ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНИЛОКСИАЛКИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ КИСЛЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ Российский патент 1995 года по МПК C07D409/06 A61K31/38 

Изобретение относится к новым терапевтически ценным производным тиенилоксиалкиламина общей формулы
(I) причем -O-CH₂-CH₂-N (R₁,R₂) может стоять в положении 4 или 5 тиофенового кольца и
R₁ и R₂ - одинаковые или различные и обозначают соответственно алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют пирролидинилгруппу;
n - обозначает целое число от 1 до 5, и к их фармацевтически совместимым кислым аддитивным солям.

Новые производные тиенилоксиалкиламина проявляют выгодное противоаритмическое действие и находят особое применение при заболеваниях системы сердечного кровообращения.

Способ получения новых соединений общей формулы I состоит в том, что соединение общей формулы
(II) причем группа OH может находиться в положении 4 или 5 тиофенового кольца, превращают с соединением общей формулы
X-CH₂-CH₂-N (III) в которой R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения и Х обозначает хлор, бром или йод, в присутствии по меньшей мере эквивалента сильного основания в инертном органическом растворителе, и полученные основания формулы I, в случае необходимости, переводят в кислые аддитивные соли.

Способ получения лучше всего осуществляют таким образом, что соединение формулы II растворяют в инертном органическом растворителе, как например диметилформамиде, диметилсульфоксиде или диэтилкарбонате, и смешивают по меньшей мере с эквивалентом сильного основания, предпочтительно щелочного алкоголята или щелочного гидрида и, в случае щелочного алкоголята, отгоняют образующийся или служащий в качестве растворителя алкоголят спирт. При этом температура превращения лежит между 60 и 120^оС. Затем происходит превращение с соединением общей формулы III при 50-100^оС. Время реакции составляет в этом случае от 30 мин до 2 ч.

Поскольку свободные основания общей формулы I представляют в большинстве случаев только трудно кристаллизирующиеся и в большинстве случаев перегоняемые без разложения масла, рекомендуется производить очистку через хорошо кристаллизирующиеся кислые аддитивные соединения, как, например, гидрохлориды, которые можно хорошо перекристаллизовывать.

Для этого растворяют сырое основание в подходящем растворителе, например в низшем спирте или просто эфире, добавляют по меньшей мере эквивалентное количество протонной кислоты, выпаривают растворитель в вакууме и перекристаллизовывают остаток из метанола, этанола или предпочтительно ацетона, в случае необходимости, при добавке простого эфира.

Эти кислые аддитивные соли можно переводить затем известным образом, например с помощью щелочей или ионообменников, в свободные соединения, из которых превращением с неорганическими или органическими кислотами, особенно с такими, которые пригодны для образования применяемых в терапии солей, можно получать другие соли.

Соединения формулы III, если они не известны в литературе и не имеются в продаже, можно получать известным специалисту способом.

Кислые аддитивные соли конечных соединений можно получать известным образом, например добавкой щелочи или ионообменника, переводить в свободные основания. Другие соли можно образовывать из них превращением с неорганическими или органическими кислотами, особенно с такими, которые пригодны для получения применяемых в терапии и приемлемых в фармацевтике солей.

Подходящими примерами для подобных приемлемых в фармацевтике солей наряду с солью соляной кислоты являются соли бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, сульфокислот, уксусной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты и т.п. Но можно применять также другие кислоты.

Новые соединения формулы I и их применяемые в фармацевтике соли проявляют исключительные противоаритмические свойства.

На основании этих фармакологических свойств новые соединения можно применять в качестве медикамента в отдельности или в смеси с другими активными веществами в форме обычных галеновых препаратов при заболеваниях, которые вызываются нарушениями сердечного ритма, например при тахикардии.

Новые соединения могут содержаться в фармацевтических составах по изобретению в количестве около 20-200 мг/таблетку, причем остаток представляет фармацевтически приемлемый наполнитель.

Подходящая доза для назначения новых соединений составляет около 2-20 мг/кг в день, однако, в зависимости от состояния пациента, применяют и другие дозы. Новые соединения можно назначать в более значительных дозах и оральным путем применять.

