Способ получения производных изоксазола Советский патент 1989 года по МПК C07D413/14 

Изобретение относится к способу получения новых производных изоксазола общей формулы

НзС

ТЛ-(СН2)7-0-А V

где А - группа общей формулы

RI

или

О

тЯ)

S о

где R, - водород, .обладающих антивирусной активностью.

Цель изобретения - создание новых соединений изоксазольного ряда, обла- дакявд1х улучшенной антивирусной активностью.

П р я м е р 1. (4,5-Ди- гидро-2-оксазолил)-2-тиенил }-оксигеп- тил j-3-метилизоксазол.

0,60 г (1,64 ммоль) амида N-(2- -оксиэтил)(3-метил-5-изоксазо-, лил)-гептилокси }-2-тиофенкарбоновой кислоты вводят при в 2,5 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают , в течение 15 мин при , после чего в Вакууме удаляют избыточное коли

СО 00

о о

ы

чество хлористого тионила. Остаток рзспределяют между насыщенным раствором кислого углекислого натрия и этиловым эфиром уксусной кислоты. Sa тем еще дважды производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля, а затем упаривают.

Неочищенньй продукт (0,52 г окрашенного в желтоватьпЧ цвет кристаллического вещества) очищают с помощью хроматографии на колонке (1:35, си- ликагель 60, размер зерен 0,040- 0,063; элюирующее средство; этиловьм эфир уксусной кислоты и петролеГшый эфир в соотношении 3:1).

Выход 0,29 г бесцветного кристаллического вещества (50,7% от теоретически рассчитанного значения). Т.пл. 69-70°С (из диизопропилового эфира).

Исходный материал получают описан ным ниже способом.

Н-NMR: (CDCl) сГ, ррт: 7,27; 7,22; 6,18; 6,13 (АВ; 2Н; Th-Hj und Th-H); 5,79 (s; 1H,; I sox - H) ; 4,05 (t; J 6,6 Hz; 2H; -OCH,-); 4,50-3,92 (,; 4H; -0-CH -CHj-N-); 2,70 (t, J 6,6 Hz; 2H; I - - GU-); 2,25 (s; 3H; CH p ; 1,85-1,12 (in; lOH; -(CH)-).

5-( 7-Хлоргептил)-3-метилизоксазол

21,0 г (0,216 моль) 3,5-дйметил- изоксазола растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана, раствор охлаждают до , после чего при указанной температуре к раствору в течение 40 мин прибавляют по каплям 160 мл раствора н-бутиллития (1,35 М раствор в н-гексане, 0,216 моль). Затем смесь дополнительно перемешивают в течение 15 мин при -75°С.

Непосредственно после этого реакционную смесь прибавляют по каплям к раствору 53,5 г (0,217 моль) 1-иод

6-хлоргексана в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана таким образом, чтобы температура не поднималась выше

-60°С. После завершения прибавления

реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 15 мин при -60°С, а затем температуре смеси дают возможность подняться до комнатной температуры.

Реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и 0,2 и.

О

15

20

25

30

-j

40

45

0

5

раствором соляной кислоты, водную фазу еще три раза экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Неочищенный продукт (около 45 г) порциями перегоняют в трубке с шаровым расширением(температура воздушной бани , 0,2 мбар).

Выход 26,9%, окрашенное в желтоватый цвет маслообразное вещество.

H-NMR (CDClj) f, ррт: 5,81(s; 1Н; I SOX - Н); 3,51 (t, ,6 Hz; 2H; -CH-jCl); 2,68 (t, J 6,6 Hz;

- SOX

- ); 2,23 (s; 3H; I

5 ox

); 1,85 - 1,15 (m; 10H; -(СН)-).

Метиловый эфир 5-Г7-(3-метил-5- -изоксазолил)-гептилокси }-2-тиофеи- карбоновой кислоты.

