Способ получения 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1990 года по МПК C07D239/49 A61K31/506 A61P31/04 

Вычислено,%: С 67,27; Н 5,96; 21,79.

с„н„М

Найдено,%: С 67,2)j H 6,00; N 21,75.

Пример 2. 5-(7-Аллил-8-мето- кси-2-метил-5-хинолилметил)-2,4- диаминопиримидин.щ

5-(7-Аллил-8-окси-2-метил-5-хи- нолилметил)-2,4-диаминопиримидин метилируют и получают указанное соединение по примеру 1 с выходом 80%. Из этанола получают белый порошок с jj т.пл.219-222°С.

Вычислено,%: С 68,04; Н 6,31; N 20,88.

.NjO

Найдено,%: С 67,97; Н 6,34j 20 N 20,83.

Пример 3. 2,4-Диамино-5- -(7,8-диметокси-5-хинолилметил)пи- римидин.

Аналогично примеру 1, используя 2,4-диамино-5-(8-окси-7-метокси-5- -хинолилметил)пиримидин, получают указанное соединение (55%) с т.пл. 257-259°С (с разложением) после перекристаллизации из 95% этанола. 30 Структура подтверждена данными ЯМР и масс-спектров.

Вычислено,%: С 60,84; Н 5,58; N 22,17.

CUH17N50,-0,25H,0

Найдено, %: С 60,92 Н 5,50-, N 22,13.

Пример 4. 2,4-Диамино-5-40

-(3,4-диметокси-1-нафтипметил)пири- мидин.

К раствору 2,4-диамино 5-(4-окси- -З-метокси-1-нафтилметил)пиримидина (1,37 г, 4,12 ммоль) в диметилсуль- 45 фоксиде (15 мл) добавляют трет-бу- тилат калия (0,973 г, 8,24 ммоль) , а затем метилиодид (620 мг,4,12 ммоль) ,

Спустя 30 мин добавляют 25 мл воды и полученный осадок хроматографи- 50 руют на силикагеле, элюируя его мета- нол-метиленхлоридом (1:20). Указанное соединение перекристаллиэовыва- ют из этанола в виде белых кристаллов (0,60 г, 47%), т.пл. 223-230°С. 55

Вычислено,%: С 65,72; Н 5,85-, N 18,05.

CftH10N4Ot

, Найдено,%: С 65,70, Н 5,90, N 18,04.

Пример 5. 2,4-Диамино-5- -(3,4,6-триметокси- -нафтилметил) пиримидин.

К раствору 0,25 г (0,76 ммоль) 2,4-диамино-5-(4-окси-3,6-димето- кси-1-нафтипметил)пиримидина в 3 мл диметилсульфоксида прибавляют 0,09 г (0,80 моль) трет-бутилата калия, а затем 0,05 мл (0,08 ммоль) йодистого метила. Через 1,5 ч растворитель удаляют и остаток растирают сначала с дихлорметаном, а затем с водой, и получают 0,177 г (68%) целевого соединения, т.пл. 230-232°С.

Вычислено,7,: С 61,56-, Н 6,08; N 15,95.

C,eH2(1N,0 0,6НгО

Найдено,%: С 61,36; Н 5,89; N 16,02.

Пример 6. 5-(8-Метилями- но-7-метил-5-хинолилметил)-2,4-диами нопиримидин.

5-(8-Амино-7-метил-5-хинолилме- тил)-2,4-диаминопиримидин (10,0 г, 0,036 моль) и динатрийгидроорто- фосфат (25,6 г, 0,18 ммоль) суспендируют в 250 мл и к перемешиваемой суспензии в течение 5 мин по каплям прибавляют диметилсульфат (25,5 мл, 34,1 г, 0,27 ммоль)(экзотермичность не наблюдается). Эту смесь перемешивают при 20°С в течение 18ч. Смесь выливают в раствор аммиака (d 0,88; 50 мл) и воды (1л) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (500 ). Объединенные органические слои промывают водой (1 ) и насыщенным раствором соли (1 л), сушат безводным сульфатом магния, .упаривают в вакууме и получают твердое желтое соединение (10,0 г, выход 90%).