В противоположность существующим противоаритмическим средствам класса 1, например Амиодарону или Верапамилу, предложенные соединения имеют то преимущество, что происходит равномерное удлинение периодов возбудимости и рефрактерных периодов сердца, поэтому отсутствуют также аритмогенная способность. У модели повторной перфузионной аритмии на собаке соединение является эффективным при дозировке 2 мг на 1 кг массы тела при вентрикулярных аритмиях и переводят последние в синусовый ритм. В противоположность обычным противоаритмическим средствам класса 1 нет никакого влияния на гемодинамику.

Следующие примеры поясняют изобретение подробнее, не ограничивая этим последнее.

П р и м е р 1. [3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил]-[5-(2-диэтиламино-этокси-2-тиенил]- метанон, гидрохлорид
К раствору 7,1 г (23,7 ммоль) (2-бутил-3-бензо) (b) фуранил-(5-гидрокси-2-тиенил)-метанона в 140 мл диэтилкарбоната добавляют 29,5 мл 1 М метанолового раствора метилата натрия и затем погружают в горячую масляную баню с температурой 132^оС. Отгоняют MeO до тех пор, пока реакционная смесь не достигает температуры 110-112^оС. После этого охлаждают и при 35-40^оС добавляют раствор 4,1 г (30,2 ммоль) 2-диэтиламиноэтилхлорида (полученного распределением 5,8 г 2-диэтиламиэтилхлорида, гидрохлорида между 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 40 мл простого эфира, трехкратной экстракцией водной фазы каждый раз по 30 мл простого эфира, сушкой и выпариванием соединенных органических фаз) в 57 мл диэтилкарбоната. По окончании добавки нагревают до 90-93^оС. Из суспензии выпадает тонкий желтый осадок. После 50 мин выпаривают, распределяют жирный кристаллический остаток между 350 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл простого эфира, перемешивают и разделяют фазы, соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия/активированным углем и выпаривают. Получают 9,0 г оранжевого масла (95% от теории).

Сырой продукт растворяют в 120 мл абсолютного простого эфира и вводят при охлаждении сухую газообразную HCl. Получающийся сначала слегка жирный гидрохлорид кристаллизуют и отсасывают светло-желтые кристаллы. Полученные таким путем около 10 г сырого продукта растворяют в 180 мл абсолютного ацетона, фильтруют и концентрируют раствор до 100 мл. Его охлаждают и дополняют кристаллизацию в течение ночи в низкотемпературном холодильном шкафу.

Осажденные кристаллы отсасывают и промывают холодным ацетоном.

Выход 7,5 г бесцветных кристаллов (73% от теории); т.пл. 130-132^оС.

C₂₃H₂₉NO₃S (436,02).

Вычислено,%: C 63,36; H 6,94; N 3,21.

Найдено,%: C 63,22; H 6,93; N 3,15.

¹Н ЯМР (CDCl₃):
δ (ppm): 13-11 (очень широкий; 1Н,HCl), 7,61-7,19 (m,5H), 4 B2-H и Th-H₃); 6,37 (d; 1H; Th-H₄), 4,79 (t, 2H,-OCH₂), 3,52 (t, 2H,-NCH₂), 3,28 (q, 4H, N(CH₂-CH₃)₂), 2,96 (t, 2H, Ar-CH₂), 1,90-1,25 (m, 4H,-CH₂-CH₂-), 1,46 (t, 6H,(CH-CH₃)₂, 0,91 (N, 3H,-CH₃).

Исходный продукт можно получать следующим образом:
Хлорангидрид 5-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты
15,0 г (94,8 ммоль) 5-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты нагревают в течение 30 мин при флегме в 100 мл хлористого тионила и 1 мл абсолютного диметилформамида. Затем отгоняют избыточный хлористый тионил в вакууме. Сырой продукт (около 18 г буроватого масла) подвергают молекулярной перегонке.

Выход 14,6 г желтоватого масла (87% от теории); т.кип. 70-75^оС/0,04 мбар.