9,3 г (43,1 ммоль) 5-(7-хлоргеп- тил)-3-метилизоксазола и 7,12 г (47,4 ммоль) иодида натрия в течение 24 ч нагревают в 60 мл абсолютного ацетона при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Непосредственно после этого реакционную смесь охлаждают, выделившийся в осадок пористьп1 натрий отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона, после чего фильтрат смешивают с 7,16 г (45,3 ммоль) метилового эфира 5-окси- -2-тиофенкарбоновой кислоты и 13,1 г (94,8 ммоль) углекислого калия Смесь нагревают с обратным холодильником при температуре ее кипения в течение 2 ч, охлаждают и затем упаривают. Остаток распределяют между водой и диэ- тиловым эфиром, после чего водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы промывают небольшим количеством насьпценного раствора гидросульфита натрия, сушат над сернокис- , лым натрием при добавлении активированного угля, а .:5.атем упаривают. .

Неочищенньй продукт (11,9 г 82 от теоретически рассчитанного значения) перекристаллизовывают из диизопропилового эфира).

Выход 5,2 г окрашенного в светло-, розовый цвет кристаллического вещества (35,5% от теоретически рассчитан- ного значения). Т. пл. 55-5б С (из диизопропилового эфира).

Н - NMR (CDClj) (Г, ррт: 7,54; 7,49; 6,18; 6,13 (АВ; 2Н; Th-Hj и Th-H); 5,79 (s; 1Н: I sox Н 4);

4,04 (t, J 6,6 Hz; 2H; -OCHj-); 3,88 (s; 3H; -OCH3-); 2,67 (t, J 6,6 Hz; 2H; Ijox - ); 2,25 (s; 3H; ISOA - CH.-); 1,88-1,12 (s; 10H; -(CHj),-).

(3-Метил-5-изоксазолил)- -гептилокси -2-тиофенкарбоновая кислота.

0,98 г (2,90 ммоль) метилового эфира 5-Г7-(3-метил-5-изоксазолил)- гептилокси -2-тиофенкарбоновой кислоты нагревают в 8 мл этилового спирта и 4 мл воды с обратным холодильником до температуры кипения смеси, пос ле чего к полученному раствору в течение 10 мин прибавляют по каплям 0,18 г (3,19 ммоль) гидроокиси калия растворенной в 6 мл воды и А мл этилового спирта. Непосредстве пю после этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2,5 ч с обратным холодильником при температуре ее кипения.

После охлаждения большую часть смеси отгоняют, остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром, а водную фазу затем подкисляют прибавлением 2 н. соляной кислоты до рН 1,5. Затем применяют 80 мл последнего, объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и сушат.

Выход 0,90 г бесцветного кристаллического вещества (95,8% от теоретически рассчитанного значения). Т.Ш1. 96-9Т с (из диизопропиловрго эфира).

H-NMR (CDClj) il , ррт: 10,5 (S.Breit; 1Н; -ОН); 7,64; 7,59; 6,26 6,21: (АВ; 2Н; Th - Н з и Th - Н) ; 5,80 (s; Н; I зох 4,09 (t, J 6,6 Hz; 2Н; -OCHj-); 2,69 (t, J 6,6 Hz; 2H; I ); 2,26 (s; 3H; Isox - СНз); 1,95 - 1,30 (га; ЮН; -(СН,)5-).

N-(2-Оксиэтил)амид-5- 7-(З-метил- -5-изокСазолил)-гептилокси -2-тиофен- карбоновой кислоты.

К 0,81 г (2,51 ммоль) (3-ме- тил-5-изoкcaзoлил)-гeптилoкcиJ-2-тиo- фенкарбоновой кислоты при перемешивании и охлаждении медленно прибавляют по каплям 2 мл хлористого тионила, в результате чего образовывается прозрачный раствор. Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и непосрсдстпеино после производят отгонку в вакууме избыточного количества хлористого тионила. Остаток растворяют в 6 мл абсолютного хлористого метилена, после чего при 15 С к приготовленному раствору прибавляют по каплям раствор 0,34 г (5,51 ммоль) этаноламина в 5 мл абсо0 лютного хлористого метилена. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, несколько упаривают и затем распределяют между водой и эти- 5 ловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу еще раз экстрагируют небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты, объединенные органические растворы промывают водой, сушат над

0 сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают.