Это соединение пере кристалл из овы-1 вают из 1 РА (140 мл) и получают бледно -желтые кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного льдом 1РА, сушат пя тиокисью фосфора в вакууме и получаю продукт (7,7 г, выход 69%).

Дальнейшей перекристаллизацией из 95% этанола, содержащего хлористоводородную кислоту, получают целевое соединение в виде дигидрохлоридной соли с т.пл. 250-252°С (с разложением) .

Вычислено,%: с 52,92; .N 21,78; С1 18,38.

2НС1 -0,25

С ПН 20N 4

нго

20

25

30

Найдено,%: С 52,77; Н 5,90,-5

N 21,74i C1 18,22.

Пример 7. 2,4-Диамино-5- -(7-метил-8-метиламино-5-хинолил- метил)пиримидин.

5-(8-Амино-7-метил-5-хинолилме- 10 тил)-2,4-диаминопиримидин (0,56 г, 0,002 ммоль)и безводный гидрокарбонат натрия-(0,96 г, 0,012 ммоль) суспен- дируют в изопропиловом спирте (20 мл) и к перемешиваемой суспензии прибав- ляют по каплям димет ил сульфат (1,12мл, 1,50 г, 0,012 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения смесь выливают в раствор аммиака (d 0,88; 1,0 мл) в воде (100 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом ( мл). Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом магния .упаривают в вакууме и получают кристаллы-желтого цвета (0,48 г), представляющие смесь равных количеств 8-метил- и 8- -диметиламинопроизводных, а также небольшого количества исходного соединения (8-аминосоединения). Целевое соединение выделяют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) на колонке и с использованием в качестве элюента сме- 35 си метанола (700), воды (300) и хлорной кислоты (10).

Перекристаллизацией из 95%-ного этанола и концентрированной хлористоводородной кислоты получают целевое 40 соединение в виде дигидрохлорида с т.пл. 260°С (с разложением),

Вычислено,%: С 52,32;. Н 5,49} 22,88 С1 19,, 31 .

CuHtlNt-2HCl45

Найдено,%: С 52,34; Н 5,54; 22,87; С1 19,26.

Пример 8. 2,4-Диамино-5- -(6-диметиламино-7-метил-5-хинолил- метил)пиримидин.50

5-(8-Амино-7-метил-5-хинолилме- тил)-2,4-диаминопиримидин (10,0 г, 0,036 моль) и динатрийгидроортофос- фат (25,6 г, 0,18 моль) суспендируют в промышленном метилированном55 спирте SVM (250 мл) и к перемешиваемой суспензии в течение 5 мин по каплям прибавляют диметисульфат

15353796

Н 5,88,- (25,5 мл, 34,1 г, 0,27 моль). Эту

смесь перемешивают при в течение 18 ч. Смесь выливают в раствор аммиака (d 0,88; 50 мл) и воды (1 л) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (500 ). Объединенные органические слои промывают водой (I п«2) и насыщенным раствором соли (1 л), сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и получают твердое вещество (10,0 г, выход 90%).

Это соединение перекристаллиэо- вывают из изопропанола (140 мл), получают бледно-желтые кристаллы, которые отфильтровывают, промывают неболь- щим количеством охлажденного льдом изопропанола, сушат над пятиокисью фосфора в вакууме, получают 7,7 г (69%) .Последующей перекристаллизацией из 95%-ного этанола,насыщенного хлористым водородом, получают гидрохлорид целевого соединения т.пл.250- 252°С (с разложением).

Вычислено,%: С 61,56; Н 6,08,- N 15,95.

CtTH2.Nt.

N

Найдено,%: С 61 ,3.6; 16,02.

2НС1 0,25НгО

Н 5,89

N

N

Биологическая активность соединений .