(2-Бутил-3-бензо[b]фуранил)-(5-меток-си-2-тиенил)-метанон
3,0 г (17,2 ммоль) 2-бутил-бензо[b]фурана растворяют в 30 мл абсолютного хлороформа, охлаждают раствор до 0^оС и смешивают с 3,6 г (20,4 ммоль) хлорангидрида 5-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты, растворенного в 5 мл абсолютного хлороформа, и затем закапывают при 0-3^оС 2,8 мл SnCl₄. Перемешивают еще 2 ч при 0^оС. Реакционную смесь при охлаждении льдом опорожняют на 50 мл 2н.HCl, разделяют фазы и водную фазу экстрагируют исчерпывающе простым эфиром. Фазу хлороформа и фазу простого эфира промывают соответственно 50 мл 2н. NaOH, соединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт подвергают молекулярной перегонке.

Выход: 4,4 г светло-желтого масла (81% от теории); т.кип. 145-148^оС/0,03 мбар.

(2-Бутил-3-бензо[b]фуранил)-(5-гидрок- си-2-тиенил)-метанол
Раствор 10,0 г (31,8 ммоль) (2-бутил-3-бензо[b]фуранил)-(5-метокси-2-тиенил)-ме-танона в 100 мл абсолютного хлороформа охлаждают до 15^оС и при 15-20^оС смешивают с 10 мл (106 ммоль) трехбромистого бора. Затем реакционную смесь нагревают при флегме.

После 1,5 ч опорожняют на 300 мл 2н.HCl, интенсивно перемешивают 10 мин, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу еще 2 раза хлористым метиленом. Соединенные органические фазы экстрагируют путем встряхивания 5 раз с 120 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Соединенные водные фазы окисляют концентрированной HCl и экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия/активированным углем, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт направляют непосредственно в следующую стадию.

Выход 7,6 г вязкого масла (80% от теории).

Элементарный микроанализ: C₁₇H₁₆O₃S (300,21).

Вычислено,%: C 67,98; H 5,37.

Найдено,%: C 68,04; H 5,42.

¹Н-спектр ядерного магнитного резонанса:
(В CDCl₃ соединение существует в трех таутомерных формах а,b и с).

а) δ (ppm): 7,60-7,15 (m, 4H, BZ-H), 7,42 (d, 1H, Th-H₃), 6,18 (d, 1H, Th-H₄), 2,85 (t, 2H, AZ CH₂), 1,98-1,10 (m, 4H,-CH₂-CH₂), 0,90 (t, 3H,-CH₃);
b) δ (ppm): 7,60-7,15 (m, 4H, BZ-H), 6,66 (dd, 1H, Th-H₃), 3,76 (d, 2H, T-H₄), 2,85 (t, 2H, Ar-CH₂), 1,98-1,10 (m, 4H,-CH₂-CH₂), 0,90 (t, 3H,-CH₃).

c) δ (ppm): 7,70 (dd, 1H, Th-H₄), 7,60-7,15 (m, 4H, BZ-H), 6,45 (dd, 1H, Th-H₃), 5,88 (dd, 1H, Th-H₂), 2,85 (t, 2H), A-CH₂), 1,98-1,10 (m, 4H, -CH₂-CH₂), 0,90 (t, 3H,-CH₃).

П р и м е р 2. [3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил)]-[5-(2-(1-пирролидинил)-этокси)-2- тиенил]-метанон, гидрохлорид
6,00 г (20,0 ммоль) [3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(5-гидрокси-2-тиенил)-мета- нона растворяют в 120 мл диэтилкарбоната и смешивают с 4,60 мл 5,6 М раствора метилата натрия. Затем опускают в горячую масляную баню с температурой 135^оС и отгоняют метанол в потоке азота, пока точка кипения реакционной смеси не достигает 115^оС. После этого охлаждают и при температуре 35-40^оС закапывают раствор 3,50 г (26,3 ммоль) 1-(2-хлорэтил)-пирролидина (выделенного на 4,50 г гидрохлорида, в 60 мл диэтилкарбоната. По окончании добавки нагревают до 90-95^оС. После одного часа выпаривают, жирный кристаллический остаток распределяют между 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл простого эфира, перемешивают и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют встряхиванием еще три раза всего с 300 мл простого эфира, и соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 6,73 г коричневого масла.