Выход 0,81 г окрашенного в желтоватый цвет кристаллического вещества (88,2% от теоретически рассчитан5 ного значения). Т. пл. 107-110°С (из ацетонитрила).

ГН-NMR (CDClj) /, ррт: 7,25; 7,20; 6,17; 6,13- (АВ, 2Н, Th-H) , 6,73 (t.breit, 1H, N-H), 5,80 (s,

30 1H, ISPX-H), 4,04(t, ,6 H, 2H, Th-OCH,-); 3,78 (t, ,9 Hz; 2H; ); 3,57 (t, ,1 Hz; 2H, -N-CH -); 2,69 (t, ,6 Hz; 2H; Igox-CH -), 2,25 (s, 3H, ISQ -СНр.

5 I 1,85-1,12 (m, 10H, -(CH2)5-).

Пример 2. (4,5-Ди- гидро-2-оксазолил)-2-тиенил J-оксигеп- тил J-3-метилизоксазол.

0,60 г (1,64 ммоль) N-(2-oкcиэтшl)

40 амида (3-метил-5-изоксазолил)- -гептилоксй -2-тиофенкарбоновой кислоты растворяют в 30 мл хлороформа, после чего приготовленный раствор смешивают при 0°С с 0,3 г

45 (2,54 ммоль) хлористого тионила. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при , в результата чего получают сухой остаток. Остаток распре50 деляют между насьш(енным раствором кислого углекислого натрия и этиловым эфиром уксусной кислоты. Еще два раза производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, объеди55 ненные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают. Очистку неочищенного продукта с : помощью хроматографии на колонке осуществляют по аналогии с описанным в примере 1.

Выход 0,24 г бесцветного кристаллического вещества (42% от тео1)ети- чески рассчитанного значения). T.im. 68-70 С (из динзопропилового эфира).

Пример 3. (4,5-Ди- гидро-2-оксазолил)-4-тиен1ш -оксигеп- тид -З-метилизоксазол.

2,06 г (5,62 ммоль) К-(2-оксиэтш1) амид-4-С7-(3-метил-5-изоксазолил)- гептилокси J-2-тиофенкарбоновой кислоты при 0°С вводят в 5 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают в тече- 15 ние 10 мин при 0°С, после чего в ва- без нагревания удаляют избыточное количество хлористого тионила. Остаток распределяют между насыщенным раствором кислого углекислого 20 натрия и этиловым эфиром уксусной кислоты. Еще два раза производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органичес- кие растворы сушат над сернокислым 25 натрием при добавлении активированного угля и упаривают. Неочищенное маслообразное вещество подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке (1:40, силикагель 60, размер зерен ЗО от 0,040 до 0,063; элюнрующие средст-. во: этиловый эфир уксусной кислоты и петролейный эфир в соотношении 3:1).

Выход 0,52 г окрашенного в желтоватый цвет кристаллического вещества ,- (26,5% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. 67-68°С (из ди- и,зопропилового эфира) .

Исходный материал получают описанным ниже способом.4Q

H-NMR (CDClj) d, ррт: 7,22 (d, ,7 Hz; 1H, Th-Нз), 6,37 (d, ,7 Hz; 1H, Th-H), 5,80 (s, 1H, I SQX - -H,), 4,50-3,92 (, 4H, -0-CH,- ), 3,93 (t,,6 Hz; 2H, 45 ), 2,70 (t, ,6 Hz: 2H, ISQX CH-2-), 2,25 (s, 3H, Isox-СНр, 1,85- 1,20 (m, 10H, -(CH)-).

