Салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью Советский патент 1979 года по МПК C07C103/78 A61K31/245 

(54) САЛИЦИЛАНИЛИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕЛЬМИНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

I

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединении, конкретно к синтезу салициланилидов, обладающих антигельминтной активностью

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине и ветеринарии.

Известны салидиланилиды, обладающие биологической активностью.

Наиболее близкими по структуре к новым соединениям являются замещенные 3(или4)-феноксипроизводные салициланилида 1.

Эти соединения обладают заметным антигельминтным действием.однако их недостатком является токсичность.

Целью изобретения являются вещества с повыщенной антигельминтной активностью и низкой токсичностью, а также расщирение арсенала2о

средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой хи мической структурой 2-феноксипроизводных

салициланилидов формулы I

где R и R -хлор, бром или иод; R -водород или хлор.

Соединения формулы I получают взаимодействием замещенной салициловой кислоть или ее хлорангидрида общей формулы II

15

III

Сок

где Вий имеют выщеуказанные значения,

ОН или С1, с замеиюннмм антшином общей

формулы III

СН(СНз

Л7№

где R имеет вышеуказанное значение.to

Хлорангидрид формулы 11 (R С1) получают из кислоты формулы И (R ОН) и тионилхлорида и используют затем в реакции с анилиR

Препарат

ном форм)лы III. Или смесь замещеююй салициловой кислоты (II, R ОН) и анилина III кипятят в инертном органическом растворителе, например в толуоле, с треххлористым фосфором и получают целевой продукт минуя стадию выделения хлорангидрида (III, R Cl).

Реакцию осуществляют в растворителе, например в бензоле или толуоле, предпочтительно при температуре кипения.

Вышеописанным способом можно получать соединения, характеризующиеся общей формулой I, физико-химические свойства которых приведены в табл. 1.

Таблица

Пример 1. 2-(2-Изопронил-5-метилфенилокси)-4-хлоранилин.

Смесь 76,8 г (0,4 моля) 2,.5-дихлорнитробензола, 66,0 г (0,44 моля) тимола, 8,8 г (0,44 моля) едкого натра, растертого в порошок,и 1 г свежеосажденного порошка меди кипятят в 200 мл диметилформамида с перемениванием 10 ч. Реакционную массу выливают на 1 л воцы продукт, выделивнгкйся в виде темно-зеленою масла, промывают нодой, КЯ-ным раствором

едкого натра, затем снова водой и извлекают ксилолом. После отгонки растворителя (в вакууме) оставшееся масло перегоняют при 3-4 мм рт. ст. Собирают фрак1шю, кипящую в интервале 215-225°С. Получают 2-( 2-изопропил-5-метилфенилокси)-4- хлсрритроГкизол в вияз вязкого окрашенного масла.

Найдено, %: С1 11.0;

Ci HjeCINOj

Вычислно, С1 11,5 56 Полученный 2-(2-изопропил-5- метилфенилокси)-4-хлорнитробензол восстанавливают в спир те гидразингидратом в присутствии никеля Ренея Г1ри кипении. Получают 2-(2-изопропил-5-метилфенилокси)-4-хлоранилин в виде вязкого окрашенного масла с т.кип. 210-220°/3-4 мм. Найдено, %: С 12,4; CieH.gCINO Вычислено, %; С1 12,3. П р и м е р 2. 2-(2-Изопропил-5-метнлфенилокси) -анилин. Указанный продукт получают так же, как в примере 1, заменив 2,5-дихлорнитробензол соответствующим количеством 2-хлорнитробензола. Полученный 2-(2-изопропил-5-метилфенилокси)-нитробензол, представляющий собой окр шенную жидкость с т. кип. 210--215°/3-4 мм, восстанавливают гидразингидратом в присутствии никеля Ренея, как описано в примере 1. 2- (2-Изопрошш-5-метилфенилокси) -анилин пред ставляет собой вязкую окрашенную жидкость. П р и м е р 3. 3,5-Дибром-2-(2-изопропил-5-метилфенклокси)-5- хлорсалициланилид (преп рат Г-985). Смесь 5,92 г (0,02 моля) 3,5-дибромсалициловой кислоты и 5 мл тионилхлорида кипятят с обратным холо.чильником 1,5 ч. Отгоняют тионилхлорид и к остатку (хлорангидрид 3,5-дибромсалициловой кислоты) прибавляют 5,7 г (0,021 моля) 2-(2-изопропил-5-метилфенилокси -хлоранилина (пример 1) и 60 мл сухого бензо ла. Смесь кипятят 2 ч, отгоняют от реакционной массы бензол с водяным паром, оставшееся масло при охлаждении затвердевает. Для очистки полученный продукт растворяют в бензоле и осаждают гексаном или гептаном. Получают 3,5-дибрОм-2- (2-изопропил-5-метилфенилоПрепарат