Этот продукт суспендируют в 50 мл 4н. соляной кислоты и нагревают 10 мин при флегме. После этого нейтрализуют с помощью 4н. натрового щелока и экстрагируют 5 раз всего 500 мл простого эфира. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.

Сырой продукт поглощают в 100 мл абсолютного простого эфира и пропускают при охлаждении хлористый водород. Выпадающий в осадок кристаллический продукт отсасывают и перекристаллизовывают из этилацетата.

Выход 7,00 г бесцветных кристаллов (80,7% от теории); т.пл. 137-139^оС (этилацетат).

Элементарный микроанализ: C₂₃H₂₈NClO₃S (434,00).

Вычислено,%: C 63,65; H 6,50; N 3,23.

Найдено,%: C 63,42; H 6,54; N 3,17.

¹Н-ЯМР (CDCl₃):
δ (ppm): 7,56-7,19 (m, 5H, BZ-HTh-H₃), 6,37 (d, 1H, Th-H₄), 4,75 (t, 2H, -O-CH₂-), 3,80-3,50 (m, 6H,-CH₂N(-CH)₂): 2,96 (t, 2H, Ar-CH₂), 2,10 (m, 4H, PYr: -CH₂-CH₂), 1,90-1,30 (m, 4H,-CH₂-CH₂-CH₃); 0,91 (t, 3H,-CH₃).

П р и м е р 3. [3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил]-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-2- тиенил]-метанон, гидрохлорид
3,50 г (11,7 ммоль) [3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-гидрокси-2-тиенил)-мета- нона растворяют в 70 мл диэтилкарбоната и смешивают с 2,70 мл 30% -ного раствора метилата натрия. Затем опускают в горячую масляную баню с температурой 135^оС и отгоняют метанол в потоке азота, пока через 3 ч точка кипения реакционной смеси не достигает 120^оС. После этого охлаждают и при температуре от 35 до 40^оС закапывают раствор 1,74 (12,6 ммоль) 2-диэтиламиноэтилхлорида (выделенного из 2,20 г гидрохлорида) в 20 мл диэтилкарбоната. По окончании добавки нагревают до 90-95^оС и перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют, остаток распределяют между 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл простого эфира, перемешивают и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют еще 3 раза всего 200 мл простого эфира и соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток (3,20 г коричневого масла очищают хроматографией на колонке (100 г силикагеля, растворитель: этилацетат). Получают 1,95 г желтого масла.

Последнее поглощают в 50 мл абсолютного простого эфира и вводят до насыщения хлористый водород. Получающийся сначала жирный гидрохлорид доводят трением до кристаллизации и отсасывают светло-желтые кристаллы. Полученный таким путем сырой продукт перекристаллизовывают из 20 мл этилацетата.

Выход 1,52 г светло-желтых, гигроскопичных кристаллов (29,9% от теории); т.пл. 70-71^оС (этилацетат),
Элементарный микроанализ: C₂₃H₃₀NClOS^.1,1H₂O (455,83).

Вычислено,%: C 60,60; H 7,12; N 3,07.

Найдено,%: C 60,45; H 6,80; N 3,14.

¹Н-ЯМР: (CDCl₃)
δ, (ppm): 7,47-6,92 (m, 5H, BZ-H и Th-H₃), 6,96 (d, 1H, ThH₅), 4,95 (t, 2H, -O-CH₂-); 3,52-3,00 (m, 6H,-CH₂-N (-CH₂)₂, 3,00-2,52 (m, 5H, Ar-CH₂- +HCl+H₂O), 1,94-1,42 (m, 4H,-CH₂-CH₂), 1,42 (t, 6H,-N-CH₂-CH₃), 0,91 (t, 3H,-CH₃).

Исходный продукт можно получать следующим образом:
Хлорангидрид 4-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты
24,0 г (152 ммоль) 4-метокси-2-тиофеникарбоновой кислоты суспендируют в 250 мл хлористого тионила и нагревают 2 ч при флегме. Затем отгоняют избыточный хлористый тионил в вакууме. Сырой продукт подвергают молекулярной перегонке и выкристаллизовывают в сборнике.