Метиловый эфир 4-окси-2-тиофеш ар- боновой кислоты.50

50,0 г (0,347 моль) 4-окси-2-тио- фенкарбонов ой кислоты и 58,3 г (0,694 моль) углекислого натрия нагревают в атмосфере азота в 900 мл абсолютного 2-бутанона до температуры кипения, после чего к приготовленной смеси прибавляют по каплям в течение 20 мин 43,7 г (0,347 моль) диметил- сульфата. Затем реакционную смесь дополнительно нагревают в течение 2,5 ч с обратным холодильником при температуре кипения. Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распределяют между насыщенным раствором углекислого натрия и диэтиловым эфиром, водную фазу еще пять раз экстрагируют диэтиловым эфиром, причем каждый раз применяют по 80 мл последнего. Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля, фильтруют и упарива- ют.

Выход 49,6 окрашенного в желтова- Tbtfi цвет кристаллического вещества (90% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. 84-85°С (из смес диизопропилового эфира и петролей- ного эфира).

ГН-NMR (CDCl,) tf , ррт: 7,22 (d, ,7 Hz; Ш, Th-Нз), 6,64 (d, J 1,7 Hz, 1H, Th-H4), 6,70 (s, 1H, -OH),3,88 (s, 3H, -OCHj).

5-(7-Иодгептил)-3-метилизоксазол.

16,66 г (77,23 ммоль) 5-(7-хлор- гептил)-3-метилизоксазола и 12,75 г (85,06 ммоль) йодистого натрия нагревают с обратным холодильником в 110 мл безводного ацетона при температуре кипения смеси.

По данным -Н-ЯМР-спектроскопии через 7 ч степень превкш1ения составляет приблизительно 85%, а через 22 ч - приблизительно 89%. Через 27 ч реакционную смесь упаривают и остаток распределяют между дихлорметаном и водой (при добавлении нескольких мил- л1-шитров 2н. соляной кислоты). Водную фазу несколько раз экстрагируют дихлорметаном, причем суммарно применяют 250 мл последнего, и органическую фазу сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Выход 22,95 г окрашенной в коричневый цвет жидкости (96,7%) от теоретически рассчитанного значения).

H-NMR: (СВС1з) сГ, ррт: 5,81 (s, 1Н, Isox-H4), 3,18 (t, ,6 Hz; 2Н, -СН), 2,69 (t, ,6 Hz); 2H, -CH,-), 2,55 (s, 3H, Ijox-CHj), 1,85- 1,25 (ra, 10H, -(СНг)5-).

Метиловьй эфир 4-t7-(3-метил-5- -изоксазолил)-гептилокси }-2-тиофен- карбоновой кислоты.

6, (40,60 ммсль) метилового эфира.4-окси-2-тиофенкарбоновой кислоты и 11,88 г (38,67 ммоль) 5-(7-иодгептнл)-3-метилизоксазола в течение 8 ч нагревают с 5,34 г (40,60 ммоль) углекислого калия в 130 ил безводного ацетона при температуре кипения смеси с обратным холодильником. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи, а затем упаривают. Остаток распределяют между 2 н. раствором гидроокиси натрия и диэтилэвым эфиром, водную фазу еще несколько раз экстрагируют диэтило- вым эфиром, причем суммарно применяют 150 мл последнего. Органическую фазу сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают.

Выход 12,56 г окрашенного в желтьй цвет кристаллического вещества (95,3% от теоретически рассчитанного значения) , Т. пл. 58-60 С.

H-NMR (CDCl) tf, ррт: 7,41 (d: ,7 Hz; 1H, Th-Нэ), 6,50 (d, ,7 Нг; 1H, Th-H), 5,80 (s, 1H; ISOX-H) 3,94 (t, ,6 Hz; 2H, ), 3,87 (s, 3H, -OCHj), 2,70 (t, ,6 Hz; 2H, l5o,(), 2,26 (s, 3H, I5o - CHj), 1,88-1,25 (m, 10H, -(CH,)5-).