.1 представлена активность in vitro соединений против Staphylo- COCCUB aureus и Vibrochol. Все указанные соединения обнаруживают активность либо против S.aureue или V.cholerae, либо против обоих этих организмов более высокую, чем активность триметоприма, преимущество соединений по изобретению доказывается также в экспериментах in vivo на мышах на активность против S.aureue. Хотя одно из соединений в экспериментах in vitro проявляет активность, равную активности триметопри- ма, однако in vivo его активность приблизительно в 6 раз превышает активность триметоприма.

Дополнительным преимуществом некоторых соединений по изобретению является то, что они обладают большим периодом полураспада, чем три- метоприм. , Это означает, что их можно вводить реже и/или в меньших дозах. Это также очевидное преимуще20

10 35

25

10 35

CtTH2.Nt.

N

Найдено,%: С 61 ,3.6; 16,02.

2НС1 0,25НгО

Н 5,89

Биологическая активность соединений .

.1 представлена активность in vitro соединений против Staphylo COCCUB aureus и Vibrochol. Все указанные соединения обнаруживают активность либо против S.aureue или V.cholerae, либо против обоих этих организмов более высокую, чем активность триметоприма, преимущество соединений по изобретению доказывается также в экспериментах in vivo на мышах на активность против S.aureue. Хотя одно из соединений в экспериментах in vitro проявляет активность, равную активности триметоприма, однако in vivo его активность приблизительно в 6 раз превышает активность триметоприма.

Дополнительным преимуществом некоторых соединений по изобретению является то, что они обладают большим периодом полураспада, чем три- метоприм. , Это означает, что их можно вводить реже и/или в меньших дозах. Это также очевидное преимущество над триметопримом проиллюстрировано в табл.3.

Токсичность, Значения LD для указанного соединения (пример 6) составляет более 500 мг/кг.

Антибактериальная активность in vitro. Отношения минимальных инги- бирующих концентраций (МИК) МИК соединения к МИК триметоприма.J

МИК триметоприма по отношению к Staphylococcus aureue равна 0,3мкг/мл.

МИК триметоприма по отношению к Vibro cholerae равна 0,3 мкг/мл.

В табл. значения, меньшие 1,1

показывают, что активность выше, чем активность триметоприма, а значения, большие 1, показывают, что активность хуже, чем активность триметоприма.2

Таблица 1

Продолжение табл.1

0,1 0,033

1 1

0,2 0,1 1 1

Антибактериальная активность in vitro.

Указанное соединение вводят мыши в виде водного раствора с помощью канюли через 1 и 6 ч после внутри- брюшного заражения мыши S.aureus в дозе 100-ЛД5о.

Определенные после этого значени ЕДг„ представлены в табл.2. i

Таблице 2

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов фор-лы @ где X и Y - группа - одинарная связь CH=CH или -N=CH-

R₁-H, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкоксил

R₂-C₁-C₄-алкоксил, CL, метил или аллил

R₃ - метиламино-, диметиламино-или метоксигруппа, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых соединений указанного класса, обладающих более высокой активностью. Получение ведут метилированием 8-оксипроизводных 5-хинолилметил-2,4-диаминопиримидина метилгалогенидом или диметилсульфатом в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. 3 табл.

50

Формула изобретения 45

Способ получения 5-замещенных 2,4- диаминопиримидинов общей формулы

мНг хВг

HlN-p-CH Q-H,

-шЛ

где X и Y - группа или55

-,

R1 - водород, С,-С4-алкил или С,-С4-алкокснл,

R7 - С,-С4-алкоксил, хлор,

метил или аллил) R. - метиламине-, диметиламино- или метоксигруппа, или их кислотно-аддитивных солей, отлич ающийся тем, что соединение общей формулы

NH-i

н ЧЗ-сн

N

91535379Ш

где X, Y, Р.т и Rj имеют указанныеподвергают метилированию метилгаэначения)логенидом или диметилсульфатом в

Z - амино или метил-присутствии основания с последующим

амино- или окси-выделением целевого продукта в виде

группа,основания или соли.