Выход 20,0 г светло-желтых кристаллов (74,6% от теории), т.пл. 40^оС.

Т.кип. 122-124^оС/15 мбар.

[3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-меток-си-2-тиенил)-метанон
15,0 г (87,1 ммоль) 2-бутил-бензо[b]фурана растворяют в 75 мл абсолютного хлороформа и смешивают при комнатной температуре с 18,6 г (0,11 моль) хлорангидрида 4-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты в 20 мл абсолютного хлороформа. При комнатной температуре закапывают в течение 10 мин 31,8 г (0,12 моль) хлористого олова (IV). После 2 ч перемешивания при 25^оС выливают реакционную смесь на смесь 150 мл льда, 15,0 мл концентрированной соляной кислоты и 50,0 мл воды.

Водную фазу экстрагируют 3 раза всего 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушат и выпаривают. Получают 29,4 г коричневого масла, которое очищают хроматографией на колонке (400 г силикагеля, растворитель: петролейный эфир:бензол = =3:1). Собранные чистые фракции подвергают молекулярной перегонке.

Выход 9,12 г золотисто-желтого, вязкого масла 33,3% от теории); т.кип. 140-150^оС/0,007 мбар.

Элементарный молекулярный анализ: C₁₈H₁₈O₃S (314,41).

Вычислено,%: C 68,76; H 5,77.

Найдено,%: C 68,81; H 5,74.

¹Н-ЯМР (CDCl₃):
δ (ppm): 7,53-7,18 (m, 5H, BZ-H и Th-H₃), 6,77 (d, 1H, Th-H), 3,80 (S, 3H-OCH₃), 2,79 (t, 2H, Ar-CH₂-), 1,97-1,15 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 0,90 (t, 3H, -CH₃).

[3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-гидро-кси-2-тиенил) метанон
8,54 г (27,0 ммоль) [3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-метокси-2-тиенилметано- на растворяют в 100 мл абсолютного хлороформа и охлаждают до - 10^оС. При температуре между - 10 и - 5^оС закапывают 22,5 г трехбромистого бора в течение 10 мин, и после этого перемешивают реакционную смесь при 0^оС 30 мин.

Затем выливают на смесь 100 мл хлористого метилена, 50 г льда и 25 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу 3 раза всего 200 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают один раз 50 мл. 2н. соляной кислоты, сушат над сульфатом натрия, перемешивают с активированным углем, фильтруют и выпаривают.

Выход 6,32 г черного, вязкого масла (77,9% от теории).

Элементарный микроанализ: C₁₇H₁₆O₃S (300,38).

Вычислено,%: C 67,98; H 5,37.

Найдено,%: C 67,73; H 5,41.

¹НЯМР: CDCl₃: δ (ppm): 7,61-7,15 (m, 5H, BZ-H и Th-H₃), 7,50-7,30) (S, ширина, 1Н, -OH), 6,77 (d, 1H, Th-H), 2,93 (t, 2H, Ar-CH₂-), 1,95-1,11 (m, 4H,-CH₂-CH₂), 0,88 (t, 3H,-CH₃).

Использование: в медицине, в частности в противоаритмических средствах. Сущность изобретения: продукт - 5-производные тиенилоксиалкиламина ф-лы (см. рис. ), где r - разные - водород или группа -O-CH₂-CH₂-NR₁R₂ при R₁ , R₂ - алкил или вместе с азотом образуют пирролидинилгруппу, n =1-5. Реагент 1: соответствующее производное окситиенила. Реагент 2: соответствующий амин. Условия реакции: в присутствии сильного основания в инертном органическом растворителе.

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНИЛОКСИАЛКИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ КИСЛЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ.

Производные тиенилоксиалкиламина общей формулы

где группа - O - CH₂ - CH₂ - N(R₁R₂) может находиться в 4- или 5-положении;
R₁ и R₂ - C₁ - C₈-алкил или R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют пирролидинилгруппу;
n = 1 - 5,
или их фармацевтически совместимые кислые аддитивные соли.