4- 7-(3-Мйтил-5-изоксазолил)- гептилокси 3-2-тиофенкарбоновая кислота.

11,34 г (33,61 ммоль) метилового эфира 4-Г7-(3-метил-5-изоксазолил)- -гептилоксиJ- -тиофенкарбоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в 95 мл этилового спирта и 45 мл воды до температуры кипения, после чего к приготовленному раствору прибавляют по каплям 2,18 г (38,9 ммоль) гидроокиси калия, растворенного в 70 мл воды и 46 мл этилового спирта. После нагревания в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают, упаривают, остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром, а водную фазу после подкисления 2 н. соляной кислотой до еще несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают.

Выход 9,28 г окрашенного в желтый цвет кристаллического вещества (85,6% от теоретически рассчитанного значения) . Т. пл. 1 10-1 13° С.

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Неочищенньш продукт ,непосредственно может быть применен на последующей стадии Ш1И может быть перекристаллизован из диизопропилопого эфира, в результате чего образуется бесцветное кристаллическое вещество.

IH-NMR (СГ)С1з) , РРТ: .10,8 (S.breit, 1Н, -ОН), 7,48 (d, ,7 Hz; 1Н, Th-Hj), 6,58 (d, 7 Hz; 1H, Th-H), 5,80 (s, 1H, ISOX-H), 3,94 (t, ,2 Hz; 2H, -OCH,-), 2,70 (t, ,6 Hz; 2H; ,-), 2,26 (s, 3H, ), 1,95-1,30 (m, 10H, -(CH,)5-)

N-(2-оксиэтил)-амид-4- 7-(3-метил- -5-изоксазолил)-гептилокси -2-тиофен- карбоновой кислоты.

К 5,3 г (16,44 ммоль) 4-17-(3-ме- тил-5-изоксазолил)-гептилоксиJ-2-тио- фенкарбоновой кислоты при прибавляют приблизительно 15 мл хлористого тионила, после чего реакционную . смесь в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре. Полученный после фильтрования с применением вакуума водоструйного насоса остаток растворяют в 40 мл безводного дихлор- метана, после чего к приготовленному раствору при охлаждении прибавляют по каплям раствор 2,2 г (36,09 ммоль) этаноламина в 40 мл безводного ди- хлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем упаривают, остаток распределяют между водой и ди- хлорметаном, причем для улучшения разделения фаз прибавляют небольшое количество 2н. раствора соляной кислоты. Полученную после разделения фаз органическую фазу сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают.

Выход 5,74 г окрашенного в коричневый цвет кристаллического вещества (95,6% от теоретически рассчитанного значения). Т.пл. 56-57°С (неочищенный продукт без уменьшения выхода непосредственно быть применен для получения соединения предлагаемой формулы.

IH-NMR (CDClj), J, ррт: 7,41 (d, ,7 Hz; 1H, Th-Hj), 6,50 (d; J 1,7 Hz; .1H, Th-H), 6,78 (t.breit, 1H, N-H), 5,80 (s, 1H, ), 4,04 (t, ,6 Hz; 2H, -OCH,-), 3,78 (t, Hz; 2H, -CH -OH), 3,57 (t, ,1 Hz; 2H, -N-CHj-), 2,69 (t, 6,6 Hz; 2H, ISOX-CH,-), 2,25 (e, 3H,

Isox-CHj), 1,85 - 1,12 (m, 10H, -(CHj)-).

Пример 4. (4,5-Дигид- ро-2 оксазолнл)-2-тненил оксигептил}- -3-метнлнзоксазол.

Повторяют пример 1 за исключением того, что добавку хлористого тионила и последующее 15 мин перемешивание проводят -при указанной в таблице температуре. При этом получают следующие выходы (4,5-дигидро-2-оксазо- лил)-2-тиенил -оксигептил)-3-метил- изоксазола, % от теории: -20°С 38,2; -15°С 34,6} -10°С 41,4; -5 с 48,3 50,7; 4.5°С 47,5; 35,8. -Пример 5. 5-17- 2-(4,5-Ди- гидро-2-оксазолил)-4-тиенил оксигеп- тил -3-метилизоксазол.

