2-Окси-3,5-дигалоид-N-[3-хлор-4-(4-галоиднафтокси-1)-фенил]-бензамиды, обладающие активностью при экспериментальном описторхозе и гименолепидозе Советский патент 1991 года по МПК C07C235/00 A61K31/609 A61P33/10 

где а) Р. Р. Вг; 6).R R.« С1/ обладанхцих активностью при экспериментальном описторхозе и гименолепи- дозе, к может быть, использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений этого класса. Синтез целевых соединений ведут реакции (3,5-дибром- или З-бром-5-хлор)- салициловой кислоты, 4-(4-бром-или 4-хлорнафтокси-1)-3-хлоранилина с треххлористым фосфором в среде толуола при кипячении в течение 3ч; т.пл.

С1 J

брутто-формула: а) .190-191,5; , C jH jBr ClNOj; б) 204-206; jBrCl NO. Новые соединения в суточной дозе соответственно 0,5 и 1,0 г/кг имеют эффективность в отношении описторхоза на 89 и 95% (аналоги такой активности не проявляют) и в. суточной дозе 1 г/кг в- отношении гименолепидоза 100. против 91% для аналога при токсичности ЛД j 7 25QO и 4000 мг/кг соответственно, 1 табл.

/

Изобретение касается .амидов кар- боновых кислот, в частности 2-окси- 3,5-дигалоид-К-ГЗ-хлрр-4-(4-галоид- нафтокси-1 )-фенш17-бензамидЬн общей формулы I

.Изобретение относится к области органической химии, конкретно - к 2-окси-3,5-дигаловд-Ы- 3-хлор-4-(4- галоиднафтокси-I)-фенил}-бензамйдам общей формулы I

где а) R, - R.J - Br; б) R, - R,, « Cl,

обладающим активностью при экспериментальном описторхозе и гименолепи- дозе.

Цель изобретения поиск новых замещенных салицилаиилидов, прояв

1512053

:Исходные продукты: З-бром-5-хлорсалициловая кислота и 4-(4-хлорнаф- токси-1) -З-хлоранилин получены мето- даьш, описанными в литературе. ,

Пример 3, Изучение острой токсичности. Изучение острой токсичности соединений было проведено на ЕФшах весом 12-15 г. Соединения вволяющих повышенную биологическую акTHBHoctb при гименолепидозе, а,также, fo дили внутрь в виде смеси в крахмальобладающие активностью при опистор- ном клейстере. Найдено, что ыши пехоэе.

П р и к е р 1. Получение 2-окси- 3,5-ди0ром-Н-СЗ-хлор-А-(4-бромнафток- си-1)-фенил -бензамида (1а).J5

Смесь ,8 г (0,05 моль) растертой 3,5-дибромсали1хиловой кислоты.

20

25

17, i3 г (0,05 моль) 4(4 бромнафток- си-J)-3-хлоранилипа, 150 мл толуола и 2,0 мл PC1-J кипятят 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают выделившийся осадок и кристал- лизуют его из бензола. Бесцветные кристаллы; т.пл. i90-I91t,.

Найдено, %: С 44,6; И 2,13; Вг 36,9,- С1 5,33; N 2,2.

.Br ClNOj. . Вычислено, %; С 44,0j И 2,09; Вг 38,26; С1 5,65; N 2,24.

30

Применяемые в качестве исходных продуктов 3,5-дибронсалициловая кислота и 4(4-бромнафтокси 1)-3-хлор-. анилин известны.

Пример 2. Получеш е 2-окси- 35 3-бром-5-хлор-Ы- З-хлор-4-(4-зшорнаф- токси-1 )-фeш лJ-бензамида (16).

Смесь 12,57 г (0,03 моль) мелкорастертой 3-бром-5-хлорсалйциловой кислоты, 16,73 г (0,055 моль) 4-(4- 40 хлорнафтокси-1)-3-хлоранипина, 140 мл сухого толуола и 2,0 мл треххлористо- го фосфора кипятят 3 ч при интенсивном перемешивании. Охлаждают до комнатной температуры, прибавляют к ре- 45 акцирнной массе при перемешивании . Ш МП воды и отгоняют толуол с.водным паром. Отфильтровывают твердое .вещество, промьшают его водой и су- ; шат. Чистый продукт получают путем 50 кристаллизации технического продукта из бензола. Получают бесцветный кристаллический порошок, т.пл. 204- . 2064.

Найдено, %: С 51,2; И 2,6; Вг55

14,7; С1 19,5. PaaPo rCljNO,.

