сочетают недеполяризующий тип действия с промежуточной длител ностью действия И-реверсивностью, удовлетворяют повышенным клинически требованиям для использования в хирургии ; Указанные выше соединения являют ся наиболее предпочтительнЕлми в качестве соединений с промежуточной длительностью действия, так как они имеют относительно низкие, но всетаки измеримые скорости гидролиа, и это отличает их от нейромышечных блокирукнцих агентов непродолжительного действия. Соединения, в которы Wпредставляет собой являются наиболее предпочтительными из-за их активности и небольшого числа побочных эффектов и наилучшим из них являются соединения (НН109) (LL39), поскольку бни дают незначительные побочные эффекты и обладаю очень высокой мощностью. / Соединения формулы I или П испол эуют в качестве нейромьвиечных блокирующих агентов в хирургии интубации трахеи традиционным парен теральнь способом, например внутри мышечно или внутривенно, применяя эти соединения в растворе. Соединения изсЗретения представленные фор-йулами I или 11, применяют на обезья нах, людях или других млекопитсоощих с целью достижения нейромышечной блокировки. Дозировка для каждого типа пациентов изменяется в оответствии с особенностями вида, однако подходящее количество или доза при внутривенном п аименении соединений формулы I или 11 для обезьян составляет 0,05-0,8 мг/кг живого веса, для людей 0,05-0,8 мг/кг живого веса, более предпочтительно 0,1-0,5 мг/кг живого веса, приведенные значения даны в расчете на вес катиона, являющегося активным ингредиентом. Соединения, получаемые по предлагаемому способу, обычно вводят через каждые -15-30 мин после начального применения либо их применяют непрерывным медленным вливанием в зависимости от желательной продолжительности мешечной блокировки на основании указаний антестезиолога и хирурга, которым поручен пациент. Соединения используются совместно с общепринятыми антихолинэстеразными агентами такими как неостигмин и эдрофоний. Это позволяет избежать возникновения побочных эффектов, присущих деполяризующим агентам. Поэтому соединения формулы I используются для создания промежуточ ной по длительности нейромышечной блокады у млекопитающих, например у людей и обезьян, путем внутривенной инъекции дозы равной 0,050,8 мг/кг. . Указанные соединения могут находиться в виде фармацевтической рецептуры для парентерального применения. Такая рецептура может пред- . ставлять собой водный или неводный . раствор или эмульсию в фармацевтически применимой жидкости или смеси жидкостей, которые согут содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты, буферы, загустители, суспендирующие . агенты и другие фа1 1ацевтически применимые присадки. Таки рецептуры обычно находятся в единичных дозировочных формах, например в ампулах или имеияцихся в распЬряжении устройствах для инъекции, или в многодрзировочных формах, например в бутыли, из которой можно отобрать соответствующую дозу. Все такие рецепту должны быть стерильными . Указанные соединения могут нахолиться в виде порсяика, например, в виде единичной дозы в запаянной ампуле, в которую с помсидью иглы можно добавлять стерильную воду, i/одходящая единичная доза для создания нейромышечной блокировки у млекопитающих, например у людей и обезъян, составляет 1-100 мг, предпочтительно 3-50 мг. Таким образом, подходящий фармацевтический препарат для парентельного применения предпочтительно содержит 20-100 мг соединений формулы I или II изобретения в растворе. Обычно фармацевтическая рецептура содержит 5-400 мг, предпочтительно 1Q-400 мг и ei4e более предпочтительНО 5-200 мг соединений изобретения. Простая и предпочтительная рецептурою представляют собой раствор соединения формулы I или II в воде, котоЕялй можно приготовить простым растворением соединения в заранее стерилизованной, чистой, т.е. не
содержащей водорода воде, в асептических условия и стерилизацией полученного раствора.
Соединения формулы t могут также применяться путем вливания в растворе декстрозы или в солевом растворе, например в растворе Рингера.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИИМЯ общей формулы , где В и С могут быть одинаковыми или различиБОЛи и В находится в п- или м-положении относительно С, причем каждая из этих групп представляет собой . V, RJ |W-C-0-(CH2) -RJ CH4R4 где Vr - h - 2,3-или 4, R- , R2 , R-5 4 5 6 « 7 могут быть Ьдинаковыми или различными и представляют собой каждый водород, С|-С4- алкоксигруппа, - С|- С|-алкил; (,Х - фармацевтически приемремый анион, .при условии/что по крайней мере один из радикалов алкоксигруппа. отличающийся, тем, что соединение формулы RI -(CH2)n-N:t J Y СН2К4 i подвергают взаимодействию с соединением формулы где П ,У( ,Y и каждый из имеют указанные значения; - Q и Q - группы, которые при взаимодействии образуют эфирную связь при нагревании до температуры кипения реакционной массы в среде инертног растворителя с образованием соли формулы -(CHzV OOCW wcoo где n , W , и каждый т млеют указанные значения с последующей -перегруппировкой полученной соли путем нагревания при 90-14О С.