2,06 г (5,62 ммоль) амида Н-(2-ок- сиэтил)(З-метил-5-изоксазолил)- гептилокси -2-тиофенкарбоновон кислоты вводят в 10 мл хлорокиси фосфора при и перемешивают еще 10 мин. После этого осторожно выпаривают в вакууме и остаток диспергируют между 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 80 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют еще дважды, каждый раз по 40 мл этилацетата. Соединенные органические фазы сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на колонне, причем требуемый продукт элюи- руют как первый (силикагель 60, растворитель: этилацетат и петролейньш эфир 1:1).

Выход 0,43 г (21,9% от теории), т.пл. 66-68°С (диизопропиловый эфир)

Соединения предлагаемой общей формулы обладают предохраняющим от заражения действием и особенности ярко вы выраженной способностью нейтрализовать действие вирусов. Эти ценные фармакологические свойства могут быть определены in vitro и в живом организме при применении стандартных методов. При этом предлагаемые соединения общей формулы показывают, в частности, прекрасное действие против различных ТИПОВ кищечных вирусов, Picorna - вирусов и риновирусов и поэтому могут находить применение в медицине для лечения и профилактики вирусных заболеваний.

Для исследования способности нейтрализовать действие вирусов применяют следующий тест-метод.

a

5

0

5

0

5

0

5

0

5

На пластинах для микротитрования с плоским дном приготавливают серию последовательно разбавленных трех растворов подвергаемого исследованию вещества в МЭС (минимальная эссенци- альная среда). Равные объемы разбавленных вирусов в МЭС и суспензии клеток в МЭС смешивают с 15% FCS (boLtales Kalber - сыворотка крови). При этом концентрацию клеток выбирают таким образом, чтобы через 1-2 сут образовывался сплошной клеточньш покров. Разбавление вируса регулируют таким образом, чтобы без добавления ингибитора через 3-4 сут наступал полный цитопатогепный эффект.

В качестве контрольных образцов применяют клетки (клеточный контроль), клетки с вирусом (вирусный контроль) и клетки с примененным в тесте веществом в различных концентрациях (контроль токсичности). В качестве минимальной токсичности конпентрации (МТК) определяют концентрацию иещест- ва, при которой наблюдалась еще более низкая плотность клеток, чем в

клеточном контрольном опыте. I

Применяемое в тесте вещество растворяют в диметилсульфоксиде, разбавляют в МЭС и с помощью ул}5тразвука тщательно суспендируют.

Предлагаемые соединения исследуют на их способность нейтрализовать действие различных представителей вирусов, а именно риновирусов типа В1-В55, эховирусов типа В-9 и полио- вирусов типа 2, причем в этих случаях определяк1Т минимальную ингибирую- щую концентрацию (МИК в мкг/мл).

Определение антивирусных свойств.

Для определения антив11русных свойств подвергают испытанию следующие соединения: (4,5-дигид- ро-2-оксазолил)-2-тиенил }-оксигеп- тил -3-мет1Шизоксаз)Л (соединение А), (4,5-дигидро-2-оксазолил)- -4-тиенил -оксигептил j-3-метилизокса- зол (соединение Б) и (4,5- -дигидро-2-оксазолил)-фенокси }-геп- , тилJ-3-метилизоксазол (соединение С) (аналог). Определяют значения минимальной концентрации торможения (МКТ) .и минимальной токсичной концентрации (ЖК) , данные которых приведены в табл. 1.