Вычислено, %:С51,4;Н2,4; х Вг 14,9; Ci 19,8.

реносят без признаков токсического действия соединения 1а в дозе до 2,5.г/кг массы животного, соединение 16 в дозе до 4,0 г/кг, т.е. соединения малотоксичны.

Пример 4. Определение био- логической активности на модели опис- торхоза лабораторных животных Сзоло- тистые хомяки).

Эффективность соединений общей формулы I при экспериментальном их описторхозе золотистых хомяков определяли на 25-е сутки после заражения (половозрелая стадия). Препарат вводили в дозах, близких к максимально переносимым дозам (см. таблицу). Препарат вводили в 5%-ном крахмальном клейстере в объеме 1 мл на одного хомяка, используя в опыте 5 хомяков. Курс лечения 5 сут. Учет эффективности проводили на 7-е сутки йосле окончания лечения путем сравнения числа, описторхисов у леченой и контрольной групп животных. Эффективность определяли по формуле

.O.IQQ /Z/,

л.,, .

где К - число описторхисов в контроле; . , О - число описторхисов в опыте. Данные по эффективности соединений I представлены в нижеследующей . таблице.

Пример 5. Определение биологической активности на модели нолепидоза лабораторных животных (белые мьшш), зараженных яйцами карликового цепня.

Эффективность препарата при гименолепидозе. белых мышей определялась на 14-е сутки после заражения. Исследуемое соединение вводили однократно, на каждую дозу использования по 5 мышей. Результаты опытов учиты вали через 1 сут после лечения по Числу животных полностью оснободив- шихся от. инвазия, препарат соедине5

0

5

0

5

0 5 0

5

реносят без признаков токсического действия соединения 1а в дозе до 2,5.г/кг массы животного, соединение 16 в дозе до 4,0 г/кг, т.е. соединения малотоксичны.

Пример 4. Определение био- логической активности на модели опис- торхоза лабораторных животных Сзоло- тистые хомяки).

Эффективность соединений общей формулы I при экспериментальном их описторхозе золотистых хомяков определяли на 25-е сутки после заражения (половозрелая стадия). Препарат вводили в дозах, близких к максимально переносимым дозам (см. таблицу). Препарат вводили в 5%-ном крахмальном клейстере в объеме 1 мл на одного хомяка, используя в опыте 5 хомяков. Курс лечения 5 сут. Учет эффективности проводили на 7-е сутки йосле окончания лечения путем сравнения числа, описторхисов у леченой и контрольной групп животных. Эффективность определяли по формуле

.O.IQQ /Z/,

л.,, .

где К - число описторхисов в контроле; . , О - число описторхисов в опыте. Данные по эффективности соединений I представлены в нижеследующей . таблице.

Пример 5. Определение биологической активности на модели нолепидоза лабораторных животных (белые мьшш), зараженных яйцами карликового цепня.

Эффективность препарата при гименолепидозе. белых мышей определялась на 14-е сутки после заражения. Исследуемое соединение вводили однократно, на каждую дозу использования по 5 мышей. Результаты опытов учиты вали через 1 сут после лечения по Числу животных полностью оснободив- шихся от. инвазия, препарат соедине5,5

ния la и 16 в суточной дозе I г/кг массы животного показали эффективность lt)0%.

Препаратом сравнения служило соединение Г-990 3,5-дибром-2-(2-изo- пpoпил-5-мeтилфeнoкcи)-caлицилaш лид, имеющим структурную формулу III

СНз

ОН (СНз):

Соединение III в суточной дозе 1 г/кг показал эффективность только 91%;

Таким образом, предлагаемые соеди 1;ения обладают преиму1(еством в отноме ча ни е. Соединения II и III - аналоги по .строению: 3,5-дихлор-2-(2-изопро- пил-5-метилфенокси)-салицилани- лид (соединение II) и 3,5-дибррм- 2-(2-изопропил-5-метилфенокси)- салицилаШ1лид (соединение III).

2053

шении более высокой эффективностя- при гименолепидозе, и кроме того, обладают высокой противоописторхоз- ной активностью, ранее дня произво г ных салициланилида не отмеченно й, , Формула изобретения

2 -6кси-3,5-дигалоид-Ы-ГЗ-хлрр-А- -(4-гало1аднафтокси-1)-фенип -бензами10 ды общей формулы 1

Вг ОН

CONH

15

20

KI

где а) R « Rj Вг; б) R , R - С1,

обладающие активностью при экспе1 и- ,ментальном опистррхозе и гименолепй

дозе.