6-[4- (4-АЛКИЛПИПЕРАЗИНИЛ-1) ФЕНИЛАМИНО] -1,2,5- ТИАДИАЗОЛО [3,4-H] ХИНОЛИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ АЛЬВЕОЛЯРНОМ ЭХИНОКОККОЗЕ И ГИМЕНОЛЕПИДОЗЕ Российский патент 1994 года по МПК C07D513/04 A61K31/41 A61K31/47 A61K31/495 

Изобретение относится к первым новым производным 1,2,5-тиадиазоло[3,4-h] хинолина общей формулы 1
NNAlK где Alk - метил или этил, обладающий улучшенной противогельминтной активностью.

Цель изобретения - новые гетероциклические соединения, обладающие более высокой противогельминтной активностью при экспериментальном ларвальном альвеолярном эхинококкозе (хлопковые крысы) и спонтанном гименолепидозе белых мышей.

Исследования противогельминтной активности новых соединений формулы 1 приведены в сравнении с известными препаратами мебендазолом и фенасалом.

Прототипом по строению к заявленным соединениям являются производные 1,2,3-тиадиазоло[4.5-h] изохинолина, у которых однако противогельминтная активность не отме- чена (Пат.СССР N 1072809, кл. С 07 D 513/ 04, опубл. 1980 г., "Рон-Пуленк Эндюстри").

П р и м е р 1. Получение 6-[4-(4-метилпиперазинил-1(фениламино]- 1,2,5-тиадиазоло[3,4-h]хинолин (препарата Г-1574).

Смесь 2,8 г (0,0126 моля) 6-хлор-1,2,5-тиазоло[3,4-h]хинолина (полученного как описано в ХГС, N 1, стр. 61-64, 1976 г), 2,7 г (0,014 моля) 4-(4-метилпиперазинил-1)анилина, 30 мл 7%-ной соляной кислоты кипятят при интенсивном перемешивании до образования раствора (около 2 ч). Полученный раствор охлаждают до 20^оС, фильтруют и добавляют конц. водный раствор аммиака до рН 9. Выделившийся осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 4,3 г )91%) вещества с т.пл. 293-295^оС (из ДМФА).

Найдено, %: C 63,8; H 5,5; N 23,0; S 8,1.

С₂₀H₂₀N₆S.

Вычислено, %: C 63,8; H 5,4; N 22,6; S 8,5.

ИК-спектр (прибор "Спекорд 1R 75, таблетки с КВr).

П р и м е р 2. Получение 6-[4-(4-этилпиперазинил-1)фениламино]-1,2,5-тиадиазоло[3,4-h]хинолин (препарат Г-1569).

Аналогично примеру 1, заменив 4-((4-метилпиперазинил-1)анилин эквимолярным количеством 4-(4-этилпиперазинил-1)анилином (полученным, как описано в авторском свидетельстве СССР N 1643539; Бюлл. изобр. N 15, 1991 г.) получают препарат Г-1569 в виде желтых кристаллов с т.пл. 275-277^оС (из ДМФА).

Найдено, %: C 64,2; H 5,8; N 21,2; S 8,0.

C₂₁H₂₂N₆S.

Вычислено,%: C 64,6; H 5,7; N 21,5; S 8,2.

П р и м е р 3. Исследование острой токсичности препаратов Г-1569 и Г-1574.

Изучение острой токсичности соединений Г-1569 и Г-1574 проведено на белых мышах массой 12-15 г. Соединения вводили внутрь в виде взвеси в крахмальном клейстере. Найдено, что животные переносят препарат Г-1569 в дозе 3,15 г/кг, а препарат Г-1574 в дозе 0,63 г/кг, т.е. оба соединения малотоксичны.

П р и м е р 4. Исследование эффективности препаратов Г-1569 и Г-1574 при экспериментальном ларвальном альвеолярном эхинококкозе хлопковых крыс.

В опытах были использованы хлопковые крысы обоего пола, зараженные в возрасте 1 мес внутрибрюшинно протосколесками и ацефалоцистами ларвального альвеолярного эхинококка (альвеококка). Длительность экспериментальной инвазии к началу лечения составляла 2 недели, а исходная масса развившихся в брюшной полости ларвоцист альвеококка - 0,96+0,28 г (определена по данным вскрытия 6 животных). В первом опыте препараты вводили в желудок в1%-ном крахмальном клейстере 2 раза в день в суточной дозе 0,1 г/кг в течение 12 дней подряд (курсовая доза - 1,2 г.кг).