Г-985 Г-988 Г-989 Г-990 Г-991 Г-99 2

Таблица 2

Токсическое действие

Нет кси)-5-хлорсалиилланилид в виде бесапстинго порошка с т.пл. 175-176°С. Выход 25%. Найдено, %: С 49,6; Н 3.6; N 2,7; Вг + С1 35,7; CjjHjoBrzCINOs Вычислено, %: С 49,9; Н 3,6; N 2,5; Вг + С1 35,3. П р и м е р 4. 3,5-Дихлор-2-(2-изопропил-5-метш1фенш1окси)-сали1Шланилид. Смесь 6,21 (0,03 моля) 3,5-дихлорсалици ловой кислоты, 7,23 г (0,03 моля) 2- (2-изопроши1-5-метилфен локси)-анилина и 1,0 мл треххлористого фосфора в 100 мл толуола кипятят 2 ч, отгоняют толуол с водяным паром, оставшуюся вязкую белую массу промывают водой и оставляют до затвердевания, после чего растирают в ступке с раствором бикарбоната натрия, промьшают водой и сушат на воздухе. Для очистки вещество кристаллизуют из метанола. П р и м е р 5. В-Бром-5,5-дихлор-2-(2-изопротви1-5-метилфенилокси)-салиш1ланилкд. Смесь 25,15 г (0,1 моля) 3-б ром-5-хлорсалишшовой кислоэы, 27,6 г (0,1 моля) 2-(2-изопропип-5-метш1фенилокси)-5-хлоранилина, 4,0 мл РС1з, 80 М.П толуола и 20 мл.бензола кипятят с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, вьщелившееся кристаллическое вещество перекристаллизовьтают из водного ацетона. Выход 26,0 г (52%). Получают бесцветные кристаллы с т.пл. 170-171°С. Найдено, %: Вг + С1 29,9; CzaHaoBrCljNOj Вычислено, %: Вг + С) 29,6. Препараты вводят внутрь мышам весом 12-15 г в виде с.меси в крахмальном клейстере. Результаты представлены в табл. 2. 76975 .Болылие дозы препаратов не испытывались. Биологическую активность целевых соединений изучают на модели гименолепидоза белых мышей, зараженных яйцами карликового цепня. Белым мышам, зараженным яйцами карликового цепня (200 шт. яицнамыш), на 16-й день после заражения (к моменту, когда в тонИсследование фасциолоцидной активности 3,5 цибром-2- (2-изопропил-5-мешлфенилокси) 5-хлорсапициланияида (препарат Г-985) проводили на белых крысах с имплантированными под кожу спины фасциолами Fasciola hepafica по методу, п{ едпоженному Е. Lienert в 1959 г.

Подопытным животным оперативным путем подсаживают под кожу спины половозрелых неповрежденных фасциол с пустыми кишечниками и хорошо вьфаженной присасывательной способностью. В опытную и.контрольную группы берут по 3 крысы, которым имплантируют по 6 трематод каждой. Лечение животных начинают на ,2-й день поспе операции. Испытуемый препарат : вводят парантерально в течение 3-х дней в общей дозе, близкой к максимально переносимой. Активным считался препарат, при действии которого отмечается гибель не менее трети взятых в опыт фасциол. Критерием жизнеспособности является наличие подвижных фасциол в подкожных капсулах, заполненных густой жидкостью темно-шоколадного цвета. При наличии погибших фасциол наблюдают незначительное количество жидкости бледно-розового цвета. Эффек5

тивность лечения определяют на следуюший день после окончания лечения. В результате проведенных опытов установлено, что интенс- и экстенс25 эффективность препарата Г-985 составляет 100%.

Формула изобретения

Салнциланилиды обшей формулы где R и R - хлор, бром или иод;

сжснз)

eoMjf

R - водород или хлор, обладаюшие антигельминтной активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3914418, кл. 424-230, опублик. 1975. 0 ком кишечнике животного развивалась половозрелая стадия цестод Hymenolepis папа) вводят препарат в виде водно-крахмальной эмульсии. Эффективность лечения (интенс- и экстенсэффективность) определяют через 2 дня после введения препаратов. Результаты испытаний эффективности препаратов приведены в табл.3. Таблица 3