Т а б-л и ц а 1

Изобретение касается гетероциклических веществ ,в частности, получения производных изоксазола общей ф-лы 1: A-O(CH₂)₇-C=CH-C(CH₃)=N-O, где A-группа ф-лы П или Ш: -C=CH-CH-CK-S (П)

-C=CH-S-CHK-CH₂ (Ш) при K--C=N-(CH₂)₂-O, которые обладают антивирусной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией соединений ф-лы 1У или У: HO-(CH₂)₂-NH-C(O)-X₁-O-(CH₂)₇-C=CH-C(CH₃)=N-O (1У)

HO-(CH₂)₂-NH-C(O)-X₂-O-(CH₂)₇-C=CH-C(CH₃)=N-O (V), где X₁-- @ и X₂- @ , с помощью агента дегидратации и хлористого тионила в среде инертного растворителя. Новые соединения при антивирусной активности обладают лучшими в сравнении с известными липофильными свойствами, которые позволяют преодолевать BLUT-HIRNSCHRANKE. 2 табл.

Как видно из табл. 1, вещества по примерам 1 и 2 во всех исследованных вирусных штаммах заметно превосходят известное вещество С. Вещество В (по примеру 3) превосходит вещество С в восьми вирусных штаммах (Phino типы 3, 16, 37, 55, ,81, 82 и 88, а также Pdio тип 2); в трех штаммах (Phino типы 26, 32 и 48) действие одинаково и в одном вирусном штамме (Echo тип В9) соединение С превосходит соединение В. Полученные результаты докаПоскольку значения МТК для всех трех соединений одинаковы, табл.2 отличается от табл. 1 только абсолютными значениями величин, однако относительные величины остаются одинаковыми.

зьгоают, что соединение В Обладает лучшим спектром действия, чем соединение С. Клеточная токсичность у всех трех соединений одинакова.

Определение терапевтического индекса,t

По данньм табл. .1 рассчитьшается терапевтический индекс, как соотношение токсичной концентрации вещества через концентрацию действия. Тара- пёвтическуе индексы для каждого вирусного штамма даны в табл, 2, Т.а блица 2

В сравнении с известными, которые обладают способностью нейтрализовать действие вирусов, предлагаемые соединения обладают улучшенными липо- фильными свойствами которые позволяют преодолевать Blut-Hirnschranke.

Соединения предлагаемой общей формулы могут находить применение в качестве лекарственного средства, например, в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты могут быть получены посредством того, что предлагаемое соединение смешивают с пригодными для внутреннего или парентерального применения, фармацевтическими, органическими или неорганическими инертными вспомогательными веществами и/или веществами-носителями, в качестве которых могут быть применены, например, приемлемые с фармацевтической точки зрения растворитель, желатин, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные

масла, полиалкиленгликоли, вазелин и

т.п., после чего смесь перерабатываю в твердые лекарственные формы, например в таблетки, драже, суппозитории, капсулы и т.д.; в полутвердые лекарственные формы, например в мази, или в жидкие лекарственные формы, например в растворы, суспензии или эмульсии. В некоторьк случаях полученные препараты стерилизуют причем они также могут содержать такие вспомогательные вещества, как консервирующее средство, стабилизатор, эмульгатор (для изменения осмотического давления) и т.п.

Фармацевтические препараты предлагаемых соединений также могут содержать другие ценные в терапевтическом отношении вещества, в качестве которых могут быть применены, например, другие биологически активные вещест

где R - водород

ва, обладающие предохраняющим от заражения действием или способностью нейтрализовать действие вирусов.

Таким образом, предлагаемые соеинения обладают улучшенной антивирусной активностью.

Формула изобретения

Способ получения производных изокса- зола общей формулы

)7-0-A

v

где А - группа общей формулы

R, К v-- или Y

оS О

отличаю

Г

щ и и с я тем, что соединение щей формулы

(CH2)7-0-B

м

где В - группа общей формулы

XV C-NH-CH2- ОН S

30

или

Y c-тян-сн сн он

о о

35

40

где R, - имеет указанные значения, подвергают циклизации путем обработки избытком реактива дегидратации, такого как хлористый тионил, в инертном растворителе.