Во втором опыте препараты вводили внутрибрюшинно в стерильном физиологическом растворе однократно в дозе 0,5 г/кг. В качестве препарата сравнения был использован мебендазол (фирма Янссен Фармацевтика, Бельгия) в аналогичных условиях эксперимента. Вскрытие животных в обоих опытах проводили через 37 дней после заражения, определяли наличие и массу выявленных ларвоцист альвеококка; Средние показатели массы ларвоцист у леченных животных сравнивали с таковыми у крыс контрольной группы. Об эффективности испытуемых соединений судили по индексу торможения роста ларвоцист (ИТРЛ), который вычисляли по формуле
ИТРЛ = (М_к - М_о/М_к - М_и)˙100 где М_к, М_о и М_и - масса ларвоцист альвеококка соответственно у контрольных, леченных животных и исходная.

Результаты испытания препаратов Г-1569 и Г-1574, вводимых в желудок инвазированным альвеококком хлопковым крысам, представлены в табл.1, из которой видно, что противоэхинококковая активность испытуемых соединений не уступала таковой мебендазола и даже несколько превышала последнюю. Среди ларвоцист альвеококка, выделенных из брюшной полости крыс после лечения препаратами Г-1569 и Г-1574, встречались погибшие (примерно до 25% ларвоцист от всех выявленных), тогда как у крыс, получавших мебендазол, все ларвоцисты были живыми.

Результаты испытания препаратов Г-1569 и Г-1574, вводимых внутрибрюшинно инвазированным альвеококком хлопковым крысам, представлены в табл.2, из которой видно, что при внутрибрюшинном введении испытуемые соединения оказались более эффективными, чем при введении в желудок. У всех животных, получивших эти препараты, в выявленных ларвоцистах обнаружена деструкция всех зародышевых элементов (протосколексов и ацефалоцист), что свидетельствовало о гибели паразита. Эффективность мебендазола была аналогичной. У всех контрольных животных, вскрытых к тому же сроку, что и лечение, все выявленные ларвоцисты содержали множество живых зародышевых элементов.

Результаты сравнительного испытания препаратов Г-1569, Г-1574 и мебендазола показали, что эффективность препаратов Г-1569 и Г-1574 при ларвальном альвеококкозе хлопковых крыс примерно одинакова и существенно превышает таковую мебендазола в равных условиях эксперимента в случае введения препаратов в желудок, о чем свидетельствуют показатели ИТРЛ и данные микроскопии содержимого ларвоцист альвеококка у леченных животных.

П р и м е р 5. Эффективность препарата Г-1574 при гименолепидозе мышей.

Эффективность препарата Г-1574 изучали при спонтанной инвазии карликовым цепнем Hymenolepis nana) нелинейных мышей. В опыте были использованы животные, в фекалиях которых перед началом лечения методом Като были выявлены яйца цепня. Препарат вводили мышам в желудок в 1%-ном крахмальном клейстере однократно в дозах 0,2-0,4 г/кг. В качестве препарата сравнения использован фенасал, вводимый однократно в эффективной при гименолепидозе мышей в дозе 1,0 г/кг. Мышей вскрывали через 3 сут после введения препаратов и определяли наличие и количество особей паразитов в тонкой кишке животных. Результаты испытания приведены в табл.3, из которой видно, что препарат Г-1574 при однократном введении в желудок в исследуемых дозах вызвал излечение всех подопытных животных. Лишь в одном случае в кишечнике у мыши, получившей препарат в дозе 0,2 г/кг выявлена одна погибшая но не разрушенная особь Н.nana. Полученные данные показали, что препарат Г-1574 оказался эффективнее фенасала и обеспечивал 100%-ную дегельминтизацию подопытных животных в дозах, которые в 2,5-5 раз ниже эффективной дозы фенасала.

Таким образом, проведенные испытания дают основания сделать вывод о том, что препараты Г-1569 и Г-1574 обладают высокой противопаразитарной активностью в отношении ларвальной стадии альвеолярного эхинококка и имагинальной стадии карликового цепня. Исследованные соединения более эффективны, чем мебендазол и фенасал, применяемые в настоящее время для лечения соответственно ларвальных эхинококкозов и гименолепидоза.

Область применения: полученные соединения обладают противогельминтной активностью. Сущность ия: продукт 6-[4-(4- метилпиперазанил-1) фениламино] -1,2,5- тиадиазоло [3,4-h] -хинолин, БФ C₂₀H₂₀H₆S , выход 90%, т.пл. 293 - 295°С, 6-[4-(4- этилпиперазанил-1) фениламино] -1,2,5-тиадиазоло [3,4-h] хинолин, БФ C₂₁H₂₂N₆S , т. пл. 275 - 277°С. Соединения получают взаимодействием 6-хлор -1,2,5- тиадиазоло [3,4-h]хинолина с 4-(4- алкилпиперазинил -1) анилином кипячением в соляной кислоте. 3 табл.

6 [4-(4-Алкилпиперазинил-1)фениламино]-1,2,5-тиадиазоло[3,4-h]хинолины общей формулы
NNAlk
где Alk - метил или этил,
обладающие противогельминтной активностью при альвеолярном эхинококкозе и гименолепидозе.